过渡金属催化的CH键活化CC键偶联反推荐论文

1、过渡金属催化的 c-h 键活化/c-c 键偶联反应杨晓燕1,2，赖文勇1，黄维15（1. 有机电子与信息显示国家重点实验室培育基地，南京邮电大学，信息材料与纳米技术研究院, 南京210023；2. 内蒙古大学，化学化工学院，呼和浩特 010021）摘要：过渡金属催化 c-h 键活化/c-c 键偶联反应是当前有机合成的热点之一，已经成为有机合成中构建 c-c 键的强大工具，能够高选择性、高效合成具有特殊精细骨架结构的化合10物。目前最常用的催化剂是钯（pd）、钌（ru）和铑（rh）络合物，此外，廉价、易得、 具有独特催化性能的 fe、co 等络合物也引起了越来越多的关注。对过渡金属催化 c-h

2、键 活化/c-c 键偶联反应的最新研究进展进行了综述。关键词：c-h 键活化、c-c 键偶联反应、过渡金属中图分类号：o643.32; tq426.815transition metal catalyzed c-h activation/c-c couplingreactionsyang xiao-yan1,2, lai wen-yong1, huang wei1(1. key laboratory for organic electronics & information displays (kloeid) and institute of advanced20materials,

3、nanjing university of posts & telecommunications, 9 wenyuan road, nanjing 210023, china;2. inner mongolia university, hohhot 010021, china)abstract: transition metal catalyzed c-h activation/c-c coupling reactions, among the most popularprocesses in modern organic synthesis, have emerged as a po

4、werful tool for making c-c bonds, allowing access to unconventional and more elaborated structural backbones with high selectivity and25efficiency. in the field of c-c bond formation via c-h activation, several catalytic reactions have recently been developed, mainly involving complexes of low-valen

5、t transition metals such as palladium (pd), ruthenium (ru), and rhodium (rh). futhermore, the first-row transition metal catalysts, such asiron (fe) and cobalt (co) complexes, have drawn much attention recently as a result of their readyavailability, low cost, relatively low toxicity, and unique cat

6、alytic abilities. the recent advances made30in this field have been briefly summrized.key words:c-h activation; c-c coupling reactions; transition metal0引言过渡金属催化的 c-h 键活化/c-c 键偶联反应因其原子经济性和高合成效率而备受有机35合成工作者的关注，已经成为有机合成中构建 c-c 键的强大工具，能够高选择性、高效合 成具有特殊精细骨架结构的化合物。1-4通常认为只有极其惰性的烷烃需要活化，事实上， 对于 c-h 酸性底物，将通常

7、的碱性反应条件改为过渡金属催化的合成方法会更为有效。5 使用强有机金属碱活化弱酸性 c-h 键时涉及到按照化学计量的金属化反应，若使用催化剂 就能在温和、中性条件下催化偶联反应，对于在常规条件下缺乏选择性，或者对碱敏感的官40能团，这种方法尤为重要。基金项目：高等学校博士学科点专项科研基金资助课题（20093223120004）、国家自然科学基金（20904024,61106036）、江苏省自然科学基金(bk2011760)、南京邮电大学攀登计划（ny210016, ny211124）和江苏 省青蓝工程项目资助。作者简介：杨晓燕（1987），女，有机光电子学通信联系人：赖文勇（1980），男，

8、教授，有机光电子学. e-mail: iamwylai过渡金属催化的 c-h 键活化/c-c 键偶联反应的实例越来越多，经济、高效和雅致的制备方法得到了发展，最近已经发展了几个催化反应，主要涉及到低价过渡金属，比如 pd， rh 和 ru。6目前钯催化的偶联反应技术已在全球科研、医药生产和电子工业等领域得到广 泛的应用。此外，廉价、易得、具有独特催化性能的 fe、co 络合物也引起了越来越多的关45注。由于一个有机化合物分子中通常含有多个键解离能相近的 c-h 键，如何实现 c-h 键的 选择性活化及功能化就成了非常具有挑战性的问题。一般地，可以从三方面着手以实现对 c-h 键选择性活化及功能

9、化：底物定位基、底物电子效应以及催化剂。本文综述了最近几年报道的过渡金属催化 c-h 键活化/c-c 键偶联的反应，主要涉及到 三类反应类型：c-h 键与芳基或烷基卤化物（或拟卤化物）的交叉偶联反应、c-h 键之间的50交叉脱氢偶联反应、c-h 键与金属有机化合物的交叉偶联反应。7第一部分中，讲到 c(sp2)-h 键的活化，重点讲述 c(sp2)-h 的烯基化和芳基化。第二部分中，讲到 c(sp3)-h 键的活化。 第三部分简要介绍了 c(sp)-h 键的活化。第四部分为结语。1c(sp2)-h 键的功能化1.1c(sp2)-h 键与有机卤化物(或拟卤化物)的偶联反应55这一部分主要涉及到

10、pd 催化的卤代芳烃、卤代烷烃与烯烃的 heck 偶联反应，反应通 式如图 1 所示。h rx + basepd r+ base-hxr = 1-alkenyl, a llylic, benzyl, 1-alkynyl, arylx = ot f, br, i, i+ph , so2cl, cocl, etc.图 1 经典的 heck 反应fig. 1 the classic heck reaction60过去 30 年报道的芳溴、芳碘与烯烃的 heck 反应绝大部分具有相当好的反应活性和区 域选择性。对于便宜易得、广泛使用的芳氯，虽然发展了一些 heck 反应催化剂，包括带富 电子有机磷配体

11、的 pd 络合物、n-杂环卡宾（nhc）、pd 螯合物和 pd 纳米颗粒，但是这类 催化剂仅适用于中性和活化的烯烃，比如，苯乙烯和丙烯酸酯。对于富电子或惰性烯烃，比65如烯醇醚和烯酰胺，通常情况下活性不高，得到 -和 -芳基化的混合产物，如图 2 所示。cl pd-l iga ndor'or'r + or' r + r 图 2 pd 催化下烯醇醚与芳氯发生 heck 芳基化反应fig. 2 pd-catalyzed heck arylation of enol ethers with aryl chlorides70人们发现富电子的烯烃、带双齿配体的 pd 催化剂、氢键

12、给体有利于 -芳基化产物的形成。xiao 等使用 pd(dppp)（dppp=双（二苯基膦）丙烷）为催化剂，hnet3bf4为氢键给 体添加剂，发现丁基乙烯醚能与芳氯发生 -芳基化反应（图 3 (a)）。8larhed 等使用富电子 的双（二异丙基膦）丙烷（dippp）为配体，在水中也能发生类似反应（图 3 (b)）。9然而， 这两个催化体系只适用于带有拉电子取代基的芳氯，用于电中性或富电子芳氯时效果却不75好。xiao 等发现以乙二醇为溶剂时，pd(dppp)能催化富电子烯烃与富电子或缺电子的芳氯发 生 heck 芳基化反应，从而有效地解决了这一问题（图 3 (c)）。101 ) pd(oa

13、c)2 (4 mol %), dppp (8 mol %) clet3n (1.5 eq uiv), hnet3bf4 (1.5 equiv)dmf, 135, 36 ho r yield ( %)(a)r+obu2) h3orcoch395cn83co2ch390o r yield ( %)1) pd(dipp p)2 (5 mol %), k2co3 (3.0 equiv) clh2o, 130 , mw 90 minco ch3 89co ph 46(b)r+ ooh2) h or och3 3331) pd (oac)2 (1 mo l %)cl4-meo -dppp (1.5 mol

14、 %)ch3 15o r yield(%)(c)r+obukoh (1.5 e quiv), eg, 145 , 10 h2) h3orcoch3 90cn 73och3 88图 3 pd 催化下烯醇醚与芳氯发生 -芳基化反应ch3 87fig. 3 pd-catalyzed -arylation of enol ethers with aryl chlorides80skrydstrup 等以 ni(cod)2 和双（二苯基膦）二茂铁（dppf）为催化体系，在三级胺 cy2nme存在下，实现了芳基三氟甲磺酸酯与烷基乙烯醚的区域选择性偶联（图 4）。11总体来说， 对于富电子和缺电子芳烃，反应

15、具有好的官能团兼容性，得到的芳基烯基醚经 6 m hcl 室温 下处理 1 h，得到芳基甲基酮，产率较高。otfr +on-bu85o1) ni(cod)2 (5 mol %), dppf (5 mol %) cy2 nme ( 3 equiv), dioxane, 1 00 r2) hcl (6 m ), rt, 1 h图 4 ni 催化下芳基三氟甲磺酸酯与丁基乙烯醚发生 heck 反应fig. 4 ni-catalyzed heck reaction of aryl triflate and butyl vinyl ether此外，beller 等报道了以芳卤或芳基三氟甲磺酸酯、苯乙烯、c

16、o 等三种成分为反应物90的羰基化 heck 反应，用于制备查耳酮。12随后进一步优化条件，制备了 1-芳基-3-烷氧基丙 酮。13目前，卤代烷烃与烯烃的 heck 反应例子不多，这是由于通常情况下，sp3 杂化的卤代烷 不容易与低价过渡金属发生氧化加成，此外，反应中烷基 pd 中间体容易发生 -h 消除。fu 等曾于 2007 年报道了 pd 催化分子内烷基-heck 反应，但是这一反应仅限于使用伯卤代烷和95端基烯烃作为底物合成环戊烯。14alexanian 等报道了在 pd(pph3)4 催化下碘代烷与烯烃发生 分子内 heck 反应，反应适用于一级、二级卤代烷以及取代烯烃（图 5 (a

17、)）。初步研究表明， 该反应也适用于分子间的烷基-heck 反应（图 5 (b)）。15(a)4 ( meo) c6h4i pd(pph3)4 (10 m ol %)i-pr 2etn (2 e qu iv )co (5 0 atm) phme , 13 0 , 12 h4 (meo)c6h48 6% yie ld(b)rpd(pph3)4 (1 0 mol %) cy2men (2 e quiv )+i ph h, 130 , 4 h1.0 equ iv 2.0 equ ivr = hr = c(o )mer = ch2ohryield: 55%60 %51 %100图 5 pd 催化下的分

18、子内（a）和分子间（b）烷基-heck 反应fig. 5 intramolecular (a) and intermolecular (b) variant of the palladium-catalyzed alkyl-heck-type reaction也可以选择其它过渡金属催化剂实现烷基-heck 反应。已经报道有 co 催化剂和二茂钛105催化剂，但是反应中使用超出化学计量的高反应性的烷基镁试剂作为碱，也限制了反应的潜在应用。lei 等报道了 ni 催化的二级、三级 -羰基卤代烷与烯烃的偶联反应以构建 -烯基 羰基化合物（图 6）。16取代的苯乙烯和二芳基乙烯均适用于这一反应。rr2

19、ni(pph3)4 (5 mo l %)r1 r21 r3 r3ar+broetodppp (6 mo l %)ark3po4 (2 equiv)toluene , 60-100 ¡æ, 16 hoetor1 = h or ar, r2 = alkyl, r3 = h or ch3图 6 ni 催化下二级和三级 -羰基溴代烷发生 heck 烯基化反应fig. 6 ni-catalyzed heck-type alkenylation to secondary and tertiary -carbonyl alkyl bromides110carreira 等以 1 或 2

20、自由基前驱体作为催化剂，在可见光照射下，以有机胺为碱，烷基碘与烯烃发生分子内 heck 偶联反应（图 7）。17反应 16 h 后，底物转化率达到 95%，得到 环化产物和消除产物的比值为 5:1。bno 2ccatalyst (15 mol %)bno2c bno 2crome h o nnipr2net (1.5 equiv) ime n co menblue leds +ch3cn, rt, 16 hbn = benzylo h o nme1: r = sn ph2: r = i pr115图 7 co 催化下的 heck 型环化反应fig. 7 co-catalyzed heck-ty

21、pe cyclization120吡啶环是最重要的杂环之一，在很多的天然产物、药物、材料、配体中都存在。通过吡啶 c-h 键功能化实现含吡啶化合物的短路径制备引起了人们的关注。yu 等报道了 pd 催化 含酰胺定位基的吡啶 c(3)-h 芳基化，但是底物范围受限（图 8 (a)）。18 随后，yu 等用 pd 和双齿配体 1,10-邻二氮杂菲首次实现了无定位基吡啶的 c-3 选择性芳基化（图 8 (b)），能 快速合成一类重要的、常见的具有生物活性的化合物 3-芳基吡啶和 3-芳基哌啶。19(a)onharharbrpd(0)/pr3d ir ect ing gr oupo nhararn h

22、 n h(b)n meobrpd (oac)2 (5 mol %)1,10-phenanthro line (15 mol %)cs2co 3 (3.0 equiv)140 , 68 h nomenon-d ir ect ing gr oupc-3/c-2/c-470 % yield, 19/1/1125130图 8 pd 催化下含/不含定位基的吡啶发生 c-3 选择性芳基化fig. 8 pd-catalyzed c3-selective arylation of pyridines with/without a directing group1.2c(sp2)-h 键的脱氢偶联反应由于 c-

23、h 键与有机卤化物(或拟卤化物)偶联反应过程中会生成当量的副产物酸，所以 需要加入当量的碱中和，相比之下，pd 催化两分子 c-h 键直接脱氢偶联反应更符合原子经 济性，只需要加入一定量的氧化剂。pd 催化的 c-h 键脱氢偶联反应在最近几十年中发展很迅速，主要集中于新型催化剂和 所选底物的拓展方面。20最早的例子之一是 fujiwara 报道的 pd 催化苯 c-h 键活化、随后环 钯化、-h 消除形成烯基苯的过程。这类反应存在一些缺陷：需要使用大大过量的芳烃（通 常用作溶剂）；单取代芳烃烯基化的区域选择性难以控制；仅限于富电子芳烃和中等缺电子135140的氯苯。miura 和 de vri

24、es 等分别报道了安息香酸和苯胺邻位 c-h 键的活化，在实现这类反应区域选择性的进程中跨出了重要一步。2009 年，yu 等首次报道了缺电子芳烃间位 c-h 键的烯基化（图 9），其产率前所未有 地提高了。21在空间相斥配体促进下，以氧气为氧化剂，在强酸性乙酸酐介质中，反应性 较弱的缺电子芳烃可以顺利实现选择性烯基化反应（间位/对位产物大约 4:1）。底物缺电子， 因此反应不可能遵循亲电钯化机理。c-h 键的酸性和空间位阻好像控制着不同位点的反应 性，这说明反应遵循协同机理，因而底物中酸性越强的 c-h 键越易发生烯基化，这与实验 结果是一致的。缺电子芳烃本来是没有反应性的，大位阻配体对缺电

25、子芳烃的 c-h 键活化 至关重要。由于反应中使用 1 atm o2 作为化学计量的单独氧化剂，在发展实用的 c-h 键功 能化反应的进程中前进了重要的一步。ewghewg = cf3, n o2,pd(o ac)2 (10 mol %) l (20 mol %)r1 atm o2 , ac2o, 90 , 24 hnbu nbul = ewg r50-80% yieldcom e, co2meet n et145150图 9 pd 催化下缺电子芳烃发生间位 c-h 键选择性烯基化fig. 9 pd-catalyzed meta-selective olefination of electro

26、nic-deficient arenes引入一个定位基可以增加其中一个芳烃的反应活性，实现两个芳烃的直接偶联。2011 年，yu 等用酰胺定位基结合 f+氧化剂 n-氟二（苯磺酰）亚胺（nfsi），首次实现 pd 催化 下，单取代芳烃对位 c-h 键的芳基化，为 c-h/c-h 偶联合成对位取代二联芳基化合物提供 了一种新方法。22改变氧化剂、添加剂、苯甲酰胺的种类，测试其对反应的影响，发现当 底物为邻甲基苯甲酰胺时，使用 f+试剂和 2 当量的 dmf 会促进甲苯的芳基化，目标产物产 率为 81%，对位/邻位产物的含量比为 13/1（图 10）。o mehhnharpd(oac)2 (10

27、mol %) dmf (2 .0 equ iv)menfsi, 10 0 , 24 hnharo155160165ar = (4-cf3)c6f 4 81% yield (par a/ meta =13:1 )图 10 pd 催化下单取代芳烃对位 c-h 键选择性芳基化fig. 10 pd-catalyzed para-selective c-h arylation of monosubstituted arene由卤代烷或卤代芳烃构建 c-c 键时，特定的膦配体和 n-杂环卡宾配体能够促进氧化加 成和还原消除，提高催化效率以及扩大底物范围。然而，只有少数的配体能与 pd()催化的 c-h 键

28、功能化反应兼容，这就限制了其更广泛的应用。yu 等发现 n-单保护的氨基酸配体不 但能增强反应性，而且可以控制区域选择性和立体选择性。2010 年，yu 等报道了 n-单保护的氨基酸配体能加速 pd()催化的苯乙酸 c-h 键的烯基化（图 11）。23 初步机理研究表明， 加速作用来自于 c-h 键断裂速率的增加。早在 2008 年 yu 等就发现 n-单保护的氨基酸配体 和苄基吡啶底物可按 1:1 与 pd()络合，形成的手性配合物能诱导底物 c-h 键不对称断裂， 此反应对映选择性很高（高达 95%）。242010 年时，他们又报道了用单保护氨基酸作为手 性配体使 ,-二苯丙酸发生选择性的

29、 c-h 键烯基化反应。25 改变单取代氨基酸和底物（羧 酸或羧酸盐、含不同取代的 ,-二苯乙酸钠）种类，测试预期产物的产率和对映选择性，发 现底物为羧酸钠盐，碱为 khco3 时是最优组合，产率为 73%，对映选择性为 97%（图 12）。co ohrcooethpd(oac)2ac- ile-o h r1 atm o 22 h coo hcooet170图 11 n-单保护的氨基酸配体加速的 c-h 键活化反应fig. 11 mono-n-protected amino acid ligand-accelerated c-h activation reactionshcoonamepd(o

30、ac )2 (5 mol %) boc-ile- oh 0.5h2o bq, khco3phphcoo na*me17573% yield, ee = 97%图 12 pd 催化二苯基乙酸的对映选择性烯基化反应fig. 12 pd-catalyzed enantioselective olefination of diphenylacetic acids180由于低价 ru 络合物（ru(0)或 ru()）在催化反应中活性很高，因此也能用于催化 c-h键芳基化。26但是这些低价催化剂前驱体存在一些缺点：对空气、水敏感，必须在低温下 储存在惰性气体中以防止分解；由 rucl3 到催化剂需要经过几

31、步制备和纯化步骤；制备方法 限制了 ru 络合物的种类。2009 年，darses 等报道了由稳定、易得的rucl2(p-cym)2 原位形 成能活化 c-h 键的高活性 ru 催化剂。6通过配体调节可以修饰催化剂的电子和位阻，从而 扩大底物范围。实验发现，芳酮和芳醛亚胺很容易与乙烯基硅烷或苯乙烯反应（图 13）， 当然这取决于配体的电子和位阻性质。r1zrucl2(p-cym)2r2hco2 na, par3tol, 140 r1 zr2185190z=o , nt-bu; r1=h or alkyl; r2=sir3 or ar图 13 通过原位产生的 ru 催化剂活化 c-h 键构建 c

32、-c 键fig. 13 c-c bond formation via c-h bond activation using an in situ-generated ru catalyst以芳酮与乙基硅烷的反应为例（见表 1）说明磷烷配体的位阻和电子性质对反应有很大 影响。配体锥角增大后，反应活性下降：三（邻甲苯）磷烷（entry 5）不能得到预期产品， 而相同条件下，对位、间位异构体（entry 3 and 4）能实现定量转化。配体的电子性质也会 大大影响反应的动力学过程，给电子取代基会阻碍偶联反应的进行（entry 6 and 7）。因此， 缺电子、无位阻的三苯基磷烷是最优配体。表 1 ru

33、 催化下乙基硅烷与芳酮反应的配体筛选tab. 1. ligand screening in the ru-catalyzed hydroarylation of vinylsilanes with aromatic ketonesosi(o et)3rucl2(p-cy m)2 (2.5 mol %) p(ph)3 (15 mol %)hco2na (30 mol %) tol, 140 (eto)3si oentry ligand conv. after 21 h1951234567a 不超过 3 hnonepph3p(p-tolyl)3p(m-tolyl)3p(o-tolyl)3p(4-c

34、f3c6h4)3p(4-meoc6h4)3010094100093a94200咔唑生物碱具有多种生物活性，而咔唑衍生物在光电材料中有广泛应用。最近，pan 等报道了以 pd(oac)2 为催化剂，ag2o 为再氧化剂，n,n-二苯乙酰胺能发生分子内氧化 c-h 键活化/c-c 键偶联反应合成带不同取代基的咔唑（见表 2），该反应具有效率高，底物范围 宽，反应条件温和等优点，是合成咔唑衍生物的一种实用性方法。27表 2 pd 催化二芳基乙酰胺合成咔唑的适用范围tab. 2 scope and limitations of pd-catalyzed intramolecular cc cross-

35、coupling of diarylacetamides to form carbazolesr1r2yield (%)r1r2yield (%)hh70och3och376hoch368foch353hf55cloch366hcl60cf3och348hcf343no2och368hno260no2cl58r1 r2n acr1 r2ag2o, pd(oac)2aco h, 120 , n2 n ac205菲啶在天然产物、生物和医疗活性物质中广泛存在，含有这一基团的分子在医药化学、材料化学领域引起了人们的关注。li 等以 pd(oac)2 为催化剂，pcy3 为配体，cs2co3 为碱， 通

36、过分子内 c-h 键活化构筑 c-c 键，合成了一系列菲啶衍生物（图 14）。28xr1 r1nn pd(oac)2 (4 mol %), pcy3 (8 mol %)r2 cs2co3, thf, 110 , 24 hr2x = cl, br, ir3 for x = cl, pivalic acid (20 mol %) as additiver3up to 99% yield210r1, r2 , r 3 = h , ew g, edg21 examples图 14 pd 催化亚胺发生分子内 c-c 键偶联反应fig. 14 pd-catalyzed intramolecular cc

37、cross-coupling of imine215bao 等报道了在 pdcl2 催化下，咪唑/苯并咪唑的 c-2 和苯环的 c(sp2)-h 键被活化，发生 分子内氧化构建 c-c 键，这种方法简洁，高效，符合原子经济性，能用于合成咪唑或苯并 咪唑与喹啉的稠杂环芳香化合物（图 15）。29 r1 是给电子取代基或拉电子取代基时，均可 以得到较好的反应结果。r1 n npdcl2 (10 mol %) cu(oac)2 (1.2 equiv.)p-xylene/ho ac (6/1)140 , 12-24 hr2r1 n nr2220225图 15 pd 催化的氧化 c-h/c-h 偶联合成

38、带不同取代基的稠杂环芳香化合物fig. 15 pd-catalyzed synthesis of diversely substituted imidazole- or benzimidazole-fused isoquinoline polyheteroaromatic compoundswu、chang 等报道了用吡啶 n-氧化物制备 c(2)-h 功能化产物（图 16 (a)）。30yu 等 在后续研究中用 pd 和双齿配体 1,10-邻二氮杂菲首次实现了吡啶的 c-3 选择性烯基化，取代 产物产率高达 87%，其中 c-3/c-2/c-4 的含量比为 12/1/1（图 16 (b)）。

39、31这一发现为合成 含吡啶的生物碱和药物分子提供了一种新方法，也为 pd 催化吡啶 c-h 键功能化提供了新思路。hh (a)h pd(0)/pr3 hror pd(ii)n h or arx n ro o(b)nco2etpd(oac)2 (10 mol %)1,1 0-phenanthroline (13 mol %)ag2co3 (0.5 equiv ) nco2etdmf, air, 140 , 12 hc-3 /c-2/c-487% y ield, 12/1/1230图 16 （a）pd 催化下吡啶 n-氧化物发生 c(2)-h 功能化反应；（b）pd 催化下吡啶 c(3)-h 键烯

40、基化fig. 16 (a) pd-catalyzed pyridyl n-oxide c(2)-h functionalization; (b) pd-catalyzed pyridyl c(3)-h olefination2352401.3c(sp2)-h 键与金属有机化合物的交叉偶联反应pd()催化的 c-h 键与有机金属试剂的偶联反应，在 c-h 键断裂后，有完全不同的基 元反应（转金属、还原消除、再氧化），那么 n-单保护的氨基酸配体能否与之兼容？确定 能促进 c-h/r-m 偶联反应的合适配体对扩大底物范围、改善反应实用性是很重要的，但这 仍处于初期阶段。2011 年，yu 等人报道

41、了以 ac-ile-oh 为配体，ag2co3 为再氧化剂的配体 加速 pd()催化苯乙酸 c(sp2)-h 与芳基三氟硼酸盐的偶联（图 17），该反应具有速度快、 产率高、操作简便、与官能团兼容的优点。32 若以 1 atm 的 o2 为单独再氧化剂时，配体也 能促进催化作用，这指明了在含氧环境中用于促进 c-h 键/芳硼酸酯偶联的最优配体的发展 途径。经进一步发展，含氧反应会为大规模生产联芳分子提供快速、高产率的方法。cf3pd(oac)2 (5 mol % )ac-ile-oh(1 0 mol %), bq (5 mol %)khco3 (2 eq uiv)cf3coohhph -bf3

42、 k1.5 equiv ag2co 3 (1 e quiv) t-amyloh, 110 , 2 h cooh89% yield图 17 配体加速的 c(sp2)-h 键与芳基三氟硼酸盐的偶联反应fig. 17 ligand-accelerated cross-coupling of c(sp2)-h bonds with arylboron reagents245250255氟化物拥有独特的物理性质，它在药物、农药和有机材料中是不可或缺的。在医药化学中，将 cf3 基团引入到药物中常常可以促进药物的键合选择性，亲脂性和新陈代谢稳定性。 因此，发展将 cf3 基团引入到芳环上的新方法引起了人们

43、的关注。研究发现，ari 和原位产 生的 cucf3 能发生催化偶联反应，另外也有报道在 zn 粉存在下，pd(0)催化 ari 与 cf3i 发 生偶联反应。总体来讲，构建 c-cf3 键的挑战在于金属-cf3 络合物的惰性。yu 等报道了以 三氟乙酸（tfa）和 cu(oac)2 为添加剂，二氯乙烷（dce）为溶剂时，2-苯吡啶发生 pd() 催化的 c-h 键三氟甲基化（图 18）。33实验发现，加入 10-20 mol %的 pb(oac)2 催化剂和1 当量 tfa 时，在各种条件下均观察不到三氟甲基化产物；若 pb(oac)2 用量不变，将 tfa 增加到 10 当量，预期产物的产

44、率提高到 50%；而仅有催化剂没有 tfa 时，就观察不到产物， 这说明 tfa 对于芳烃的三氟甲基化反应是必不可少的。他们发现 cu(oac)2 能显著提高芳烃 三氟甲基化的产率（86%），而其它的氧化剂却对反应没影响。ns bf4h cf3pd(oac)2 (10 mol % ) tfa ( 10 equiv)cu(oac)2, dce110 , 48 hn cf386% yield260图 18 pd 催化下 c-h 键的三氟甲基化反应fig. 18 pd-catalyzed c-h trifluoromethylation萘的 c-h 键选择性功能化不易实现，sanford 等以二芳基

45、碘盐为平台，研究 pd 催化剂对 c-h 键芳基化位置的选择性（图 19）。34他们发现 pdcl2 催化剂结合 n-n 双齿配体后， 其反应活性更高。对 n-n 配体进行修饰，能实现 70%的转化率，选择性相当高（/=71:1）。(n-n)pdcl2 phph 2ibf4+ no2phcl clphn n130 , 1 6 h cl cl265图 19 催化剂控制的萘选择性芳基化n-n lig an dfig. 19 catalyst control of selectivity in napthalene arylation270275fe 络合物廉价、易得、相对低毒和独特的催化性能，已经

46、引起了人们的关注。而 co 催化的 c-h 键选择性反应很少见，另外，虽然很多有机金属试剂都能促进 c-h 键转化，但是 更活泼的格氏试剂却未能成功地与 c-h 键发生分子间偶联反应。shi 等首次报道了在室温下， n,n,n,n-四甲基乙二胺（tmeda）和 2,3-二氯丁烷（dcb）的 thf 溶液中，co(acac)3 催 化苯并喹啉与格氏试剂发生偶联反应（图 20）。35研究各种格氏试剂的反应性发现，含不 同取代基的苯格氏试剂反应性从中等到优秀。位阻效应是影响反应的重要因素，增加位阻会 显著降低预期产物的产率。rmgbrnhco(a ca c)3 (0 .1 equ iv ) tmed

47、a (1.0 eq uiv)dcb ( 1.5 equiv)n thf, rt, 4 8 h rn nphph-ch3 -2nph- ch3-392% yield41% yield 9 3% yie ldnph- ch3-4nph-me2 -3,5nph- me3-2,4 ,675% yield 85% yield <5% yield图 20 苯并喹啉与各种格氏试剂直接偶联fig. 20 direct functionalization of benzohquinoline with various grignard reagents280285氧化 heck 反应的大部分例子是关于电子

48、云分布不均匀的烯烃衍生物，比如丙烯酸酯，发生高选择性氧化 heck 反应得到（e）-苯乙烯产物的过程。sigman 等报道了在温和条件下， 苯硼酸酯与电子云分布均匀的端基烯烃衍生物发生高选择性氧化 heck 反应，制备(e)-型烯 烃（图 21 (a)，图 21 (b)），这种高选择性可能是由于 -h 消除过程中 pd 催化剂对 c-h 键 的键强度敏感。36这一反应拓宽了氧化 heck 反应的底物范围，具有产率高、选择性优异的 优点，然而也存在一些缺陷，比如需要合成催化剂，需要使用 3 当量的苯硼酸酯和催化量的 铜盐，此外，反应条件与一些常见的官能团不兼容，例如羧基、氰基。随后他们报道了一种

49、互补的、操作简单的 pd(0)催化 heck 反应（图 21 (c)）。37该反应的官能团兼容性更大，反 应中使用购买的 pd2dba3，不需要碱性和高温条件，也不需要氧化剂，对于大部分底物反应 进行很快。(a)oac4o+ ph bopd(iipr)(ots)2 (6 mol %) cu(otf )2 (20 mol %)dma, o2, 40 , 2 4 hoacph41.0 equiv 3.0 equiv99% yield, 20:1 selectivitypd(iipr)(ots)2 (6 mol % )(b)omeo3o+ ph bocu (ot f)2 (20 mol % ) dm

50、a, o2, 40 , 22 hophmeo31.0 eq uiv3.0 equiv96.3% yield, 9.8:1 selectivity(c)o meo+ phn2bf43opd2dba3 (2 mol %) phodma, -15 , 5.5 h 32901.0 equiv1.1 equiv92% yield, 13:1 selectivity图 21 pd 催化的氧化 heck 反应fig. 21 pd-catalyzed oxidative heck reactions2951.4 其他 c(sp2)-h 键活化此外，yu 等报道了在 pd()催化下含酰胺定位基的苯发生邻位 c-h 键羧基化，得到邻 乙酰胺基苯甲酸（图 22 (a)），为快速合成生物、医药分子，例如苯并恶嗪酮和喹唑啉酮提 供了一种新型、高效的方法。38与之相似，n-(3-甲氧基)苯基苯甲酰胺 c-h 键活化可合成 苯并恶嗪酮（图 22 (b)）。(a)nhco mepd(oac)2 (10 mol % )p-tsoh, 1 a tm co, bqho ac,dioxa ne, 60 , 36 h nhco