质子泵抑制剂的临床应用与药学监护吴薇

1、质子泵抑制剂的临床应用与药学监质子泵抑制剂的临床应用与药学监护护复旦大学附属中山医院复旦大学附属中山医院吴吴 薇薇2主要内容主要内容质子泵抑制剂简介质子泵抑制剂简介质子泵抑制剂的临床应用质子泵抑制剂的临床应用质子泵抑制剂的用药监护质子泵抑制剂的用药监护3什么是质子泵抑制剂什么是质子泵抑制剂 质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（proton-pump proton-pump inhibitons, ppisinhibitons, ppis）能够特异性和非竞）能够特异性和非竞争性的作用于争性的作用于h h+ +/k/k+ +-atp-atp酶，是目前治疗酶，是目前治疗酸相关消化系统疾病的主要药物。酸相关消

2、化系统疾病的主要药物。4壁细胞：盐酸壁细胞：盐酸主细胞：胃蛋白酶原主细胞：胃蛋白酶原颈粘液细胞：粘液颈粘液细胞：粘液粘液细胞：粘液，粘液细胞：粘液，hco3-,胃蛋白酶原胃蛋白酶原g细胞：促胃泌素细胞：促胃泌素56 质子泵抑制剂为质子泵抑制剂为“前体药前体药”, ,需要在酸性需要在酸性环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于环境中活化，这类制剂由血进入壁细胞，由于它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，它们的弱碱性而在壁细胞的分泌小管中聚积，活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（活化后特异性作用于胃壁细胞质子泵（k+-h+-k+-h+-atpatp酶），使其失去活性，阻断胃酸分泌的最酶），使其失去

3、活性，阻断胃酸分泌的最后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有后步骤，对基础胃酸和刺激后的胃酸分泌均有很强的抑制作用很强的抑制作用 7常用的几种质子泵抑制剂常用的几种质子泵抑制剂 第一代第一代v奥美拉唑奥美拉唑v兰索拉唑兰索拉唑v泮托拉唑泮托拉唑 第二代第二代v雷贝拉唑雷贝拉唑v埃索美拉唑埃索美拉唑8质子泵抑制剂的药理作用质子泵抑制剂的药理作用 1.1.抑制胃酸抑制胃酸 奥美拉唑奥美拉唑20-40mg/d20-40mg/d 兰索拉唑兰索拉唑30mg/d30mg/d 泮托拉唑泮托拉唑40mg/d40mg/d 雷贝拉唑雷贝拉唑10mg/d10mg/d 埃索美拉唑埃索美拉唑20-40mg/d20-4

4、0mg/d服药一周均可抑制服药一周均可抑制2424小时胃酸量的小时胃酸量的90%90%9不同药物的抑酸能力不同药物的抑酸能力v抗酸药抗酸药 胃内胃内phph大于大于4 4时间仅为时间仅为4 4小时小时vh2h2受体拮抗剂受体拮抗剂 胃内胃内phph大于大于4 4时间为时间为8 8小时小时v质子泵抑制剂质子泵抑制剂 胃内胃内phph大于大于4 4时间为时间为1818小时小时102.2.抗幽门螺杆菌（抗幽门螺杆菌（hp）作用）作用v直接杀菌作用直接杀菌作用v通过提高胃内通过提高胃内phph而抑制而抑制hphp的尿素酶分泌，的尿素酶分泌，破坏了细菌的生长环境破坏了细菌的生长环境v提高胃内抗生素浓度提

5、高胃内抗生素浓度113.3.保护胃黏膜保护胃黏膜v逆转逆转hphp抑制细胞生长的作用抑制细胞生长的作用v直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧直接和中性粒细胞结合，抑制其释放氧自由基产物自由基产物v兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排兰索拉唑可以增加胃粘膜二氧化碳的排泌作用泌作用12质子泵抑制剂的药动学质子泵抑制剂的药动学奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑血浆半衰期（h）0.5-1.01.3-1.71.01-21.3达峰时间（h）0.5-722.53.11-2生物利用度（%）35/6085775264/89食物与生物利用度延迟吸收总量无影响延迟吸收总量无影响无影响无影响减小蛋白结合率（%）9

6、5979894.8-97.597主要代谢途径cyp2c19cyp3a4cyp2c19cyp3a4(n/a)cyp3a4（代谢比率）(r87%,s40%)(r56.6%,s81%)(n/a)cyp2c19(n/a)(57%)次要代谢途径cyp3a4cyp2c19cyp3a4非酶cyp2c19（代谢比率）(r12.5%,s57%)(r40.4%,s13%)(n/a)(n/a)（40%）13cyp2c19基因多态性对代谢的影响基因多态性对代谢的影响参数奥美拉唑(ems:pms)兰索拉唑(ems:pms)泮托拉唑(ems:pms)雷贝拉唑(ems:pms)埃索美拉唑(ems:pms)t1/21.0:3

7、.51.0:2.51.0:4.91.0:1.8n/acl15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0n/aauc1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.214奥美拉唑兰索拉唑泮托拉唑雷贝拉唑埃索美拉唑妊娠期用药cbbbb乳汁排泄有有有有不明/停止哺乳儿童无临床资料，婴幼儿禁用不推荐使用无临床资料不推荐使用无临床资料老年人慎用慎用无需调整无需调整无需调整肾功能异常严重者禁用无需调整15mg/日无需调整40mg/日无需调整严重者慎用肝功能异常严重者慎用，必要时剂量减半严重者慎用

8、15mg/日严重者慎用40mg/隔日严重者慎用慎用，严重者日剂量20mg15第一代第一代ppi的不足之处的不足之处起效慢起效慢药动学的个体差异药动学的个体差异明显的药物相互作用明显的药物相互作用16第二代第二代ppi的优势的优势 雷贝拉唑雷贝拉唑pkapka值高，起效快，作用持久值高，起效快，作用持久较少依赖细胞色素较少依赖细胞色素p4502c19p4502c19酶代谢酶代谢17埃索美拉唑埃索美拉唑是奥美拉唑的是奥美拉唑的s s异构体异构体代谢由代谢由cyp3a4cyp3a4介导介导首过代谢率更低首过代谢率更低抑酸强，持久抑酸强，持久个体差异小个体差异小18质子泵抑制剂的不良反应质子泵抑制剂的

9、不良反应头痛头痛腹泻、腹泻、恶心、恶心、呕吐、呕吐、肌痛、肌痛、皮疹等皮疹等19质子泵抑制剂的药物相互作用质子泵抑制剂的药物相互作用1.1.抑制胃酸分泌，胃内抑制胃酸分泌，胃内phph值发生改变，影响值发生改变，影响其他药物吸收其他药物吸收2.2.主要通过肝药酶主要通过肝药酶p450p450代谢，影响其他药物代谢，影响其他药物的代谢的代谢20质子泵抑制剂的临床应用质子泵抑制剂的临床应用v胃食管返流病胃食管返流病 v消化性溃疡消化性溃疡v根除幽门螺杆菌治疗根除幽门螺杆菌治疗v上消化道出血上消化道出血v其他其他 均与胃酸相关均与胃酸相关21胃食管反流病胃食管反流病 胃食管反流病（胃食管反流病（ge

10、rdgerd）是指胃十二指肠内容）是指胃十二指肠内容物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可物反流入食管而产生的烧心、反酸等症状，可引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以引起反流性食管炎，以及咽喉、气道等食管以外的组织损害。外的组织损害。22胃食管反流病胃食管反流病胃酸大量异位胃酸大量异位23胃食管反流病的诊断胃食管反流病的诊断1.1.有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎有明显的反酸、烧心反流症状，内镜下有反流性食管炎的表现，并排除其他病因的食管炎。的表现，并排除其他病因的食管炎。2.2.有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎的内有明显的反酸、烧心反流症状，虽无反流性食管炎

11、的内镜诊断依据，但镜诊断依据，但2424小时食管小时食管phph监测提示胃食管反流或用监测提示胃食管反流或用质子泵抑制剂试验性治疗（标准剂量质子泵抑制剂试验性治疗（标准剂量ppippi，每天，每天2 2次，连次，连服服7 7天）疗效显著者。天）疗效显著者。 对于症状不典型患者应需结合内镜检查、对于症状不典型患者应需结合内镜检查、2424小时食管小时食管phph监测和质子泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做监测和质子泵抑制剂试验性治疗结果进行综合分析做出诊断。出诊断。24非糜烂性反流病非糜烂性反流病( non-erosive reflux disease, ( non-erosive reflu

12、x disease, nerd) nerd) 、糜烂性食管炎糜烂性食管炎( erosive esophagitis,ee) ( erosive esophagitis,ee) barrett barrett 食管食管(barretts esophagus,be)(barretts esophagus,be)2526胃食管反流病的治疗目标胃食管反流病的治疗目标减轻或消除胃食管反流的症状减轻或消除胃食管反流的症状预防和治疗重要并发症预防和治疗重要并发症防止胃食管反流的复发防止胃食管反流的复发27胃食管反流病的治疗胃食管反流病的治疗1.1.生活方式改变生活方式改变2.2.药物治疗药物治疗 抑制胃酸分

13、泌是目前治疗抑制胃酸分泌是目前治疗gerd gerd 的基本方法。抑的基本方法。抑制胃酸的药物包括制胃酸的药物包括h h2 2 受体拮抗剂受体拮抗剂(h(h2 2ra) ra) 和和ppi ppi 等。等。 促动力药物治疗促动力药物治疗: : 在在gerd gerd 的治疗中的治疗中, , 促动力药可促动力药可作为抑酸药物治疗的辅助用药。作为抑酸药物治疗的辅助用药。3.3.手术和内镜治疗手术和内镜治疗中国胃食管反流病共识意见（中国胃食管反流病共识意见（20072007，7,7,西安）西安）28初始治疗初始治疗 ppippi在疗效和症状缓解速度上的优势在疗效和症状缓解速度上的优势, , 治疗治疗

14、ee ee 应应首选标准剂量的首选标准剂量的ppippi。部分患者症状控制不满意时可。部分患者症状控制不满意时可加大剂量。加大剂量。 对于对于nerd nerd 患者患者, , 应用应用ppi ppi 治疗的时限尚未明确治疗的时限尚未明确, , 但已有研究资料显示其疗程应大于但已有研究资料显示其疗程应大于4 4 周。周。 gerd gerd 的食管外症状的食管外症状, , 如反流性咽喉炎等如反流性咽喉炎等, , 应用应用ppi ppi 治疗对大部分患者有一定疗效。治疗对大部分患者有一定疗效。维持治疗维持治疗中国胃食管反流病共识意见（中国胃食管反流病共识意见（20072007，7 7， 西安）西

15、安）29病例一病例一患者，女性，患者，女性，4545岁，工人。间断反酸，胃灼热半岁，工人。间断反酸，胃灼热半年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。年，伴吞咽疼痛。体格检查：一般情况尚可。胃镜诊断：反流性食管炎。胃镜诊断：反流性食管炎。b b超检查无异常。超检查无异常。既往身体健康。既往身体健康。诊断：反流性食管炎诊断：反流性食管炎治疗：奥美拉唑治疗：奥美拉唑20mg bid po 20mg bid po 治疗一周后症状没有缓解治疗一周后症状没有缓解30患者疗效不佳的原因是什么？患者疗效不佳的原因是什么？医生的想法医生的想法抑酸不充分抑酸不充分存在酸以外因素诱发存在酸以外因素诱发的症状的症状;

16、 ;症状不是反流引起的症状不是反流引起的药师药师用药方法用药方法用药时间用药时间药物代谢药物代谢31病例二病例二 患者，男性，患者，男性，4545岁，公司经理。患者反酸，烧心岁，公司经理。患者反酸，烧心6 6个个月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流月，通常在餐后躺在床上时发生，并常伴有异味液体流入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服入口中。晚餐后很快上床睡觉，也会出现上述症状。服用奥美拉唑用奥美拉唑20mg20mg，早晚各，早晚各1 1次，治疗一周，效果不佳，主次，治疗一周，效果不佳，主要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍有发生，尤要表现为反酸症状白天控制较好，但夜间仍

17、有发生，尤其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟其是在凌晨，夜间睡眠差。吸烟1 1包包/ /天，每天晚餐时喝天，每天晚餐时喝啤酒啤酒1 1瓶。既往体健。无药物过敏史。瓶。既往体健。无药物过敏史。 辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎辅助检查：胃镜检查提示轻度食管炎 诊断：反流性食管炎诊断：反流性食管炎32治疗方案：治疗方案：奥美拉唑肠溶片奥美拉唑肠溶片40mg bid po40mg bid po法莫替丁法莫替丁20mg po qn20mg po qn33 夜间酸突破（夜间酸突破（nabnab）指应用质子泵抑制）指应用质子泵抑制剂（剂（ppis,ppis,一般指标准剂量）的患者在夜一般指标准剂量）的患者在夜间

18、（间（2200 pm 2200 pm 0600 am0600 am）胃内）胃内ph ph 值低于值低于4 4 且持续超过且持续超过60 60 分钟的现象分钟的现象 34nab的可能机制的可能机制（1 1）ppisppis仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活仅对壁细胞上激活的质子泵产生抑制，对未激活的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激的质子泵则无抑制作用。夜晚质子泵处于更新阶段，激活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。活的质子泵数量较白天少，故夜间的抑酸作用较白天弱。（2 2）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激，激）由于饮食原因，夜间睡眠时缺少相应的食物刺激

19、，激活的质子泵数量少，故活的质子泵数量少，故ppi ppi 的抑酸作用降低。的抑酸作用降低。（3 3）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用）组胺在夜间酸突破发生中起重要作用（4 4）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。）夜间迷走神经兴奋性高，胃酸分泌增多。35nab的影响因素的影响因素1.cyp2c19 1.cyp2c19 酶的基因多态性是酶的基因多态性是nab nab 发生的一个重要发生的一个重要原因，直接影响原因，直接影响ppis ppis 的代谢，导致血药浓度的的代谢，导致血药浓度的变化变化2.ppis2.ppis服用方式引起服用方式引起nab nab 出现的时间不同出现的时间不同3.3.与

20、幽门螺杆菌感染负相关与幽门螺杆菌感染负相关夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗夜间酸突破对胃食管反流病的影响机制和治疗. 中国消化内镜杂志中国消化内镜杂志,2008,2(9-10)36 调整给药方式是减少调整给药方式是减少nab nab 的方法之一的方法之一。ppis ppis 只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态只有作用于食物，刺激胃壁细胞处于活性状态时，才能获得最大的抑酸效应。因此时，才能获得最大的抑酸效应。因此ppis ppis 必必须在餐前须在餐前15 15 60 min60 min服用才能理想控制胃酸。服用才能理想控制胃酸。若需要大剂量若需要大剂量ppis ppis 时，应每

21、日时，应每日2 2 次服用，服次服用，服用时间在早餐和晚餐前用时间在早餐和晚餐前37 睡前加用睡前加用h h2 2rara。胃内。胃内ph ph 4 4 的时间、时的时间、时间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键间百分比是决定质子泵抑制剂抑酸效应的关键因素。因素。ppis ppis 的给药方式根据其抑酸效果，由的给药方式根据其抑酸效果，由弱至强可分为以下四种：弱至强可分为以下四种：ppippi每日每日1 1 次；次；ppi ppi 晨起晨起1 1 次，睡前加用次，睡前加用h h2 2rara；ppi ppi 每日每日2 2 次；次；ppi ppi 每日每日2 2 次，睡前加用次，睡前加用h

22、h2 2rara。38消化性溃疡消化性溃疡 消化性溃疡（消化性溃疡（peptic ulcer,pupeptic ulcer,pu）泛指胃肠道）泛指胃肠道粘膜在某种情况下被胃酸粘膜在某种情况下被胃酸/ /胃蛋白酶的消化而造成胃蛋白酶的消化而造成的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生的溃疡，可发生于食管，胃及十二指肠，也可发生于胃于胃- -空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的空肠吻合口附近，以及含有胃粘膜的meckelmeckel憩室内。因为胃溃疡（憩室内。因为胃溃疡（gastric ulcer,gugastric ulcer,gu）和十二）和十二指肠溃疡（指肠溃疡（duodenal ulcer

23、duodenal ulcer，dudu）最常见，故一般）最常见，故一般所谓的消化性溃疡是指所谓的消化性溃疡是指gugu和和dudu。 3940 本病在全世界均常见，一般认为人群本病在全世界均常见，一般认为人群中约有中约有1010在其一生中患过消化性溃疡病。在其一生中患过消化性溃疡病。但在不同国家、不同地区，其发病率有较但在不同国家、不同地区，其发病率有较大差异。大差异。 本病可见于任何年龄，以本病可见于任何年龄，以20205050岁居岁居多，男性多于女性多，男性多于女性(2(25 5：1)1)，临床上十，临床上十二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为二指肠溃疡多于胃溃疡，两者之比约为3 3：1 1

24、。41消化性溃疡消化性溃疡 上腹痛是消化性溃疡的主要症状，但上腹痛是消化性溃疡的主要症状，但部分患者可无症状，而以出血，穿孔等并部分患者可无症状，而以出血，穿孔等并发症为首发症状。典型的周期性和节律性发症为首发症状。典型的周期性和节律性上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索。上腹疼痛是诊断消化性溃疡的重要线索。 确诊需要依靠确诊需要依靠x x线钡餐检查和（或）内镜检线钡餐检查和（或）内镜检查。内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重查。内镜检查对于诊断消化性溃疡具有重要作用，尤其是还可以用于活检及幽门螺要作用，尤其是还可以用于活检及幽门螺杆菌检查。杆菌检查。4243ao无溃疡无溃疡溃疡溃疡aabb消化性溃

25、疡病因消化性溃疡病因攻击性因子攻击性因子防御性因子防御性因子酸和蛋白酶分泌酸和蛋白酶分泌 壁细胞聚集壁细胞聚集 黏膜外伤黏膜外伤幽门螺杆菌、幽门螺杆菌、nsaidsnsaids自由基自由基炎症炎症黏膜屏障黏膜屏障黏液黏液黏膜血流黏膜血流前列腺素（前列腺素（pg)pg)酸分泌过多或相对过多酸分泌过多或相对过多44消化性溃疡的治疗目标消化性溃疡的治疗目标消除病因消除病因解除症状解除症状促进愈合促进愈合预防复发及防治并发症预防复发及防治并发症 45消化性溃疡的治疗消化性溃疡的治疗一般治疗一般治疗抑酸治疗抑酸治疗 抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的最主抑酸治疗是缓解消化性溃疡病症状、愈合溃疡的

26、最主要措施。要措施。ppippi是首选药物。是首选药物。抗幽门螺杆菌治疗抗幽门螺杆菌治疗其他药物治疗其他药物治疗- -胃黏膜保护剂胃黏膜保护剂消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008(2008，黄山，黄山) )46 胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃胃内酸度降低与溃疡愈合有直接的关系。如果抑制胃酸分泌，使胃内酸分泌，使胃内phph值升高值升高33，每天维持，每天维持181820 h20 h，则可，则可使几乎所有十二指肠溃疡在使几乎所有十二指肠溃疡在4 4周内愈合。周内愈合。 消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的消化性溃疡病治疗通常采用标准剂量的ppipp

27、i，每日，每日1 1次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为次，早餐前半小时服药。治疗十二指肠溃疡疗程为4 4周，周，胃溃疡为胃溃疡为6 68 8周，通常内镜下溃疡愈合率均在周，通常内镜下溃疡愈合率均在9090以上。以上。 新一代的新一代的ppippi抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅抑酸作用更强，缓解腹痛等症状更为迅速。速。 消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008(2008，黄山，黄山) )47h. pylorinsaidcancer other5%1%2%25%3%2%4849 幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜幽门螺杆菌依靠毒力因子的作用，在胃黏膜

28、上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害上皮定植，诱发局部炎性反应和免疫反应，损害黏膜的防御修复机制，同时也可通过侵袭因素的黏膜的防御修复机制，同时也可通过侵袭因素的增强而致病。增强而致病。定植因子定植因子尿素酶、鞭毛与螺旋形、黏附与粘附素致病因子致病因子尿素酶、空泡毒素、细胞毒素相关蛋白、热休克蛋白、脂多糖50h. pylori 根除适应症根除适应症消化性溃疡消化性溃疡早期胃癌术后早期胃癌术后胃胃maltmalt淋巴瘤淋巴瘤慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂慢性胃炎伴胃黏膜萎缩，糜烂第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（2007）51根除幽门螺杆菌的一

29、线方案根除幽门螺杆菌的一线方案1.ppi/ rbc(1.ppi/ rbc(标准剂量标准剂量) + a(1. 0 g) + c(0. 5 g) ) + a(1. 0 g) + c(0. 5 g) 2.ppi/ rbc(2.ppi/ rbc(标准剂量标准剂量) + m(0. 4 g) + c(0. 5 g) + m(0. 4 g) + c(0. 5 g)3.ppi(3.ppi(标准剂量标准剂量) + b) + b（标准剂量）（标准剂量）+a(1. 0 g) + c(0. 5 +a(1. 0 g) + c(0. 5 g) g) 4.ppi(4.ppi(标准剂量标准剂量) + b) + b（标准剂量）

30、（标准剂量）+m(0. 4 g) + c(0. 5 +m(0. 4 g) + c(0. 5 g) g) ppi :ppi :质子泵抑制剂质子泵抑制剂, ,包括埃索美拉唑包括埃索美拉唑20 mg20 mg、雷贝拉唑、雷贝拉唑10 mg10 mg、兰索拉、兰索拉唑唑30 mg 30 mg 奥美拉唑奥美拉唑20 mg20 mg，泮托拉唑，泮托拉唑40mg40mgrbc: rbc: 枸橼酸铋雷尼替丁枸橼酸铋雷尼替丁350 mg ;350 mg ;b :b :铋剂铋剂, ,包括枸椽酸铋钾包括枸椽酸铋钾220mg220mg或或240mg240mg、果胶铋、果胶铋240mg240mg a :a :阿莫西林阿

31、莫西林;c:;c:克拉霉素克拉霉素;m:;m:甲硝唑甲硝唑; ; 第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（20072007）52 ppi ppi三联三联7d7d疗法仍为首选疗法仍为首选(ppi+(ppi+两种抗生素两种抗生素) ) 各方案均为各方案均为1 1日日2 2次。疗程次。疗程7 d7 d或或10 d10 d 服药方法：服药方法：ppippi早晚餐前服用。抗生素餐后服早晚餐前服用。抗生素餐后服用。用。53根除幽门螺杆菌的补救治疗根除幽门螺杆菌的补救治疗ppl(ppl(标准剂量标准剂量)+b()+b(标准剂量标准剂量)+m(0)+m(04 4 t

32、id)+t(0tid)+t(075 bid)75 bid)t(ot(o5 tid)5 tid)ppl(ppl(标准剂量标准剂量)+b()+b(标准剂量标准剂量)+f(0)+f(01)+t(o1)+t(o75 75 bid)bid)t(0t(05 tid)5 tid)ppl(ppl(标准剂量）标准剂量）+b(+b(标准剂量标准剂量)+f(0)+f(01)+a(11)+a(10)0)ppl(ppl(标准剂量标准剂量)+l(o)+l(o5 qd)+a(15 qd)+a(10)0)第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（第三次全国幽门螺杆菌感染若干问题共识报告（20072007）f f：呋喃唑酮；：

33、呋喃唑酮；t t：四环素；：四环素；l l：左氧氟沙星：左氧氟沙星；54四联疗法四联疗法(ppi+(ppi+铋剂铋剂+ +两种抗生素两种抗生素) )仍为首选仍为首选尽量避免重复初次治疗时的抗生素。尽量避免重复初次治疗时的抗生素。各方案均为各方案均为1 1日日2 2次次( (除表中特别标明者除表中特别标明者) )。疗程疗程7 d7 d或或10 d10 d在治疗过程中必须密切观察药物的不良反应。在治疗过程中必须密切观察药物的不良反应。55病例三病例三 患者，女性，患者，女性，3535岁。岁。3 3个月内反复出现上腹部隐痛、个月内反复出现上腹部隐痛、胀痛，疼痛较有规律，一般为饥饿痛，进食后可缓解，胀

34、痛，疼痛较有规律，一般为饥饿痛，进食后可缓解，偶伴有夜间痛，可放射至右侧后背。自服铝碳酸镁咀嚼偶伴有夜间痛，可放射至右侧后背。自服铝碳酸镁咀嚼片（达喜）治疗，稍有好转。片（达喜）治疗，稍有好转。20082008年年7 7月月2828日因感冒服用日因感冒服用酚氨咖敏片（克感敏）酚氨咖敏片（克感敏）2 2片。片。7 7月月3131日晚日晚8 8点，患者进食咖点，患者进食咖啡后自觉胃胀气，右上腹部隐痛，伴有反酸、恶心，解啡后自觉胃胀气，右上腹部隐痛，伴有反酸、恶心，解柏油样糊状便柏油样糊状便2 2次，量不多。次，量不多。8 8月月1 1日早来我院就诊。起病日早来我院就诊。起病以来，患者精神睡眠可，无

35、明显体重减轻。患者既往体以来，患者精神睡眠可，无明显体重减轻。患者既往体健。无烟酒嗜好，青霉素过敏。健。无烟酒嗜好，青霉素过敏。 家族史无特殊。既往用家族史无特殊。既往用药史：每日服用钙尔奇药史：每日服用钙尔奇d d一粒。用药一粒。用药2 2年。年。实验室检查：血常规：实验室检查：血常规：wbc 10.9wbc 10.910109 9/l/l，其余正常，其余正常，粪常规：柏油样便粪常规：柏油样便 粪隐血粪隐血+胃镜显示：十二指肠球部溃疡胃镜显示：十二指肠球部溃疡(a1(a1期期) )，hphp（+ +）56治疗方案：治疗方案：1. 1. 抑酸止血抑酸止血2.2.冷流质饮食冷流质饮食200720

36、07年年8 8月月4 4日患者腹痛，腹胀缓解，大便转黄，隐血（日患者腹痛，腹胀缓解，大便转黄，隐血（+ +）治疗方案改为治疗方案改为1.1.克拉霉素片克拉霉素片0.5g bid po0.5g bid po2.2.乳酸左氧氟沙星片乳酸左氧氟沙星片0.5g qd po0.5g qd po3.3.埃索美拉唑镁肠溶片埃索美拉唑镁肠溶片20mg bid po20mg bid po57ppippi的选择的选择抗生素的选择抗生素的选择药物相互作用药物相互作用58nsaid相关性溃疡相关性溃疡 流行病学调查显示，在服用流行病学调查显示，在服用nsaidnsaid的人群中，的人群中，15153030可患消化性溃

37、疡病，其中胃溃疡发生率为可患消化性溃疡病，其中胃溃疡发生率为12123030，十二指肠溃疡发生率为，十二指肠溃疡发生率为2 21919。 nsaidnsaid使溃疡出血、穿孔等并发症发生的危险性增加使溃疡出血、穿孔等并发症发生的危险性增加4 46 6倍，而老年人中，消化性溃疡病及并发症发生率和倍，而老年人中，消化性溃疡病及并发症发生率和死亡率均与死亡率均与nsaidnsaid有关。有关。 nsaidnsaid溃疡发生的危险性除与所服的溃疡发生的危险性除与所服的nsaidnsaid种类、剂量种类、剂量大小、疗程长短有关外，还与患者年龄大小、疗程长短有关外，还与患者年龄( (大于大于6060岁岁)

38、 )、hphp感染、吸烟及合并使用糖皮质激素药物或抗凝剂、伴心感染、吸烟及合并使用糖皮质激素药物或抗凝剂、伴心血管疾病或肾病等因素有关。血管疾病或肾病等因素有关。59nsaid异常炎性介质生成pgs减少，tnf-alpha增加icam-1增加 cd11/cd8表达中性粒细胞-内皮粘附增加黏膜血流量减少氧自由基和蛋白酶释放胃黏膜损伤 nsaids诱发胃十二指肠黏膜损伤的机制诱发胃十二指肠黏膜损伤的机制 60 对对nsaidnsaid所致溃疡，如有可能，建议停用所致溃疡，如有可能，建议停用nsaidnsaid药物。不能停用药物。不能停用nsaidnsaid药物者，长期使用药物者，长期使用ppipp

39、i预防溃预防溃疡复发的效果显著优于疡复发的效果显著优于h h2 2rara。 有有1 13 3的高危人群使用的高危人群使用cox-2cox-2抑制剂发生溃抑制剂发生溃疡，因此对此类患者仍建议同时使用疡，因此对此类患者仍建议同时使用ppippi维持治疗。维持治疗。对有心脏病危险者不建议使用对有心脏病危险者不建议使用cox-2cox-2抑制剂。抑制剂。消化性溃疡病诊断与治疗规范建议消化性溃疡病诊断与治疗规范建议(2008(2008，黄山，黄山) )61病例四病例四 患者男性，患者男性，3636岁，自由职业。岁，自由职业。2 2周前因先心病，动脉周前因先心病，动脉导管未闭于我院心内科行动脉导管未闭封

40、堵术，术后一导管未闭于我院心内科行动脉导管未闭封堵术，术后一直服用阿司匹林肠溶片直服用阿司匹林肠溶片0.2 qd0.2 qd至今，共至今，共1010天。患者天。患者3 3天前天前开始出现黑便，每天开始出现黑便，每天1 1至至2 2次，故来我院消化科就诊次，故来我院消化科就诊, ,收入收入消化科病房。患者无腹痛，呕吐，不伴有胸闷气短。平消化科病房。患者无腹痛，呕吐，不伴有胸闷气短。平时偶有进食后中上腹不适，否认返酸嗳气。平素无烟酒时偶有进食后中上腹不适，否认返酸嗳气。平素无烟酒嗜好，无药物过敏史。胃镜诊断：胃溃疡伴出血，幽门嗜好，无药物过敏史。胃镜诊断：胃溃疡伴出血，幽门螺杆菌阴性螺杆菌阴性 诊

41、断：诊断：1.1.胃溃疡伴出血，胃溃疡伴出血，hphp阴性阴性2.2.先天性心脏病：动脉导管未闭先天性心脏病：动脉导管未闭pdapda封堵术后封堵术后62治疗方案治疗方案1.1.停药阿司匹林停药阿司匹林2.2.奥美拉唑抑酸止血奥美拉唑抑酸止血 入院第三天患者大便转黄，心脏科的医生会诊认为入院第三天患者大便转黄，心脏科的医生会诊认为该患者需要该患者需要3 3到到6 6个月的抗凝治疗预防血栓的发生，鉴于个月的抗凝治疗预防血栓的发生，鉴于该患者使用阿司匹林引起了胃溃疡，心脏科的医生考虑该患者使用阿司匹林引起了胃溃疡，心脏科的医生考虑换用氯吡咯雷。换用氯吡咯雷。63 关于关于氯吡咯雷氯吡咯雷与与ppi

42、ppi的相互作用的相互作用 氯吡格雷需经过肝脏氧化、水解后才能发挥抗血小氯吡格雷需经过肝脏氧化、水解后才能发挥抗血小板作用板作用, , 只有不到只有不到15 %15 %给药剂量的氯吡咯雷由给药剂量的氯吡咯雷由cyp3a4cyp3a4、cyp3a5cyp3a5、cyp2c19 cyp2c19 基因编码的基因编码的cyp450 cyp450 酶介导的代谢途径酶介导的代谢途径转化为有效的活性代谢物转化为有效的活性代谢物, ,奥美拉唑在肝脏中主要通过奥美拉唑在肝脏中主要通过cyp2c19cyp2c19代谢代谢, ,会与氯吡格雷的代谢产生竞争会与氯吡格雷的代谢产生竞争, ,从而减弱其从而减弱其抗血小板作

43、用抗血小板作用 打破了长期以来认为打破了长期以来认为ppi是安全的观点是安全的观点64 美国美国fdafda于于2009 2009 年年1 1 月月26 26 日与日与2009 2009 年年11 11 月月27 27 日曾日曾两次发出警戒，其观点鲜明，即氯吡格雷与两次发出警戒，其观点鲜明，即氯吡格雷与ppi ppi 不仅存不仅存在相互作用，而且除在相互作用，而且除ppi ppi 外，还要高度警惕其他也可抑外，还要高度警惕其他也可抑制或诱导制或诱导cyp2c19 cyp2c19 的药物，或经的药物，或经cyp2c19 cyp2c19 代谢的药物对代谢的药物对氯吡格雷抗血小板作用的影响氯吡格雷抗

44、血小板作用的影响 2010 2010 年年3 3月月12 12 日，美国日，美国fda fda 再次向医师、患者以及再次向医师、患者以及企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告企业发出警告，要求在药品说明书中添加新的黑框警告: :抗凝血药氯吡格雷抗凝血药氯吡格雷( ( 波立维波立维) ) 具有潜在的因减效而增加具有潜在的因减效而增加心血管事件的风险心血管事件的风险65心脏科医师专家共识心脏科医师专家共识 发生消化道损伤后是否停药需平衡患者的发生消化道损伤后是否停药需平衡患者的血栓和出血的风险血栓和出血的风险 对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患对于阿司匹林导致的消化道溃疡、出血患者，不

45、建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建者，不建议氯吡格雷替代阿司匹林治疗，建议阿司匹林联合议阿司匹林联合ppippi 最近有研究提示，氯吡格雷长期联合最近有研究提示，氯吡格雷长期联合ppippi治疗会增加心脏事件发生率，因此应用时需治疗会增加心脏事件发生率，因此应用时需全面评估受益和风险，个体化决定氯吡格雷全面评估受益和风险，个体化决定氯吡格雷联合联合ppippi治疗的使用治疗的使用抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识 66 cyp2c19 cyp2c19 抑制剂中，抑制剂中，ppi ppi 效果由强至效果由强至弱排序依次为弱排序依次为: :奥

46、美拉唑奥美拉唑 兰索拉唑兰索拉唑 埃埃索拉唑索拉唑 潘托拉唑潘托拉唑 雷贝拉唑雷贝拉唑( ( 最弱最弱) )。67消化科医师专家共识消化科医师专家共识-氯吡格雷氯吡格雷/ppi 相互作用的对策相互作用的对策(1) (1) 增加氯吡格雷剂量增加氯吡格雷剂量; ;(2) (2) 改用对改用对cyp2c19 cyp2c19 影响小的影响小的ppippi，如雷贝拉唑或泮托拉唑，如雷贝拉唑或泮托拉唑，消除不良的药物相互作用消除不良的药物相互作用; ;(3) (3) 改用改用h h2 2受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用受体阻滞剂雷尼替丁、法莫替丁，但不能选用西咪替丁西咪替丁; ;(4) (4) 加

47、用糖蛋白加用糖蛋白b /a b /a 受体阻滞剂，如依替非巴肽等受体阻滞剂，如依替非巴肽等; ;(5) (5) 适当调整治疗方案适当调整治疗方案; ;(6) (6) 更换新药，如普拉格雷更换新药，如普拉格雷; ;(7) (7) 尽快修改药品说明书，尤其是尽快修改药品说明书，尤其是otc otc 的奥美拉唑说明书的奥美拉唑说明书; ;(8) (8) 有条件者尽可能先查有条件者尽可能先查cyp2c19cyp2c19* * 2 / 2 / * * 3 3。幽门螺杆菌耐药和根治的进展与合理用药幽门螺杆菌耐药和根治的进展与合理用药消化系统合理用药专家圆桌会议纪要消化系统合理用药专家圆桌会议纪要681.1

48、.继续使用阿司匹林继续使用阿司匹林2.2.如使用氯吡咯雷改用泮托拉唑如使用氯吡咯雷改用泮托拉唑69上消化道出血上消化道出血v急性急性非静脉曲张性非静脉曲张性上消化道出血系指屈氏韧带以上消化道出血系指屈氏韧带以上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血。上消化道非静脉曲张性疾患引起的出血。70v以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急以消化性溃疡、上消化道肿瘤、应激性溃疡、急慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消慢性上消化道黏膜炎症最为常见。服用非甾体消炎药炎药(nsaid)(nsaid)、阿司匹林或其他抗血小板聚集药、阿司匹林或其他抗血小板聚集药物也是引起上消化道出血的重要病因。物也是引起上消化

49、道出血的重要病因。v内镜检查是病因诊断中的关键内镜检查是病因诊断中的关键71上消化道出血的治疗上消化道出血的治疗出血征象监测出血征象监测液体复苏液体复苏止血措施止血措施 内镜下止血内镜下止血 抑酸药物：静脉使用抑酸药物：静脉使用ppippi急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009(2009，杭州，杭州) )72v止血凝血与止血凝血与phph相关相关 phph大于大于7.07.0血小板凝聚正常血小板凝聚正常 phph小于小于5.45.4血小板不能聚集血小板不能聚集 phph小于小于4.04.0胃蛋白酶激活可消化血凝块胃蛋白酶激活可消化血凝块 抑酸药能提高

50、胃内抑酸药能提高胃内phph值，既可促进血小板聚集和纤值，既可促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡血和预防再出血，又可治疗消化性溃疡73(1)ppi(1)ppi的止血效果显著优于的止血效果显著优于h h2 2rara，它起效快并可显著降低，它起效快并可显著降低再出血的发生率。再出血的发生率。(2)(2)尽可能早期应用尽可能早期应用ppippi，内镜检查前应用，内镜检查前应用ppippi可以改善出血可以改善出血病灶的内镜表现，从而减少内镜下止血的需要。病灶的内镜表现，从而减少内镜下止血的需

51、要。(3)(3)内镜介入治疗后，应用大剂量内镜介入治疗后，应用大剂量ppippi可以降低患者再出血可以降低患者再出血的发生率，并降低病死率的发生率，并降低病死率(4)(4)静脉注射静脉注射ppippi剂量的选择：推荐大剂量剂量的选择：推荐大剂量ppippi治疗，如埃索治疗，如埃索美拉唑美拉唑80mg80mg静脉推注后，以静脉推注后，以8 mg8 mgh h速度持续输注速度持续输注72 h72 h，适用于大量出血患者；常规剂量适用于大量出血患者；常规剂量ppippi治疗如埃索美拉唑治疗如埃索美拉唑40 mg40 mg静脉输注，每静脉输注，每12 h12 h一次一次急性非静脉曲张性上消化道出血诊治

52、指南急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009(2009，杭州，杭州) )74急性上消化道大出血急性上消化道大出血内镜检查与治疗内镜检查与治疗液体复苏，液体复苏，ppi早期应用早期应用临床评估临床评估不明原因不明原因静脉曲张静脉曲张非静脉曲张非静脉曲张病情严重程度分级病情严重程度分级进一步检查进一步检查相应处理相应处理高危患者高危患者低危患者低危患者重症监护重症监护其他综合治疗其他综合治疗静脉大剂量静脉大剂量ppi重复内镜治疗重复内镜治疗手术治疗手术治疗放射介入治疗放射介入治疗ppi或或h2ra原发病治疗及随访原发病治疗及随访失败失败成功成功75急性上消化道出血患者的急性上消化道出血患者的

53、rockall再出血和死亡危险性评分再出血和死亡危险性评分变量变量评分评分0 01 12 23 3年龄（岁）年龄（岁）606060-7960-798080- -休克状况休克状况无休克无休克心动过速心动过速低血压低血压- -伴发病伴发病无无- -心力衰竭，缺血性心心力衰竭，缺血性心脏病和其他重要伴发脏病和其他重要伴发病病肝功能衰竭，肝功能衰竭，肾功能衰竭和肾功能衰竭和肿瘤播散肿瘤播散内镜诊断内镜诊断无病变无病变溃疡等其溃疡等其他病变他病变上消化道恶性疾病上消化道恶性疾病- -内镜下出血内镜下出血征象征象无或有黑无或有黑斑斑- -上消化道血液潴留，上消化道血液潴留，粘附血凝块，血管显粘附血凝块，血

54、管显露或喷血露或喷血- -5高危，高危，3-4中危，中危，0-2低危低危76病例五病例五 患者，男性，患者，男性，3535岁。黑便岁。黑便3 3天，每天天，每天3 3次左右，次左右，量少。无呕血，恶心，呕吐等，不伴有腹痛。查量少。无呕血，恶心，呕吐等，不伴有腹痛。查体：生命体征平稳。大便潜血阳性。血常规：体：生命体征平稳。大便潜血阳性。血常规：wbc 10.9wbc 10.910109 9/l/l，中性粒细胞，中性粒细胞%67.7%67.7%，hb105g/lhb105g/l。胃镜提示：胃溃疡（。胃镜提示：胃溃疡（a1), hp(-)a1), hp(-) 诊断：胃溃疡伴出血诊断：胃溃疡伴出血7

55、71.1.生理盐水生理盐水100ml+100ml+奥美拉唑注射液奥美拉唑注射液40mg iv gtt bid40mg iv gtt bid2.5%2.5%葡萄糖注射液葡萄糖注射液250ml+250ml+氨甲苯酸氨甲苯酸0.2+0.2+酚磺乙胺酚磺乙胺1.0 iv gtt bid1.0 iv gtt bid3.3.左氧氟沙星左氧氟沙星0.4 iv gtt qd0.4 iv gtt qd78 止血药物：止血药物对止血药物：止血药物对anvugibanvugib的疗效尚未的疗效尚未证实，不推荐作为一线药物使用，对没有凝血证实，不推荐作为一线药物使用，对没有凝血功能障碍的患者。应避免滥用此类药物。功能

56、障碍的患者。应避免滥用此类药物。 抗菌药物：抗菌药物：上消化道大量出血患者，白细胞上消化道大量出血患者，白细胞计数常可升至计数常可升至1010202010109 9/l/l，一般血止后，一般血止后2 23 3天即可恢复至正常。患者白细胞计数升高主要天即可恢复至正常。患者白细胞计数升高主要考虑是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物考虑是由溃疡出血引起，不需使用抗菌药物急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南(2009，杭州，杭州)79门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血门脉高压导致食管胃底静脉曲张破裂出血治疗上以降低门脉压力的药治疗上以降低门脉压力的药物为主，物为主，

57、ppippi使用有助于止使用有助于止血和预防再出血血和预防再出血80病例六病例六 患者，男性，患者，男性，6767岁，因呕咖啡色液体三次伴岁，因呕咖啡色液体三次伴黑便一次入院。患者黑便一次入院。患者20102010年年6 6月月5 5日早晨日早晨6 6点半左右点半左右开始呕咖啡色液体两次，量约开始呕咖啡色液体两次，量约400ml400ml，当时觉头晕，当时觉头晕，出冷汗，乏力。上午约出冷汗，乏力。上午约9 9点饮水后再次呕咖啡色液点饮水后再次呕咖啡色液体，色偏红，量约体，色偏红，量约100ml100ml。期间解黑便一次，便稀，。期间解黑便一次，便稀，量少。休息后自觉症状有所好转，下午来我院就量

58、少。休息后自觉症状有所好转，下午来我院就诊。患者诊。患者2 2年前我院诊断为酒精性肝硬化失代偿期，年前我院诊断为酒精性肝硬化失代偿期，给予保肝等支持治疗后好转出院，未定期随访。给予保肝等支持治疗后好转出院，未定期随访。无食物药物过敏史。饮酒无食物药物过敏史。饮酒1515年，每天饮白酒年，每天饮白酒250ml250ml，戒酒戒酒2 2年。年。 81胃镜：食管胃底静脉曲张（中度）。胃镜：食管胃底静脉曲张（中度）。 腹部腹部b b超：肝硬化。超：肝硬化。诊断诊断 酒精性肝硬化失代偿期酒精性肝硬化失代偿期child-pugh child-pugh b b级，食管胃底静脉曲张出血级，食管胃底静脉曲张出血

59、 821.1.禁食，卧床休息禁食，卧床休息2.2.奥曲肽奥曲肽0.1mg+ns 20ml iv 0.1mg+ns 20ml iv 后后ns 500mlns 500ml奥曲肽奥曲肽0.3mg 0.3mg 以以2525g/hg/h静脉持续滴注静脉持续滴注3.3.奥美拉唑奥美拉唑40mg iv bid 40mg iv bid 4.54.5gs 100ml+gs 100ml+头孢他定头孢他定2.0g iv gtt bid 2.0g iv gtt bid 5.55.5gs 250ml+gs 250ml+多烯磷脂酰胆碱多烯磷脂酰胆碱465mg iv gtt qd 465mg iv gtt qd 83 降低

60、门脉压力的药物是药物治疗方案的基础降低门脉压力的药物是药物治疗方案的基础ppippi提高胃内提高胃内phph，促进血小板聚集和纤维蛋白凝，促进血小板聚集和纤维蛋白凝块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和块的形成，避免血凝块过早溶解，有利于止血和预防再出血。可以作为辅助治疗药物预防再出血。可以作为辅助治疗药物 肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用肝硬化急性静脉曲张破裂出血者应短期应用抗菌药物减少早期再出血及预防感染可使用喹诺抗菌药物减少早期再出血及预防感染可使用喹诺酮类药物，如喹诺酮类药物耐药可使用头孢菌素酮类药物，如喹诺酮类药物耐药可使用头孢菌素肝硬化门静脉高压食管胃底静脉曲张出血的防治