羧基的保护与脱保护

1、羧基的保护与脱保护羧基的保护与脱保护羧基的保护与脱保护羧基的保护与脱保护二、酯化法保护羧基二、酯化法保护羧基三、用酰胺和酰肼来保护羧基三、用酰胺和酰肼来保护羧基 四、酯的保护四、酯的保护一、概述一、概述羧基的保护与脱保护一、概述一、概述n羧基存在于许多具有生物活性和合成价值的化合羧基存在于许多具有生物活性和合成价值的化合物中，如氨基酸、青霉素、大环内酯等抗菌素的物中，如氨基酸、青霉素、大环内酯等抗菌素的前体等。前体等。n保护羧基的方法保护羧基的方法n1. 酯化法；酯化法；n2. 形成酰胺或酰肼。形成酰胺或酰肼。羧基的保护与脱保护二、酯化法保护羧基二、酯化法保护羧基n1.酯的制备方法酯的制备方法

2、n(1)由酸和醇直接制备由酸和醇直接制备 n甲基、乙基、苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲基、乙基、苄基、二苯甲基、对硝基苄基、对甲氧基苄基、甲氧基苄基、4-吡啶甲基、吡啶甲基、,-三氯乙基、三氯乙基、-甲基硫代乙基、甲基硫代乙基、-对甲苯磺酰乙基以及对甲苯磺酰乙基以及-对硝基对硝基苯基硫代乙基等的酯类，均能直接由酸与相应的苯基硫代乙基等的酯类，均能直接由酸与相应的醇制备得到。醇制备得到。羧基的保护与脱保护n最常用的方法是将酸与过量醇在酸性条件最常用的方法是将酸与过量醇在酸性条件下催化加热制得下催化加热制得 。n酸催化剂的性质可以允许有较大不同，磷酸催化剂的性质可以允许有较大不同，磷酸、芳基磺酸

3、、烷基硫酸酯和酸性离子交酸、芳基磺酸、烷基硫酸酯和酸性离子交换树脂等都可应用换树脂等都可应用 。(1) 由酸和醇直接制备由酸和醇直接制备羧基的保护与脱保护n三氟甲磺酸酐、乙酰氯、硫酰氯、亚硫酰氯、三氟甲磺酸酐、乙酰氯、硫酰氯、亚硫酰氯、吡啶吡啶/ 对甲苯磺酰氯、吡啶对甲苯磺酰氯、吡啶/氯化氧磷等都与氯化氧磷等都与三氟乙酸酐相似，可作为直接酯化的催化剂。三氟乙酸酐相似，可作为直接酯化的催化剂。n丙酮二甲基缩醛可用来直接生成甲酯，此试剂丙酮二甲基缩醛可用来直接生成甲酯，此试剂在反应过程中可清除形成的水，同时释放反应在反应过程中可清除形成的水，同时释放反应所需的甲醇所需的甲醇 。羧基的保护与脱保护C

4、lOCH2Cl叔丁醇钾二氯甲烷OOCH2ClC(CH3)3n这是制备酯的常规方法，由易得的醇与酰氯在这是制备酯的常规方法，由易得的醇与酰氯在碱碱 (如吡啶如吡啶) 催化下反应制得，此法经常用来催化下反应制得，此法经常用来制备叔丁酯。制备叔丁酯。(2) 由酰卤与醇作用制备由酰卤与醇作用制备 羧基的保护与脱保护(3) 由酸酐与醇作用制备由酸酐与醇作用制备 n在碱催化下，醇和酸酐起反应同样是一个可在碱催化下，醇和酸酐起反应同样是一个可靠的酯化方法。靠的酯化方法。n以许多羧酸来说，最方便的酯化方法是：先以许多羧酸来说，最方便的酯化方法是：先与三氟乙酸酐等形成一个无需分离的混合酸与三氟乙酸酐等形成一个无

5、需分离的混合酸酐，再与醇作用形成相应的酯类。酐，再与醇作用形成相应的酯类。羧基的保护与脱保护羧基的保护与脱保护(4) 由卤代物与羧酸盐或羧酸作用制备由卤代物与羧酸盐或羧酸作用制备 OONa+BrPhPhPh苯，回流3-5H85%-95%OOPhPhPhCH3SiICH3CH3+NSNH2OOOHOCH3OMCNSNHOOOISi(CH3)3(H3C)3Sin活化的卤代物与羧酸的碱金属盐、银盐或铵盐活化的卤代物与羧酸的碱金属盐、银盐或铵盐作用都可得到相应酯类化合物，而且产率很高。作用都可得到相应酯类化合物，而且产率很高。羧基的保护与脱保护(5) 由酯交换法制备由酯交换法制备 n酯交换反应酯交换反

6、应，即酯与醇即酯与醇/酸酸/酯（不同的酯）在酯（不同的酯）在酸或碱的催化下生成一个新酯和一个新醇酸或碱的催化下生成一个新酯和一个新醇/酸酸/酯的反应。酯的反应。羧基的保护与脱保护(6) 由羧酸与烯作用制备由羧酸与烯作用制备 CH3CH3CH3OHCH3CH2CH3CH2OCH3OCH3CH3CH3CH2OHCH3OCH3CH2CH3+羧基的保护与脱保护(7) 由重氮烷类与羧酸作用制备由重氮烷类与羧酸作用制备 n由重氮烷和羧酸成酯是一个条件温和且产率常为由重氮烷和羧酸成酯是一个条件温和且产率常为100%的方法。特别适于制备甲酯、乙酯、苯酯和二苯甲酯，的方法。特别适于制备甲酯、乙酯、苯酯和二苯甲酯

7、，但其缺点是产量低，不能大量制备。但其缺点是产量低，不能大量制备。OCOOHCH2N2OCOOCH3羧基的保护与脱保护（8）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制备）由羧酸和三甲基硅含氮化合物制备NSNH2OOOHOCH3OCH3SiNHSiCH3CH3CH3CH3CH3NSNHOOOOCH3OSi(CH3)3(H3C)3SiMC+羧基的保护与脱保护2 .几种典型的酯保护基几种典型的酯保护基n简单的烷基酯作为羧酸的保护基在有些简单的烷基酯作为羧酸的保护基在有些情况下并不适用。情况下并不适用。n其原因往往是由于最后需用皂化反应来其原因往往是由于最后需用皂化反应来除去酯基。除去酯基。羧基的保护与脱保护(1)

8、 甲酯和乙酯甲酯和乙酯n甲酯和乙酯作为羧酸的保护基对一系列合成操甲酯和乙酯作为羧酸的保护基对一系列合成操作十分适用。例如，以酯的形式进行的烷基化作十分适用。例如，以酯的形式进行的烷基化反应和各种缩合反应，随后酯基在酸或碱的催反应和各种缩合反应，随后酯基在酸或碱的催化下水解除去。偶尔酯基也可用热解反应消去。化下水解除去。偶尔酯基也可用热解反应消去。n实际上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代实际上在合成中常甲基和乙基的衍生物取而代之。甲基的衍生物主要是苄基类型，可用温和之。甲基的衍生物主要是苄基类型，可用温和条件下的酸处理或氢解脱除。条件下的酸处理或氢解脱除。 羧基的保护与脱保护n乙基衍生物主要是

9、乙基衍生物主要是,三氯乙基等，其它三氯乙基等，其它类型保护基如类型保护基如其保护功能与三氯乙基相类似。其保护功能与三氯乙基相类似。羧基的保护与脱保护(2) 叔丁酯叔丁酯n叔丁酯不能氢解，在常规条件下也不被氨解及碱催叔丁酯不能氢解，在常规条件下也不被氨解及碱催化水解，但叔丁基在温和的酸性条件下可以异丁烯化水解，但叔丁基在温和的酸性条件下可以异丁烯的形式的形式脱去脱去。n在青霉素的合成中，可选择性地裂开叔丁酯以便形在青霉素的合成中，可选择性地裂开叔丁酯以便形成成-内酰胺；在菌霉素的合成中和在容易还原的酮内酰胺；在菌霉素的合成中和在容易还原的酮的制备中，都可用叔丁基来保护羧基。的制备中，都可用叔丁基

10、来保护羧基。羧基的保护与脱保护RCOOH = 脂肪酸，氨基酸，青霉素。脂肪酸，氨基酸，青霉素。RCOOH = 一种青霉素一种青霉素 。羧基的保护与脱保护(3) 苄基苄基 、取代苄基及二苯甲基酯类、取代苄基及二苯甲基酯类n这类酯是一种有价值的保护基，其制备可用这类酯是一种有价值的保护基，其制备可用经典的方法及前述的反应制备。经典的方法及前述的反应制备。n这类酯保护基的特点在于它们能很快地被氢这类酯保护基的特点在于它们能很快地被氢解除去。在青霉素合成中，苄酯不被温和的解除去。在青霉素合成中，苄酯不被温和的酯水解条件破坏，最后需由氢解除去苄酯。酯水解条件破坏，最后需由氢解除去苄酯。羧基的保护与脱保护

11、n苄酯和对硝基苄酯也可作为羧基的保护基，一个苄酯和对硝基苄酯也可作为羧基的保护基，一个典型的例子就是其在氨基的酰化衍生物合成中的典型的例子就是其在氨基的酰化衍生物合成中的应用。应用。n在苯酯和缩酚酸的合成中，二苯甲酯具有相似的在苯酯和缩酚酸的合成中，二苯甲酯具有相似的作用，但二苯甲酯在酸存在条件下的溶剂化分解作用，但二苯甲酯在酸存在条件下的溶剂化分解太快，因此在酸性条件下不易作羧基保护基。太快，因此在酸性条件下不易作羧基保护基。羧基的保护与脱保护nRCOOH = 一种青霉素一种青霉素 。羧基的保护与脱保护三、用酰胺和酰肼来保护羧基三、用酰胺和酰肼来保护羧基 n酰胺和酰肼对酰胺和酰肼对脱除脱除酯

12、类的碱性水解条件稳定酯类的碱性水解条件稳定；酯酯类对能有效脱解酰胺的亚硝酯和用于裂解酰肼的类对能有效脱解酰胺的亚硝酯和用于裂解酰肼的氧化剂氧化剂也也稳定稳定。所以。所以二者可以互补。二者可以互补。n制备酰胺和酰肼的经典方法是以酯或酰氯分别与制备酰胺和酰肼的经典方法是以酯或酰氯分别与胺或肼作用制备，也可直接从酸制得。胺或肼作用制备，也可直接从酸制得。羧基的保护与脱保护n酰肼已被用于抗菌素和肽的合成，在肽的合成酰肼已被用于抗菌素和肽的合成，在肽的合成中它们可被亚硝酸转化为叠氮化物，使得缩合中它们可被亚硝酸转化为叠氮化物，使得缩合反应容易发生。反应容易发生。羧基的保护与脱保护四、酯的保护四、酯的保护n酯和内酯的保护可视为羧基的间接保护，而且酯和内酯的保护可视为羧基的间接保护，而且酯须有酯须有-活泼氢，否则反应很复杂。活泼氢，否则反应很复杂。n酯在引进保护基后，在很多条件下稳定，如