瑞替普酶的中国专家共识解读

1、瑞替普酶在瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的溶栓治疗的中国专家共识中国专家共识解读解读瑞替普酶在瑞替普酶在STEMI溶栓治疗的溶栓治疗的中国专家共识中国专家共识专家团名单专家团名单v共识起草专家 胡大一 张抒扬 史旭波v核心专家团（按姓氏汉语拼音排序） 陈步星 付 研 傅向华 高传玉 何 奔 侯子山 胡大一 华 琦 李 易 李丽君 李占全 廖玉华 陆士娟 陆一鸣 孟庆义 浦晓东 秦 俭 商德亚 史旭波 孙艺红 孙跃民 田 野 吴书林 肖传实 徐 岩 严晓伟 杨 萍 杨光田 杨丽霞 杨天伦 姚 震 于学忠 袁祖贻 张 明 张敏州 张抒扬 赵洛沙 赵兴胜 郑 杨 郑强荪 朱继红22011年年8月月ST

2、EMISTEMI血栓学说血栓学说v1910年年 苏联苏联Obraztsov和和Strazhesko首次首次描述描述5例例AMI,3例尸解发现冠状动脉有血栓形例尸解发现冠状动脉有血栓形成成v直至直至70年代，血栓的作用意见不一年代，血栓的作用意见不一v1980年年 Dewood等在新英格兰医学杂志发等在新英格兰医学杂志发表的文章表的文章 具有划时代意义具有划时代意义 发生时间发生时间 血栓检出率血栓检出率 4h 87% 12-24h 65%v不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成不稳定斑块破裂、血小板激活、血栓形成STEMI 4 消极治疗阶段卧床休息卧床休息大内科大内科6060年代以前年代以前病死

3、率高达病死率高达30%30%被动治疗阶段治疗心梗并发治疗心梗并发症症CCUCCU的建立的建立仪器使用仪器使用老药新用老药新用病死率下降到病死率下降到15%15%主动治疗阶段血流再灌注血流再灌注急诊急诊/ /心内科心内科溶栓溶栓PCIPCICABGCABG恢复心肌再灌注尽早、充分、持久缩小梗死面积保护保护左室功能左室功能预防心衰与心源性休克心源性休克改善预后Yusuf S, et al. Circulation. 1990;82(suppl II):II-117-II-134.Schrder R, et al. J Am Coll Cardiol. 1995;26:1657-1664.5STEM

4、ISTEMI7证实梗死动脉血栓栓塞是STEMI主要原因,溶栓开始用于STEM I急诊PCI的出现使溶栓临床应用有所下降q溶栓治疗概况81959年80年代90年代2000年后链激酶首次用于治疗血栓栓塞性疾病溶栓广泛应用于STEMI8国外仍有近40%患者接受溶栓；国内CREATE研究(2001-2004年中国)11.5%患者接受PCI, 52.5%溶栓,37.6%未行再灌注9F. v. d. Werf, Eur Heart J 1999; 20:145210v起效快速起效快速v高效高效 (TIMI 3级血流比例高级血流比例高)v再闭塞率低再闭塞率低v半衰期较长，可静脉推注半衰期较长，可静脉推注v具

5、有较高纤维蛋白特异性具有较高纤维蛋白特异性v不良反应发生率低不良反应发生率低 出血发生率低出血发生率低 无抗原性无抗原性,过敏反应少见过敏反应少见v性价比高性价比高溶栓药发展历程溶栓药发展历程第一代第二代第三代 链激酶和尿激酶，无溶栓特异性 开通率较低 出血发生率较高 阿替普酶（rt-PA），特异性溶栓药特异性溶栓药 半衰期短半衰期短 给药不方便 瑞替普酶（rPA），特异性溶栓药特异性溶栓药 渗透性溶栓，溶栓渗透性溶栓，溶栓速度更快速度更快 半衰期较长，可静半衰期较长，可静推给药推给药11注：a.体重60kg，剂量为30mg；每增加10kg，剂量增加5mg；直至体重90kg，最大剂量为50mg

6、.溶栓药物溶栓药物常规剂量常规剂量纤维蛋纤维蛋白特异白特异性性抗原性抗原性及过敏及过敏反应反应纤维蛋纤维蛋白原消白原消耗耗90min90min再通再通率率(%)(%)TIMI 3TIMI 3级级血流血流(%)(%)尿激酶尿激酶150150万单万单位位,60min,60min否否无无明显明显53532828链激酶链激酶150150万单万单位位,30,3060min60min否否有有明显明显50503232阿替普酶阿替普酶100mg100mg，90min90min是是无无轻度轻度80805454瑞替普酶瑞替普酶10MU10MU2,2,每次每次2min2min是是无无中度中度80806060替奈普酶

7、替奈普酶303050mg50mg根据根据体重体重a a是是无无极小极小7575636312瑞通立的作用机理瑞通立的作用机理溶栓溶栓瑞替普酶（瑞替普酶（rPArPA）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原）主要通过激活纤维蛋白溶解酶原(PLG)(PLG)形成纤形成纤溶酶溶酶(Pm(Pm），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解），继而溶解纤维蛋白，成为可溶性的纤维蛋白降解产物产物(FDP)(FDP)，达到溶栓的目的。，达到溶栓的目的。切除后可渗透到血栓切除后可渗透到血栓内部，内部，渗透性溶栓渗透性溶栓去除糖基化结构，去除糖基化结构，进进一步延长半衰期一步延长半衰期切除后降低了肝细受切除后降低了肝细受体

8、亲和力，从而延了体亲和力，从而延了半衰期半衰期溶栓更快速溶栓更快速给药更方便给药更方便瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比瑞替普酶与阿替普酶的分子结构对比（阿替普酶）（阿替普酶）（瑞替普酶）（瑞替普酶）14Smalling RW, Hanna GP. In: Califf RM, ed. Thrombolytic Therapy: New Standards of Care. Part 1. 1996:9-15.Weaver WD. Eur Heart J. 1996:17 (suppl F):9-15. 15瑞替普酶与阿替普酶瑞替普酶与阿替普酶Reteplase （rPA）Alteplase（t

9、PA）分子非糖基化糖基化小大半衰期1216 min3 6 min给药方式静脉注射2次 /30 min90min 静脉滴注纤维蛋白亲和力低 高纤维蛋白特异性 高高RAPID-1RAPID-1国内国内期临床研究期临床研究RAPID-2RAPID-2临床研究临床研究给药方式给药方式 瑞替普酶瑞替普酶15 MU15 MU（单次静推）（单次静推） 瑞替普酶瑞替普酶10 MU+5 MU10 MU+5 MU 瑞替普酶瑞替普酶10 MU+10 MU10 MU+10 MU 阿替普酶阿替普酶100 mg100 mg（第一小时（第一小时60 mg60 mg，其中，其中6-10 mg6-10 mg静推静推其余其余1

10、1小时内静滴完，而后以小时内静滴完，而后以20 mg/h20 mg/h静滴静滴2 2个小时）个小时） 研究方法研究方法 多中心、随机、平行的临床研究（多中心、随机、平行的临床研究（606606例）例） 18-7518-75岁，急性心梗自症状首发时间岁，急性心梗自症状首发时间6 6小时小时试验目的试验目的 - -瑞替普酶瑞替普酶三种不同给药方式和三种不同给药方式和阿替普酶标准用法阿替普酶标准用法 治疗治疗STEMISTEMI疗效的评价疗效的评价RAPID-1RAPID-1（血管造影期（血管造影期期国际瑞替普酶剂量探索研究）期国际瑞替普酶剂量探索研究）Smalling RW et al. Smal

11、ling RW et al. CirculationCirculation. 1995;91:2725-2732, with permission. 1995;91:2725-2732, with permission.n rPArPA（瑞替普酶）（瑞替普酶） 10 MU+ 10 MU 10 MU+ 10 MU静脉推注，是最佳的给药剂量静脉推注，是最佳的给药剂量RAPID-1RAPID-1有效性结论有效性结论开开通通率率%时间时间r-PA给药剂量组：Smalling RW et al. Smalling RW et al. CirculationCirculation. 1995;91:272

12、5-2732, with permission. 1995;91:2725-2732, with permission.瑞替普酶三种给药剂量血管开通率（TIMI 2与3级）对比19n rPArPA溶栓作用强于溶栓作用强于rt-PArt-PARAPID-1RAPID-1有效性结论有效性结论开开通通率率%时间时间Smalling RW et al. Smalling RW et al. CirculationCirculation. 1995;91:2725-2732, with permission. 1995;91:2725-2732, with permission.瑞替普酶最优给药剂量与阿

13、替普酶血管开通率（TIMI 2与3级）对比Smalling RW et al. Smalling RW et al. CirculationCirculation. 1995;91:2725-2732, with permission. 1995;91:2725-2732, with permission.2020rPA最优给药剂量与rt-PA TIMI 2与3级和TIMI 3级对比rPA：10MU+10MU;rt-PA：3-h静脉滴注； P P0.05 vs rt-PA，* *P P0.01 vs rt-PA * *开开通通率率%60min90minn rPArPA（10 MU+10 MU1

14、0 MU+10 MU）溶栓作用强于）溶栓作用强于rt-PArt-PA7885.266.377 瑞替普酶组：瑞替普酶组：10 MU+10 MU,10 MU+10 MU,隔隔30min30min静推一次静推一次 阿替普酶组：阿替普酶组：100 mg100 mg，静滴，静滴90min90min研究方法研究方法 多中心、随机、平行的临床研究（多中心、随机、平行的临床研究（324324例）例） 18-7518-75岁，急性心梗自症状首发时间岁，急性心梗自症状首发时间6 6小时小时 瑞替普酶静脉推注瑞替普酶静脉推注与与加速型阿替普酶静脉滴注加速型阿替普酶静脉滴注对对STEMISTEMI梗塞动脉再通的疗效比

15、较梗塞动脉再通的疗效比较RAPID-2RAPID-2试验目的试验目的给药方式给药方式（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究）（心肌梗死时瑞替普酶与阿替普酶治疗冠脉再通率比对研究）Bode C et al. Bode C et al. CirculationCirculation. 1996;94:891-898. 1996;94:891-898RAPID-2RAPID-2有效性结论有效性结论nrPArPA（瑞替普酶）静推的疗效明显优于加速型阿替普酶静滴，尤其是（瑞替普酶）静推的疗效明显优于加速型阿替普酶静滴，尤其是60min60min内的开通率内的开通率 Bode C et al

16、. Bode C et al. CirculationCirculation. 1996;94:891-898. 1996;94:891-898开开通通率率%81.8*66.183.473.360min90minr-PA：10MU+10MU；rt-PA：加速给药法100mg/90min*P0.01 vs alteplase P0.05 vs alteplaserPArPA与链激酶死亡率的比较与链激酶死亡率的比较2323International Joint Efficacy Comparison of Thrombolytics多中心、随机、平行对照临床试验受试者为发病12h内AMI患者。试验

17、组予r-PA：10MU+10MU；对照组予链激酶：150万U静点/60min死亡率死亡率 (%)Adapted from INJECT. Lancet. 1995;346:329-336.6 个月个月35 天天12.05%9.43%8.90%11.02%rPA10 U + 10 U(n=2965)链激酶链激酶1.5 MU/60 min(n=2971)rPA 10 U + 10 U(n=2965)链激酶链激酶 1.5 MU/60 min(n=2971瑞替普酶组：瑞替普酶组：10 MU+10 MU,10 MU+10 MU,隔隔30min30min静推一次静推一次 阿替普酶

18、组：阿替普酶组：100 mg100 mg，静滴，静滴90min90min研究方法研究方法 随机、开放，随访随机、开放，随访3030天合天合1 1年；年； 1505915059例例AMIAMI患者，自症状首发时间患者，自症状首发时间30min30min 比较瑞替普酶与阿替普酶治疗比较瑞替普酶与阿替普酶治疗AMIAMI患者的疗效差异患者的疗效差异试验目的试验目的给药方式给药方式（全球应用链激酶和组织型纤溶酶原激活剂开放阻塞性冠状动脉研究-）Topol EJ，Ohman EM，et al.Circulation. 2000;102:1761-1765v30天死亡率：天死亡率： rt-PA组：组： 7

19、.2% r-PA组：组： 7.5% （P=0.54)v卒中发生率：卒中发生率： rt-PA组：组： 1.64% r-PA组：组： 1.79%25Topol EJ，Ohman EM，et al.Circulation. 2000;102:1761-1765试试验验单单位位 北京大学人民医院（胡大一）北京大学人民医院（胡大一） 北京大学第一医院（丁文惠）北京大学第一医院（丁文惠） 辽宁省人民医院（李占全）辽宁省人民医院（李占全） 哈尔滨医科大学第二临床医学院（于波）哈尔滨医科大学第二临床医学院（于波） 天津医科大学总医院（孙跃民）天津医科大学总医院（孙跃民） 山东省立医院（商德亚）山东省立医院（商

20、德亚） 河北医科大学第二医院（郝玉明）河北医科大学第二医院（郝玉明） 河北省人民医院（韩玉平）河北省人民医院（韩玉平） 西安交通大学第一医院（马爱群）西安交通大学第一医院（马爱群） 中国人民解放军兰州军区总医院（张明旭）中国人民解放军兰州军区总医院（张明旭） 湖南湘雅第三医院（阳国平）湖南湘雅第三医院（阳国平） 青海省心血管病专科医院（边惠萍）青海省心血管病专科医院（边惠萍）试验方法试验方法 随机入组瑞通立组与随机入组瑞通立组与rt-PArt-PA组组瑞替普酶：静脉推注瑞替普酶：静脉推注18mg+18mg18mg+18mgrt-PArt-PA（阿替普酶）（阿替普酶）: :静脉滴注静脉滴注100

21、mg100mg（加速给药法）（加速给药法） 以临床判断指征和以临床判断指征和9090分钟冠脉造影判断溶栓效果分钟冠脉造影判断溶栓效果入选病例入选病例 240240例例( (有效统计有效统计224224例例)ST)ST段抬高的急性心肌梗死患者段抬高的急性心肌梗死患者试验方法试验方法 多中心、随机、单盲、对照、平行的临床研究多中心、随机、单盲、对照、平行的临床研究 国内国内期临床研究期临床研究有效性有效性 n开通更早：开通更早：rPArPA的的6060分钟内临床判断再通率比分钟内临床判断再通率比rt-PArt-PA高高11.6%11.6%两组间出血发生率及严重程度，两组间出血发生率及严重程度，P=

22、0.913P=0.913，无统计学差异，无统计学差异 国内国内期临床研究期临床研究安全性安全性 n瑞替普酶安全性与瑞替普酶安全性与rt-PArt-PA相当相当发发生生率率%两组间溶栓后两组间溶栓后7 7天、天、3535天内死亡发生率，无统计学差异天内死亡发生率，无统计学差异 n瑞替普酶安全性与瑞替普酶安全性与rt-PArt-PA相当相当国内国内期临床研究期临床研究安全性安全性 瑞替普酶特点瑞替普酶特点32STEMI患者溶栓适应证患者溶栓适应证u 发病12h以内到不具备急诊PCI医院就诊、 不能迅速转运、无溶栓禁忌证的患者应进行溶栓u 发病1224h仍有进行性缺血性疼痛和至少2个胸前导联或肢体导

23、联ST段抬高0.1mV的患者，若无急诊PCI条件，在经过选择的患者也可溶栓u 患者就诊早（发病3h）而不能及时进行介入或虽具急诊PCI，但就诊至球囊扩张时间与就诊至溶栓开始时间相差60min且就诊至球囊扩张时间90min，应优先考虑溶栓u 对再梗患者，如不能立即（症状发生后60min内）进行冠脉造影和PCI，可给予溶栓33溶栓绝对禁忌证溶栓绝对禁忌证（1）既往任何时间脑出血病史（2）脑血管结构异常（如动静脉畸形）（3）颅内恶性肿瘤（原发或转移）（4）6个月内缺血性卒中或TIA史（不包括3h的缺血性卒中）（5）可疑或确诊主动脉夹层（6）活动性出血或者出血素质（不包括月经来潮）（7）3个月内的严重

24、头部闭合性创伤或面部创伤34（1）慢性、严重、没有得到良好控制的高血压（收缩压180mmHg或者 舒张压110mmHg）（2）心肺复苏胸外按压持续时间10min或有创性心肺复苏操作（3）痴呆或已知其他颅内病变（4）3周内创伤或进行过大手术或4周内发生过内脏出血（5）2周内不能压迫止血部位的大血管穿刺（6）感染性心内膜炎（7）妊娠（8）活动性消化性溃疡（9）目前正在使用抗凝药物（10）终末期肿瘤或严重肝肾疾病溶栓相对禁忌证溶栓相对禁忌证35瑞替普酶在瑞替普酶在STEMI中应用流程图中应用流程图*备注：普通肝素60Ukg（最大量4000U）溶栓时静推，随后500-1000U/h维持APTT于50-

25、70秒，最多48h；或依诺肝素溶栓时30mg静推，15分钟后1mg/kg皮下注射，随后每12h一次，1mg/kg皮下注射，可用至8d；或磺达肝癸钠溶栓时2.5mg静推，2.5mg皮下注射，每天一次，可用至8d。36瑞替普酶溶栓法使用方法瑞替普酶溶栓法使用方法u18mg（10MU）+18mg（10MU）两次静脉注射u每次推注2分钟以上，间隔30分钟。 注射时应使用单独的静脉通路，不能与其他药物混合给药u两次静推给药期间以生理盐水或5葡萄糖维持管路通畅37瑞替普酶溶栓辅助用药瑞替普酶溶栓辅助用药抗血小板治疗抗血小板治疗u溶栓前立即口服水溶性阿司匹林或嚼服肠溶阿司匹林300mg，继以75-100mg

26、d长期维持u氯吡格雷负荷量300mg，随后氯吡格雷75mgd，建议用至1年u在双重抗血小板治疗及有效抗凝治疗的情况下，GPba受体拮抗剂不推荐溶栓时常规应用。38瑞替普酶溶栓辅助用药瑞替普酶溶栓辅助用药抗凝治疗（以下方法任选一种）抗凝治疗（以下方法任选一种）u普通肝素：溶栓前先静脉注射普通肝素60Ukg（最大量4000U），继以12Ukg-1h-1（最大1000Uh），使APTT值维持在对照值1.52.0倍（约5070s），最多应用48hu低分子量肝素：由于低分子量肝素的制作工艺不同，抗凝疗效亦有差异，因此强调按各自说明书使用。典型低分子量肝素，依诺肝素的用法：静脉推注30mg，随后1mgkg

27、皮下注射，1次12h，可使用至8d；75岁者，不用静脉负荷量，直接0.75mgkg皮下注射，1次/12h，可使用至8d。无论年龄，肌酐清除率30mlmin者，给予1mgkg皮下注射，1次24hu磺达肝癸钠：溶栓前静脉注射2.5mg，随后每天皮下注射1次（2.5mg），可用至8d溶栓疗效评估溶栓疗效评估v 冠状动脉造影冠状动脉造影是评估冠状动脉血流再灌注的是评估冠状动脉血流再灌注的“金标准金标准”v 临床常用的临床常用的间接判定指标间接判定指标包括：症状、心电图、心肌酶学峰包括：症状、心电图、心肌酶学峰值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前值、再灌注心律失常，其中心电图和心肌损伤标志物峰值前移最重要