[14秋]C14 固有免疫系统及其应答

1、1免疫学教研室免疫学教研室 严丹丹严丹丹基础部基础部 R320R320 Tel Tel：6221567162215671TIAgAPCTCD4+Th B CD8+TcAbCMIAMICKCTL 非特异免疫非特异免疫屏障屏障吞噬细胞吞噬细胞体液因素体液因素抗原抗原炎症反应炎症反应2获得性免疫获得性免疫(Acquired Immunity)适应性免疫适应性免疫(Adaptive Immunity)特异性免疫特异性免疫(Specific Immunity)先天免疫先天免疫(Native Immunity)固有免疫固有免疫(Innate Immunity)非特异性免疫非特异性免疫(Nonspecifi

2、c Immunity)种系发育种系发育、进化进化中中形成形成 生来具备，应答迅速生来具备，应答迅速 非特异性抗感染免疫非特异性抗感染免疫 也参与特异性免疫也参与特异性免疫3本 章 内 容组织屏障组织屏障固有免疫细胞固有免疫细胞固有免疫分子固有免疫分子固有免疫应答固有免疫应答4主要作用主要作用5一、组织屏障及其作用一、组织屏障及其作用黏膜组织黏膜组织 分泌液冲洗作用分泌液冲洗作用3.3.微生物屏障微生物屏障皮肤皮肤 上皮细胞迅速更新；定向摆动上皮细胞迅速更新；定向摆动2.2.化学屏障化学屏障1.1.物理屏障物理屏障皮脂腺皮脂腺 不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸汗液汗液 乳酸乳酸胃液胃液 胃酸胃酸唾液、泪

3、液、黏液唾液、泪液、黏液 溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白溶菌酶、抗菌肽、乳铁蛋白正常菌群正常菌群61.1.血脑屏障血脑屏障2.2.血胎屏障血胎屏障7 由子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。由子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿，但并不妨碍母子能阻挡病原微生物由母体通过胎盘感染胎儿，但并不妨碍母子间的物质交换。间的物质交换。 由软脑膜、脉络丛毛细血管壁及由软脑膜、脉络丛毛细血管壁及壁外的星形胶质细胞组成，壁外的星形胶质细胞组成，细胞间连细胞间连接紧密接紧密，可阻挡病原体及其有毒产物，可阻挡病原体及其有毒产物从血液透入脑组织或脑脊液。从血

4、液透入脑组织或脑脊液。血脑屏障超微结构模式图二、固有免疫细胞二、固有免疫细胞 PRR和和PAMP 吞噬细胞吞噬细胞 自然杀伤细胞自然杀伤细胞 其它固有免疫细胞其它固有免疫细胞8( (一一 模式识别受体和病原体相关模式分子模式识别受体和病原体相关模式分子1. 模式识别受体模式识别受体(Pattern Recognition Receptor , PRR)9（1）概念：）概念： PRR是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等是指存在于吞噬细胞和树突状细胞等多种免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够多种免疫细胞表面、胞内器室膜上和血清中的一类能够直接识别病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细直接识别

5、病原体及其产物或宿主凋亡细胞和衰老损伤细胞表面某些共有特定分子结构的受体。胞表面某些共有特定分子结构的受体。模式识别受体模式识别受体（PRR）膜型膜型PRR 分泌型分泌型PRR （2）模式识别受体的分类）模式识别受体的分类甘露糖结合凝集素甘露糖结合凝集素C-反应蛋白反应蛋白脂多糖结合蛋白脂多糖结合蛋白 甘露糖受体，甘露糖受体，MR 清道夫受体，清道夫受体，SR Toll样受体，样受体，TLR甘露糖、岩藻糖残基LPS、磷脂酰丝氨酸（SP）、 Ac-LDL 人TLR家族包括11个成员，表达于细胞膜上或胞内器室如内体/吞噬溶酶体膜上。 巨噬细胞上表达： TLR2：G+肽聚糖、磷壁酸、酵母多糖 TLR

6、4：G+磷壁酸、热休克蛋白60膜型膜型PRR12 是指某些病原体或其产物所共有的高度保是指某些病原体或其产物所共有的高度保守、可被守、可被PRR识别结合的特定分子。这些结构识别结合的特定分子。这些结构也表达于宿主凋亡细胞表面。也表达于宿主凋亡细胞表面。 13 2.病原相关模式分子病原相关模式分子(pathogen-associated molecular patterns , PAMP)常见有常见有:甘露糖、脂蛋白、甘露糖、脂蛋白、LPS、磷壁酸、肽聚糖等。、磷壁酸、肽聚糖等。14固有免疫系统借助固有免疫系统借助PAMP区别区别“自己自己”和和“非己非己”。（二）吞噬细胞（二）吞噬细胞 (ph

7、agocyte)单个核吞噬细胞（系统）单个核吞噬细胞（系统）Mononuclear phagocyte system中性粒细胞中性粒细胞 neutrophil单核细胞单核细胞 monocyte （血液，发育中）（血液，发育中）巨噬细胞巨噬细胞 macrophage , M (组织器官中，成熟组织器官中，成熟)朗格汉斯细胞、小胶质细胞、朗格汉斯细胞、小胶质细胞、库普弗细胞、破骨细胞等库普弗细胞、破骨细胞等151.巨噬细胞巨噬细胞 (macrophage，M)单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）。透射电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显透射

8、电镜显示其高尔基体发达、线粒体丰富、胞浆颗粒明显( (中）。中）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。扫描电镜显示腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右）。16 M的种类与分布的种类与分布1718(1) 巨噬细胞表面的受体巨噬细胞表面的受体 模式识别受体：介导吞噬作用模式识别受体：介导吞噬作用 调理性受体调理性受体 细胞因子受体细胞因子受体调理性受体调理性受体 FcR- Ig Fc CR- C3b、C4b 1920细胞因子受体细胞因子受体 MCP-1R、MIP-1/R - 趋化趋化 IFN-、M-CSF、GM-CSF受体受体-活化活化1 1) 杀伤清除病原体杀伤清除病原体(2) 巨噬细胞主要

9、生物学功能巨噬细胞主要生物学功能21抗原性异物经抗原性异物经PRRPRR或调理性受体识别结合或调理性受体识别结合形成吞噬溶酶体形成吞噬溶酶体多种多种水解酶水解酶消化降解消化降解形成吞噬体形成吞噬体氧依赖氧依赖/ /氧非依赖氧非依赖途径途径杀伤病原体杀伤病原体大部分胞吐排出大部分胞吐排出小部分小部分MHC提呈提呈入侵的病原体被吞噬入侵的病原体被吞噬细胞细胞识别识别: PAMP-PRR 病原体被吞噬细胞病原体被吞噬细胞吞入吞入吞噬细胞被激活后以吞噬细胞被激活后以 ROI,RNI,及预先合成的及预先合成的抗菌肽抗菌肽杀伤杀伤、消化消化223) 参与炎症反应参与炎症反应 -分泌促炎细胞因子分泌促炎细胞

10、因子-TNF-a、IL-1、IL-6、 IL-8、MIP-1a/b、MCP-1 -分泌其它炎性介质分泌其它炎性介质-前列腺素、白三烯2) 杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞杀伤胞内寄生菌和肿瘤等靶细胞 （激活状态）（激活状态）- PRR和调理性受体和调理性受体-ADCC-TNF-a-释放毒性物释放毒性物质质 - H2O2、O2 、NO-分泌胞外酶分泌胞外酶-溶菌酶、胶原酶、尿激酶234) 加工提呈抗原启动适应性免疫应答加工提呈抗原启动适应性免疫应答 - 提呈抗原肽提呈抗原肽-T细胞活化细胞活化 5) 免疫调节免疫调节 - 分泌细胞因子分泌细胞因子-调节其他免疫细胞活性调节其他免疫细胞活性 - IL-

11、1、IFN-上调上调MHC I分子分子-APC、T、B - TNF-CTL - IL-12、IL-18-T、NK - IL-10242.中性粒细胞中性粒细胞 (neutrophil) 普通光学显微镜下普通光学显微镜下Giemsa染色，呈淡藕荷色，多叶核，胞染色，呈淡藕荷色，多叶核，胞浆中含有大量的细胞颗粒。浆中含有大量的细胞颗粒。 透射电镜下其胞浆颗透射电镜下其胞浆颗粒清晰可辨。粒清晰可辨。25 多叶核多叶核 占血液白细胞总数的占血液白细胞总数的60-70% 产生速率高，存活期短产生速率高，存活期短 表面受体：表面受体： -C3bR、lgG FcR -IL-8R、C5aR - 初级颗粒（溶酶体

12、颗粒）初级颗粒（溶酶体颗粒） 髓过氧化酶（髓过氧化酶（MPO）、酸性磷酸酶、溶菌酶）、酸性磷酸酶、溶菌酶 - 次级颗粒次级颗粒 碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白碱性磷酸酶、溶菌酶、防御素、杀菌渗透增强蛋白261) 一般特点一般特点胞浆颗粒胞浆颗粒 2) 主要免疫学功能主要免疫学功能 (1) 趋化作用趋化作用 (2) 直接吞噬杀伤清除病原体直接吞噬杀伤清除病原体 (3) 调理作用调理作用 (4) ADCC 清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用清除侵入机体的病原微生物，在急性炎症中起关键作用27(三三) 树突状细胞树突状细胞 1.来源：来源： 骨髓内的髓样前体细胞骨髓内的髓

13、样前体细胞未成熟未成熟DC（骨髓内）（骨髓内） 血液血液 外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取外周非淋巴组织，受到病原体感染或摄取抗原抗原 外周淋巴组织，发育为成熟的外周淋巴组织，发育为成熟的DC。 2.成熟成熟DC表面标志：表面标志：CD1a、CD11c、CD83 3.分类分类: -经典经典DC (cDC) -浆细胞样浆细胞样DC (pDC)28未成熟未成熟DC与成熟与成熟DC区别区别特性特性未成熟未成熟DC成熟成熟DCIgG FcR，C3bR高高低低MHC分子表达水平分子表达水平低低高高B7表达水平表达水平低低高高提呈抗原能力提呈抗原能力弱弱强强摄取加工处理摄取加工处理Ag能力能力强强弱弱

14、未成熟未成熟DC成熟成熟DC抗原抗原(摄取、加工抗原能力强摄取、加工抗原能力强)(高表达高表达MHC II和协和协同刺激分子同刺激分子)294. DC的功能的功能加工、提呈抗原，启动特异性免疫应答加工、提呈抗原，启动特异性免疫应答免疫调节免疫调节 经典经典DC(cDC) - (IL-12、IL-2) 诱导诱导Th1分化分化浆细胞样浆细胞样DC(pDC)-(IFN-、IL-4、IL-5) 诱导诱导Th2分化分化 抗感染和免疫调节抗感染和免疫调节（分泌（分泌CK）30参与参与T细胞免疫耐受形成细胞免疫耐受形成(四四) NK 细细 胞胞(介导非特异细胞毒效应介导非特异细胞毒效应)(Natural k

15、iller cells 自然杀伤细胞自然杀伤细胞)淋巴细胞系统淋巴细胞系统 -T 淋巴细胞淋巴细胞 (主要介导特异性免疫应答主要介导特异性免疫应答) -B 淋巴细胞淋巴细胞 (主要介导特异性免疫应答主要介导特异性免疫应答) -NK 细胞细胞 (介导固有免疫应答介导固有免疫应答)31NK细胞基本形态细胞基本形态 大颗粒大颗粒淋巴细胞（淋巴细胞（large granular lymphocyte, LGL）：）： -胞浆中含嗜天青颗粒。胞浆中含嗜天青颗粒。 -缺乏缺乏T细胞和细胞和B细胞的特征：无细胞的特征：无TCR和和 Ig表达。表达。 -人表型人表型TCR- -、mIg- -、CD56+ +、

16、CD16+ +。 分布：分布： -外周血中淋巴细胞总数的外周血中淋巴细胞总数的510；脾中占；脾中占12。 -淋巴结和骨髓中也有淋巴结和骨髓中也有NK细胞存在。细胞存在。32 识别识别MHC I 类分子的受体类分子的受体 -活化性受体活化性受体 -抑制性受体（主）抑制性受体（主）(2) 识别非识别非 MHC I 类分子的活化性受体类分子的活化性受体(3) FcR1. NK细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体细胞杀伤活化受体和杀伤抑制受体33 (1) 识别识别MHC I类分子的受体类分子的受体 : 1)杀伤细胞免疫球蛋白样受体杀伤细胞免疫球蛋白样受体 (killer immunoglobulin-li

17、ke receptors，KIR): 2)杀伤细胞凝集素样受体杀伤细胞凝集素样受体 (killer lectin-like receptor，KLR):34 胞膜外胞膜外Ig样结构域样结构域 的数目的数目 :KIR2D/KIR3D 胞内区胞内区 : 较长较长-KIR2DL/KIR3DL(ITIM) -抑制性受体抑制性受体 较短较短-KIR2DS/KIR3DS，与与DAP-12(ITAM)-活化性受体活化性受体 CD94 & NKG2 (C 型凝集素型凝集素)构成的异源二聚体构成的异源二聚体 CD94: 胞内区较短胞内区较短, 无信号传导无信号传导 NKG2A: ITIM -CD94/N

18、KG2A，抑制性受体抑制性受体 NKG2C:无信号传导无信号传导, 与与 DAP-12(ITAM)结合结合 -CD94/NKG2C(DAP-12 ) ，活化性受体活化性受体赖氨酸赖氨酸天冬氨酸天冬氨酸35 -配体配体 (受体识别的分子受体识别的分子): 靶细胞上的靶细胞上的HLA I类分子类分子. 36识别非识别非 MHC I 类分子的活化性受体类分子的活化性受体 1） NKG2Dl 主要表达于主要表达于NK 和和T细胞表面。细胞表面。l 无信号传导功能，与无信号传导功能，与DAP-10(ITAM)非共价键结合。非共价键结合。 配体：配体：MHC 类链相关分子类链相关分子(MIC A/B)，表

19、达于乳腺，表达于乳腺癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。癌、卵巢癌、胃癌、肺癌等。372）自然细胞毒性受体）自然细胞毒性受体 (NCR) NK细胞特有标志，主要的活化性受体细胞特有标志，主要的活化性受体 活化活化NK细胞的特异性标志细胞的特异性标志 配体配体: 流感病毒血凝素等流感病毒血凝素等38与与CD3组合组合 (ITAM) NKp46 NKp30 NKp44/DAP12(ITAM) 杀伤活化性受体杀伤活化性受体杀伤抑制性受体杀伤抑制性受体 KIR: KIR2DS,KIR3DS KLR: CD94/NKG2C NKG2D NKp46 NKp30 NKp44NCRKIR2DL,KIR3DLCD94/N

20、KG2AHLA I 类分子类分子配体配体非非HLA I类分子类分子39(3) FcR: -结合抗体分子结合抗体分子Fc。 -激活激活NK细胞，杀伤已结合了细胞，杀伤已结合了Ab的靶细胞。的靶细胞。 -介导获得性免疫应答介导获得性免疫应答 。402.NK细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活细胞对肿瘤或病毒感染细胞的识别、活化和细胞毒作用化和细胞毒作用41(1) NK细胞两种受体作用机制细胞两种受体作用机制A.活化性受体的细胞活化作用，决定于两个必备条件：活化性受体的细胞活化作用，决定于两个必备条件： 与配体结合。与配体结合。 抑制性受体作用被抑制。抑制性受体作用被抑制。B.抑制性受体与自身细胞正常

21、抑制性受体与自身细胞正常MHC I类分子结合后，有类分子结合后，有效抑制活化性受体，此时效抑制活化性受体，此时NK细胞不活化。细胞不活化。C.当自身细胞当自身细胞MHC I类分子减少或丢失时，成为靶细胞，类分子减少或丢失时，成为靶细胞，激活激活NK细胞而受到攻击。细胞而受到攻击。NK 细胞受体作用机制细胞受体作用机制421) 杀伤靶细胞杀伤靶细胞 -肿瘤细胞肿瘤细胞 -病毒感染细胞病毒感染细胞 -胞内寄生菌胞内寄生菌 -真菌真菌2) 免疫调节作用免疫调节作用 -分泌分泌IFN- 、TNF-、GM-CSF、IL-3等：等： 活化活化M 活化活化T、B、APC (2) NK 细胞的功能细胞的功能4

22、3(3) NK细胞杀伤作用的机制细胞杀伤作用的机制Pf(穿孔素穿孔素)NK细胞裂解细胞裂解凋亡凋亡“打出打出”跨膜跨膜孔孔道道TNF- Gz (颗粒酶颗粒酶)FasLCaspase 途径途径Caspase 途径途径FasTNFR-ICaspase 途径途径NK cellTarget cell44医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室Back45(五五) 固有样淋巴细胞固有样淋巴细胞-淋巴细胞淋巴细胞 T 细胞：细胞：NKT、TB 细胞细胞: B1细胞细胞-粒细胞粒细胞 中性粒细胞中性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜酸性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜碱性粒细胞-树突状细胞树突状细胞-其他细胞：其他细胞： 肥大细胞肥大细

23、胞461.自然杀伤自然杀伤T细胞（细胞（NK T细胞）细胞）47表达表达CD56(小鼠小鼠NK1.1)和和TCR-CD3复合体复合体。来源：胸腺内或胚肝分化发育。来源：胸腺内或胚肝分化发育。分布：骨髓、肝脏和胸腺。分布：骨髓、肝脏和胸腺。识别的抗原：识别的抗原：CD1分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。分子提呈的磷脂和糖脂类抗原。 功能：功能：（1）非特异杀伤靶细胞。）非特异杀伤靶细胞。 （2）免疫调节和介导炎症反应。）免疫调节和介导炎症反应。2. T细胞细胞48(1) 黏膜和皮下组织中黏膜和皮下组织中(2) 多为多为 CD4-CD8-T细胞。细胞。(3) TCR缺乏多样性，抗原识别谱窄，非特异性。缺

24、乏多样性，抗原识别谱窄，非特异性。(4) MICA和和MICB、某些病毒蛋白、热休克、某些病毒蛋白、热休克蛋白、蛋白、CD1分子分子-糖脂或磷脂抗原糖脂或磷脂抗原( ) 抗感染抗感染 抗肿瘤抗肿瘤 分泌多种细胞因子，参与免疫调节和介导炎症反应分泌多种细胞因子，参与免疫调节和介导炎症反应(1) 来源：胚胎期由胎肝产生，成人期由骨髓产生；来源：胚胎期由胎肝产生，成人期由骨髓产生；(2) 分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层中分布：胸膜腔、腹膜腔和肠道固有层中(3) 特征：具有自我更新能力，特征：具有自我更新能力，CD5+、mIgM + B细胞；细胞；BCR缺乏多样性缺乏多样性(4) 识别抗原：某些细菌

25、表面共有的多糖识别抗原：某些细菌表面共有的多糖 (TI抗原抗原)； 某些变性自身抗原。某些变性自身抗原。(5) B1细胞产生抗体的应答具有以下特点：细胞产生抗体的应答具有以下特点：以以IgM为主的低亲和力抗体；为主的低亲和力抗体；不发生不发生Ig类别转换；类别转换；无免疫记忆。无免疫记忆。493.B-1细胞细胞( (一一) ) 补体系统补体系统 1.细胞溶破作用细胞溶破作用 2.补体活化产物的作用补体活化产物的作用( (二二) ) 细胞因子细胞因子1.抗病毒抗病毒2.促炎症促炎症3.抗肿瘤抗肿瘤4.免疫调节免疫调节IFNIL-1、IL-6、TNF-IL-12、IFN-、GM-CSFIFN-、

26、IL-450 (三三) 其他抗菌物质其他抗菌物质51名称名称存在部位及作用存在部位及作用防御素防御素广泛存在，对细菌、真菌和某些有包膜病毒直接打孔；诱导病原体产生自溶酶，干扰DNA和蛋白的合成；具有致炎和趋化作用。溶菌酶溶菌酶广泛存在于各种体液、外分泌液和吞噬细胞溶酶体中，裂解细菌。乙型溶素乙型溶素血清，溶解G+菌细胞膜。第二节第二节 固有免疫应答及其与固有免疫应答及其与适应性免疫应答的关系适应性免疫应答的关系固有免疫应答特点固有免疫应答特点固有免疫应答作用时相固有免疫应答作用时相固有免疫应答与适应性免疫应固有免疫应答与适应性免疫应答的关系答的关系52一、固有免疫应答的特点一、固有免疫应答的特

27、点非特异性非特异性反应反应 - M 、DC表达表达PRR ，识别，识别PAMP ；调理性受体；调理性受体； - NK细胞表达细胞表达NKG2D和和NCR，识别肿瘤和病毒感染细胞，识别肿瘤和病毒感染细胞表面相应配体。表面相应配体。趋化募集，集中迅速，趋化募集，集中迅速，无克隆扩增无克隆扩增过程过程参与适应性免疫参与适应性免疫寿命短，寿命短，无免疫记忆和免疫耐受无免疫记忆和免疫耐受 无再次应答无再次应答531.即刻固有免疫阶段即刻固有免疫阶段 04h2.早期诱导的固有免疫应答阶段早期诱导的固有免疫应答阶段 4 96h3.适应性免疫应答启动阶段适应性免疫应答启动阶段 96h 屏障作用、补体激活、巨噬细胞、中性粒细胞屏障作用、补体激活、巨噬细胞、中性粒细胞巨噬细胞募集、活化巨噬细胞募集、活化 ，NK、NKT、T 、B-1活化活化DC 活化（提呈活化（提呈Ag、表达共刺激分子）、表达共刺激分子）54三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系三、固有免疫应答与适应性免疫应答的关系1. 启动适应性免疫应答启动适应性免疫应答 DC-适应性免疫应答的唯一适应性免疫应答的唯一 启动者启动者 M-抗原加工、提呈；提供第二信号抗原加工、提呈；提供第二信号2. 调节适应性免疫应答的类型和强度调节适应性免疫应答的类型和强度3. 协助效应协