维生素DVitaminD

1、维生维生d(vitamin d)一、概述一、概述 维生素维生素d是维持高等动物生命所必需的营养素，在体是维持高等动物生命所必需的营养素，在体内的主要作用是参与钙代谢的调节，由于其具有预防和治疗内的主要作用是参与钙代谢的调节，由于其具有预防和治疗佝偻病佝偻病(rickets)的作用，的作用， 又被称作又被称作抗佝偻病因子抗佝偻病因子(antirachitic factor)。 人类很早以前就知道现在被称为维生素人类很早以前就知道现在被称为维生素d的物质，公的物质，公元前元前500年就有骨发育异常的记载年就有骨发育异常的记载，也就是现在的佝偻，也就是现在的佝偻病，直到病，直到17世纪英国科学家才第

2、一次正确描述了这种疾世纪英国科学家才第一次正确描述了这种疾病。病。 1824年人们发现年人们发现鱼肝油对于佝偻病的防治鱼肝油对于佝偻病的防治具有重要作具有重要作用，用，1890年英国医生年英国医生palm观察到阳光照射与佝偻病发观察到阳光照射与佝偻病发生密切相关。生密切相关。 直到直到1918年年mellanby爵士爵士证实佝偻病是一种营养缺乏证实佝偻病是一种营养缺乏症，并用鱼肝油治愈了佝偻病，但症，并用鱼肝油治愈了佝偻病，但他错误地认为这是当时新他错误地认为这是当时新发现的维生素发现的维生素a的作用。的作用。 1922年年mecollum发现鱼肝油中存在的另外一种物质才发现鱼肝油中存在的另外

3、一种物质才具有治疗佝偻病的作用，并称作具有治疗佝偻病的作用，并称作“存放钙的维生素存放钙的维生素”，也就也就是后来的维生素是后来的维生素d。 1924年年steenbock发现通过发现通过紫外线紫外线照射可在食照射可在食物中或动物体内产生具有抗佝偻病活性的物质物中或动物体内产生具有抗佝偻病活性的物质，证实证实这种物质与鱼肝油中存的物质相同，即维生素这种物质与鱼肝油中存的物质相同，即维生素d。 1932年和年和1936年植物中的年植物中的麦角钙化醇和动物中麦角钙化醇和动物中的胆钙醇分别被分离提纯，的胆钙醇分别被分离提纯， 1952年首次确定了维生素年首次确定了维生素d的化学结构并进行了的化学结构

4、并进行了人工合成。人工合成。 由于机体在皮肤中通过紫外线的照射可以合成由于机体在皮肤中通过紫外线的照射可以合成维生素维生素d，因此从严格意义上讲，因此从严格意义上讲，维生素维生素d不属于人体不属于人体必需的维生素。必需的维生素。 维生素维生素d-指含环戊烷多氢菲结构，并具有钙化醇生物指含环戊烷多氢菲结构，并具有钙化醇生物活性的一大类物质。活性的一大类物质。 维生素维生素d二种形式二种形式（麦角钙化醇麦角钙化醇(ergocalciferol，维，维生素生素d2；胆钙化醇胆钙化醇cholecalciferol，维生素，维生素d3) 麦角钙化醇是植物中麦角固醇经紫外线照射后的产物麦角钙化醇是植物中麦

5、角固醇经紫外线照射后的产物(图图7-7)， 胆钙化醇胆钙化醇是是人体直接从食物摄人或在体内合成的胆固人体直接从食物摄人或在体内合成的胆固醇经转变为醇经转变为7脱氢胆固醇，储存于皮下，在阳光中的紫脱氢胆固醇，储存于皮下，在阳光中的紫外线照射后使其外线照射后使其b环中环中9，10位碳位碳-碳键断裂，形成前维碳键断裂，形成前维生素生素d3，几小时在体内转化为维生素，几小时在体内转化为维生素d3（图（图7-8）。）。 维生素维生素d3是白色晶体是白色晶体，溶于脂肪与脂溶剂溶于脂肪与脂溶剂；在在热、碱性条件下较稳定热、碱性条件下较稳定，光及酸可促进其异构化。，光及酸可促进其异构化。一般的烹调加工不会引起

6、维生素一般的烹调加工不会引起维生素d的损失，的损失，脂肪酸败时可引起维生素脂肪酸败时可引起维生素d的破坏。的破坏。过量辐射线照射可使维生素过量辐射线照射可使维生素d形成具有毒性的化学物。形成具有毒性的化学物。 维生素维生素d主要是以主要是以l，25(oh)2d3的形式在小肠、的形式在小肠、肾骨骼等靶器官起到肾骨骼等靶器官起到维持细胞内、外钙浓度，调节钙维持细胞内、外钙浓度，调节钙磷代谢的作用。磷代谢的作用。 1维持血钙水平维持血钙水平 维生素维生素d与甲状旁腺激素与甲状旁腺激素(parathyroid horlnone，pth)共同作用维持血钙水平恒定共同作用维持血钙水平恒定。 当当血钙水平降

7、低血钙水平降低时，促进钙在肾小管的重吸收，将时，促进钙在肾小管的重吸收，将钙从骨骼中动员出来，在小肠促进钙结合蛋白的合成，钙从骨骼中动员出来，在小肠促进钙结合蛋白的合成，增加钙吸收增加钙吸收； 当当血钙过高血钙过高时，促进甲状旁腺产生降钙素，时，促进甲状旁腺产生降钙素，阻止阻止钙从骨骼中的动员、增加钙、磷经尿中排出。钙从骨骼中的动员、增加钙、磷经尿中排出。2促使骨、软骨及牙齿的矿化促使骨、软骨及牙齿的矿化 维生素维生素d可以通过不同的途径增加机体对钙、磷的可以通过不同的途径增加机体对钙、磷的利用，促使骨、软骨及牙齿的矿化利用，促使骨、软骨及牙齿的矿化 并不断并不断更新更新以维持正常生长，以维持

8、正常生长，预防儿童佝偻病和成预防儿童佝偻病和成人骨质软化症。人骨质软化症。3促进小肠钙吸收促进小肠钙吸收 转运至小肠的转运至小肠的维生素维生素d可以促进小肠粘膜上皮中可以促进小肠粘膜上皮中钙结钙结合蛋白的合成，从而提高钙的吸收合蛋白的合成，从而提高钙的吸收 。4促进肾对钙、磷的重吸收促进肾对钙、磷的重吸收 l，25(oh)2d3能直接作用于肾促进肾小管对钙、能直接作用于肾促进肾小管对钙、磷的重吸收，减少丢失。磷的重吸收，减少丢失。5调节基因转录调节基因转录 由于维生素d是脂溶性的，所以l，25(oh)2d3 的作用机理与许多小分子亲脂性物质(如视黄酸、甲状腺素、雌激素、糖皮质激素)相似，通过与

9、核受体结合后启动各种生物学效应。 此外，维生素d还具有免疫调节功能，可改变机体对感染的反应。 人类从人类从两个途径获得维生素两个途径获得维生素d，即通过，即通过膳食获取膳食获取以以及在及在皮肤内由维生素皮肤内由维生素d原形成原形成。 经膳食摄人的经膳食摄人的维生素维生素d3(动物食物来源动物食物来源)和和维生素维生素d2(植物食物来源植物食物来源)主要在主要在空肠、回肠与脂肪一起被吸空肠、回肠与脂肪一起被吸收入血。收入血。 从从膳食和皮肤两条途径膳食和皮肤两条途径获得的维生素获得的维生素d3与血浆与血浆球球蛋白结合输送到肝，在肝内经维生素蛋白结合输送到肝，在肝内经维生素d325羟化酶羟化酶催化

10、生成催化生成25ohd3，然后再被转运至肾，在，然后再被转运至肾，在25-oh-d3-1-羟化酶羟化酶和和25-oh-d3-24-羟化酶羟化酶的催化下，的催化下，生成生成l，25(oh)2d3和和24，25(oh)2d3。 血浆中的维生素血浆中的维生素d结合蛋白结合蛋白(dbp)携带这两种二羟携带这两种二羟基代谢物到达小肠基代谢物到达小肠 、骨骼、肾等、骨骼、肾等 靶器官中与核受体靶器官中与核受体结合后发生相应的生物学效应结合后发生相应的生物学效应（图（图7-10）。）。 在体内，维在体内，维生素生素d主要储存在脂肪组织和骨骼肌主要储存在脂肪组织和骨骼肌中，肝、大脑、肺、脾、骨骼和皮肤中，肝、

11、大脑、肺、脾、骨骼和皮肤中也存在少量。中也存在少量。 维生素维生素d主要在肝代谢，形成极性较强的代谢产物主要在肝代谢，形成极性较强的代谢产物与葡萄糖苷酸结合后随胆汁排人肠中。尿中也可有少量与葡萄糖苷酸结合后随胆汁排人肠中。尿中也可有少量排出。排出。 无论是天然的还是人工的维生素无论是天然的还是人工的维生素d均能经羟基化均能经羟基化转化为具有激素活性的衍生物。转化为具有激素活性的衍生物。 维生素维生素d可与血浆中一种特殊蛋白质结合，大部可与血浆中一种特殊蛋白质结合，大部分被转运到肝中，通过类分被转运到肝中，通过类p450羟化酶催化肝细胞中微羟化酶催化肝细胞中微粒体和线粒体的粒体和线粒体的25-羟

12、基化作用。羟基化作用。 25-0h-d在血浆中与维生素在血浆中与维生素d-结合蛋白结合蛋白(dbp)结合，结合，从肝转运到肾中，在肾近曲小管细胞的线粒体中发生从肝转运到肾中，在肾近曲小管细胞的线粒体中发生la-羟基化作用。羟基化作用。 25-oh-d从血浆向肾近曲小管的转移是一个受从血浆向肾近曲小管的转移是一个受体介导的细胞内吞作用。体介导的细胞内吞作用。 在肾近曲小管上皮细胞的刷状缘表面存在一种多在肾近曲小管上皮细胞的刷状缘表面存在一种多功能的清除受体，功能的清除受体，dbp和和dbp-25-oh-d通过肾小球通过肾小球的滤过并通过内吞作用进入肾小管上皮细胞。的滤过并通过内吞作用进入肾小管上

13、皮细胞。 dbp-25-oh-d复合物进入细胞后，在溶菌酶复合物进入细胞后，在溶菌酶的作用下在胞质中释放出的作用下在胞质中释放出250h-d和和dbp，接着，接着25oh-d在在25oh-d-1a脱氢酶作用下发生第二脱氢酶作用下发生第二次羟化反应，次羟化反应，最终生成维生素最终生成维生素d的活化形式的活化形式-la，25(oh)2d。 该酶包含三种蛋白质，它们都是线粒体膜的主该酶包含三种蛋白质，它们都是线粒体膜的主要组分。要组分。1，25(oh)2-d载体蛋白介导的转运载体蛋白介导的转运是由血浆到靶组织的，之后是由血浆到靶组织的，之后1，25(oh)2-d 与与特异的、高亲和力的细胞内受体特异

14、的、高亲和力的细胞内受体(vdr)结合。结合。 据报道，有许多靶组织和细胞都具有高亲据报道，有许多靶组织和细胞都具有高亲和力的和力的1，25(oh)2-d 3受体。这种激素受体。这种激素的核受体的核受体(vdr)最先在维生素最先在维生素d缺乏的鸡肠道缺乏的鸡肠道中发现，它是一种中发现，它是一种dna结合蛋白结合蛋白(50 kda)，属于同源核受体超家族。而维生素属于同源核受体超家族。而维生素a的核受体的核受体中靠近中靠近c末端的末端的e区可与区可与(oh)2d结合。结合。 型受体型受体vdr(如如rar和和rxr) 能够与其它受体能够与其它受体构成异源双体构成异源双体(两条链由非共价键连接的杂

15、化的二聚两条链由非共价键连接的杂化的二聚体体)。 l,25(oh)2d -vdr复合物与其它的复合物与其它的核受体结合形成二聚体后被激活并且与核受体结合形成二聚体后被激活并且与dna的核受体的核受体反应元件反应元件(hre)结合，从而调控激素敏感性基因的表结合，从而调控激素敏感性基因的表达。达。 据报道，有超过据报道，有超过50种的已知基因受种的已知基因受l,25(oh)2d2的调控。在这些蛋白质中，钙结合蛋白的调控。在这些蛋白质中，钙结合蛋白(calbindin)可受维生素可受维生素d的影响而增多。的影响而增多。 其它一些非基因转录调节的其它一些非基因转录调节的(oh)2d反应也包括反应也包

16、括磷酸肌醇的分解等。目前认为，维生素磷酸肌醇的分解等。目前认为，维生素d主要是通过主要是通过代谢产物代谢产物1，25(oh)2产生一系列的生物学反应，尤产生一系列的生物学反应，尤其在肠道对其在肠道对ca2+的吸收以及骨质矿化中起核心作用。的吸收以及骨质矿化中起核心作用。 原因：原因：（1）、）、母乳喂养但未补充维生素母乳喂养但未补充维生素d或未得到足够日照的或未得到足够日照的婴儿、老年人、肝、肾衰竭者。婴儿、老年人、肝、肾衰竭者。（2）、）、膳食中缺乏维生素膳食中缺乏维生素d和日光照射不足。和日光照射不足。 日光照射与地理条件、季节和大气环境有密切关系。日光照射与地理条件、季节和大气环境有密切

17、关系。在热带、亚热带常年日光充足的地区，一般不易发生在热带、亚热带常年日光充足的地区，一般不易发生维生素维生素d缺乏。缺乏。 温带、寒带日照较少的地区温带、寒带日照较少的地区(例如我国北方的冬季例如我国北方的冬季)、多雨和多雾的地区，容易发生维生素多雨和多雾的地区，容易发生维生素d缺乏。缺乏。 户外活动时间的户外活动时间的长短和衣服覆盖皮肤的多少也是影长短和衣服覆盖皮肤的多少也是影响维生素响维生素d营养状态的重要因素。营养状态的重要因素。 此外除了日光照射，此外除了日光照射，人体皮肤的颜色、年龄等都可人体皮肤的颜色、年龄等都可影响体内维生素影响体内维生素d的合成。的合成。 有研究有研究发现深色

18、皮肤的人合成维生素发现深色皮肤的人合成维生素d的能力比浅的能力比浅色皮肤的人低，老年人较年轻人低。色皮肤的人低，老年人较年轻人低。 儿童佝偻病儿童佝偻病(rickets)及中老年人的骨质软化症及中老年人的骨质软化症(osteomalacia)和骨质疏松症和骨质疏松症(osteoporosis)。佝偻病佝偻病 小儿佝偻病在我国发病地区较广泛。患病率普遍较高小儿佝偻病在我国发病地区较广泛。患病率普遍较高 北方高于南方，是影响北方高于南方，是影响1岁以内小儿健康的常见病。岁以内小儿健康的常见病。 佝偻病表现：佝偻病表现：骨骼不能正常钙化、变软、易弯曲、形成骨骼不能正常钙化、变软、易弯曲、形成“x“或

19、或“o”形腿；胸骨外突形腿；胸骨外突”肋骨串珠肋骨串珠“，囟门，囟门闭合延迟，脊柱弯曲：牙齿萌出延迟，恒牙稀疏，闭合延迟，脊柱弯曲：牙齿萌出延迟，恒牙稀疏，易发龋齿；还可出现贫血和易患呼吸道感染等。易发龋齿；还可出现贫血和易患呼吸道感染等。 成年人缺乏维生素成年人缺乏维生素d表现为表现为骨质软化症特别是妊娠骨质软化症特别是妊娠和哺乳的妇女以及老年人容易发生。和哺乳的妇女以及老年人容易发生。表现表现：初期为腰背部和腿部不定位时好时坏的疼痛，通初期为腰背部和腿部不定位时好时坏的疼痛，通常活动时加重。严重时，骨骼脱钙常活动时加重。严重时，骨骼脱钙 发生骨质疏松，可发生自发性或多发性骨折。发生骨质疏松

20、，可发生自发性或多发性骨折。孕妇骨孕妇骨盆变形可导致难产。盆变形可导致难产。 骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化为骨质疏松症是以骨量减少、骨的微观结构退化为特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折特征的，致使骨的脆性增加以及易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。的一种全身性骨骼疾病。骨质疏松主要表现：骨质疏松主要表现：骨矿物质密度降低、骨小梁骨矿物质密度降低、骨小梁变细减少。骨质变松变薄，常导致脊椎骨压缩变细减少。骨质变松变薄，常导致脊椎骨压缩变形、股骨颈和前臂易骨折变形、股骨颈和前臂易骨折 出现骨痛、身高缩短、驼背等常见症状。出现骨痛、身高缩短、驼背等常见症状。 骨质疏松的变化是随着年龄的

21、增加而加重，女性较男性多，尤骨质疏松的变化是随着年龄的增加而加重，女性较男性多，尤其在女性绝经以后。其在女性绝经以后。 老年人骨质疏松的原因与户外活动减少老年人骨质疏松的原因与户外活动减少、皮肤对光反应减弱以、皮肤对光反应减弱以及患病时服用某些药物可能影响维生素及患病时服用某些药物可能影响维生素d的代谢有关，也与膳食的代谢有关，也与膳食维生素维生素d摄人量较低、吸收较差和体内维生素摄人量较低、吸收较差和体内维生素d的代谢活化降低、的代谢活化降低、 女性绝经后体内雌激素水平下降等有关。女性绝经后体内雌激素水平下降等有关。 通常食物来源的维生素d一般不会过量。但是，摄人过量的维生素d补充剂可能会产

22、生副作用其至发生维生素d中毒。 食食欲减退、厌食、恶心、烦躁、呕吐、口渴、多尿、欲减退、厌食、恶心、烦躁、呕吐、口渴、多尿、便秘或腹泻交替出现；便秘或腹泻交替出现； 高钙血症、高尿钙症，使钙沉积在心脏、血管、肺和高钙血症、高尿钙症，使钙沉积在心脏、血管、肺和肾小管等软组织，出现肾小管等软组织，出现肌肉乏力、关节疼痛肌肉乏力、关节疼痛； 弥漫性骨质脱矿化以及一般定向能力障碍等；弥漫性骨质脱矿化以及一般定向能力障碍等； 严重的维生素严重的维生素d中毒可导致死亡。中毒可导致死亡。虽然维生素虽然维生素d，的中毒剂量尚未确定，的中毒剂量尚未确定，有报道每天摄入有报道每天摄入45g(18001u)的维生素

23、的维生素d3就可以引起就可以引起幼童维生素幼童维生素d过多症的症状过多症的症状。 由于维生素由于维生素d既可由膳食提供，又可经暴露在日光既可由膳食提供，又可经暴露在日光之下的皮肤合成，而皮肤合成量的多少又受到纬度、之下的皮肤合成，而皮肤合成量的多少又受到纬度、暴露面积、阳光照射时间、紫外线强度、皮肤颜色等暴露面积、阳光照射时间、紫外线强度、皮肤颜色等影响，因此维生素影响，因此维生素d的需要量很难确切估计。的需要量很难确切估计。 2000年中国营养学会制订的中国居民膳食维生素年中国营养学会制订的中国居民膳食维生素d参考摄人量：参考摄人量：成人成人(18岁岁)n rni：5gd，ul：20gd。营

24、养状况评价营养状况评价 正常血浆维生素正常血浆维生素d的浓度是的浓度是12ngml，由于维生由于维生素素d半衰期仅接近半衰期仅接近24小时，且血清维生素小时，且血清维生素d的浓度仅的浓度仅依赖于最近吸收的维生素依赖于最近吸收的维生素d和最后一次的阳光接触，和最后一次的阳光接触，因此因此在临床上几乎没有实用价值。在临床上几乎没有实用价值。n 25-(oh)d3是血浆中的主要存在形式，测定血浆是血浆中的主要存在形式，测定血浆25-(oh)d3的浓度是评价个体维生素的浓度是评价个体维生素d营养状况最有营养状况最有价值的指标，价值的指标，它的半衰期约它的半衰期约3周，在血浆中的浓度稳定，周，在血浆中的

25、浓度稳定，是几周甚至是几个月来自膳食和通过紫外线照射产生是几周甚至是几个月来自膳食和通过紫外线照射产生的总和。的总和。 低于低于25nmoll(10ngm1)为维生素为维生素d缺乏缺乏。 1，25(oh)2d3的半衰期估计为的半衰期估计为4-6小时，正常的小时，正常的血清浓度范围在血清浓度范围在38-144pmoll(16-60pgm1)。当病人维生素当病人维生素d的储存降低或正在发展成维生素的储存降低或正在发展成维生素d缺乏缺乏时，时，1，25-(oh)2d3的血液循环浓度可以是低的，的血液循环浓度可以是低的，正常的，甚至是高的，正常的，甚至是高的， 因此血清因此血清1，25-(oh)2d3浓度对评价维生素浓度对评价维生素d缺缺乏几乎没有价值乏几乎没有价值。维生素维生素d的来源：的来源：维生素维生素d有两个来源有两个来源：一为一为外源性外源性，依靠食物来源；，依靠食物来源；另一为另一为内源性内源性，通过阳光，通过阳光(紫外线紫外线)照射由人体皮肤产生。照射由人体皮肤产生。 食物来源食物来源 维生素维生素d2或维生素或维生素d3，在天然食物中存在，在天然食物中存在