2013 ASCO BCppt课件

1、2013 ASCO Breast Cancer5：aTTomaTTom：在6953例EBC中比较他莫昔芬10年与5年的长期作用研究目的 (及其全球类似研究ATLAS)l随机至少20000例女性，比较他莫昔芬10年和5年治疗，评价生存率是否有2-3%的获益l对随机女性进行随访至少15年(因为需要至少10年时间来观察更长期他莫昔芬治疗的完全获益*)*Peto R, Five years of Tamoxifen - or More? JNCI 1996.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.复发率0-4年5-9年9-14年减少47%31%4%p0.0001p0.0

2、001p=0.7死亡率0-4年5-9年9-14年减少29%33%34%p0.0001p0.0001p0.00010102030405005101501020304050051015复发率 (%)乳腺癌死亡率 (%)对照组46.1%他莫昔芬治疗5年33.0%年年对照组32.7%他莫昔芬治疗5年23.6%15年获益13.0%（SE 1.1）Logrank 2p 0.0000115年获益9.1%（SE 1.0）Logrank 2p 0.00001复发率 ER+乳腺癌死亡率接受和未接受5年他莫昔芬治疗EBCTCG,Lancert 2011; 378;771-84他莫昔芬10年 vs. 5年的5项RCT

3、20187例ER阳性或ER未知的女性ECOG，Scottish &NSABP B-141,588ATLAS*11,646aTTom6,953所有研究20,187* ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.入组患者的ER状态020040060080010001200199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005随机化人数入组年份ER+ (40%)ER状态未知 (60%)Gray R, et al. 2013 ASCO Ab

4、stract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发024681012010203040复发率 (%)入组时间 (年)ASCO 2008复发人数 437 vs. 456RR=0.95 (95% CI 0.83-1.09)P=NS10年 (n=3468)5年 (n=3484)2p=0.5Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌复发2013 ASCO03691215010203050402p=0.003复发人数 580 vs. 672RR=0.85 (95% CI 0.76-0.95)P=0.003自2008年起复发人数 1

5、43 vs. 216复发率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3484)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发率0.00.5 1.0 1.5 2.00.79 (0.65,0.96)0.78 (0.63,0.95)0.66 (0.43,1.02)1.10 (0.88,1.38)103.392.020.076.8-24.6-23.4-8.47.4248/3113221/245349/843154/3485(7.9%)(9.0%)(5.8%)(4.4%)197/3113179/251336/92

6、4168/3468(6.3%)(7.1%)(3.9%)(4.8%)7-9年10-14年15+年5-6年580/3468 672/3485 -52.2312.9所有年份0.85 (0.76,0.95)类型事件/患者统计学OR & 95% CI10年5年 (O-E) Var.(10年:5年)10年更好 5年更好交互作用 2P=0.003开始他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验: 23=7.8; P=0.05亚组间趋势检验: 21=6.2; P=0.01Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：乳腺癌死亡03691215010203

7、05040乳腺癌死亡人数 404 vs. 452RR=0.88 (95% CI 0.77-1.01；p=0.05)2P=0.0624%21%乳腺癌死亡率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的复发后死亡0.0 0.5 1.0 1.5 2.00.99 (0.78,1.26)0.79 (0.64,0.93)0.75 (0.52,1.09)1.17 (0.78,1.78)65.787.227.622.5-0.6-20.2-8.03.6138/3293207

8、/274865/101342/3485(4.2%)(7.5%)(6.4%)(1.2%)136/3275167/275352/106649/3468(4.2%)(6.1%)(4.9%)(1.4%)7-9年10-14年15+年5-6年404/3468672/3485 -27.3213.9全组类型死亡/患者统计学OR & 95% CI10年5年(O-E)Var.(10年:5年)10年更好 5年更好亚组间异质性检验: 23=4.4; P=0.2; NS亚组间趋势检验: 21=4.2; P=0.040.88 (0.77,1.01)2P=0.06(11.6%) (13.0%)Gray R, et

9、al. 2013 ASCO Abstract 5.主要风险：子宫内膜癌绝对风险 0.5%10年5年比率(95% CI)P值子宫内膜癌102(2.9%)45(1.3%)2.2(1.31-2.34) 0.0001子宫内膜癌死亡37(1.1%)20(0.6%)1.83(1.09-3.09)0.02Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：非复发后死亡0369121501020305040非复发死亡人数 481 vs. 487RR=0.95(95% CI 0.84-1.08；p=0.4)37%34%非复发死亡率 (%)入组时间 (年)10年

10、(n=3468)5年 (n=3485)Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：总死亡0369121501020305040总死亡人数 885 vs. 939RR=0.94(95% CI 0.86-1.03；p=0.2)总死亡率 (%)入组时间 (年)10年 (n=3468)5年 (n=3485)35%34%Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.他莫昔芬10年 vs. 5年：不同随访年份的OS0.00.5 1.0 1.5 2.01.05 (0.88,1.26)0.83 (0.71,0.97)0.91

11、(0.72,1.16)1.05 (0.79,1.40)117.0166.868.946.75.8-30.7-6.32.2248/3391412/3143156/172194/3485(7.3%)(13.1%)(9.1%)(2.7%)258/3370347/3113146/175198/3468(7.7%)(11.1%)(8.3%)(2.8%)7-9年10-14年15+年5-6年849/3468 910/3485 -30.6439.7所有年份0.93 (0.85,1.02)类型死亡/患者统计学OR & 95%CI10年5年 (O-E)Var.(10年:5年)10年更好 5年更好2P=0.

12、1; NS开始他莫昔芬治疗后的年份亚组间异质性检验： 23=4.5; P=0.2; NS亚组间趋势检验：21=2.2; P=0.1; NS24.5% vs. 26.1%10+年：P=0.016Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.ATLAS: ER+，他莫昔芬10年 vs.5年 (N= 6846)0510150102030405005101501020304050复发率5-9年：RR 0.90 (0.79-1.02)10年以后：RR 0.75 (0.62-0.90)所有年份：Logrank p =0.0025年 25.1%10年 21.4%乳腺癌死亡率5-9年

13、：RR 0.97 (0.79-1.18)10年以后：RR 0.71 (0.58-0.88)所有年份：Logrank p =0.015年 15.0%10年 12.2%时间 (年)时间 (年)患者 (%)ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.他莫昔芬10年 vs. 5年：ER+ 乳腺癌死亡率10年 vs. 5年aTTom(n=6934 ER+/UK)10年 vs. 5年ATLAS (n=10,543 ER+/UK)10年 vs. 5年aTTom & ATLAS (n=17,477 ER+/UK)5-9年1.08(0.85-1.38)0.92(0.77-1.090.9

14、7(0.84-1.15)10+年0.75*(0.63-0.90)0.75(0.63-0.90)0.75*(0.65-0.86)所有年份0.88(0.74-1.03)0.83*(0.73-0.94)0.85(0.77-0.94)*p=0.007p=0.1p=0.002*p=0.004*p=0.00004p=0.001ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16.他莫昔芬10年 vs. 5年：OS10年 vs. 5年aTTom & ATLAS (n=17,477 ER+/UK)5-9年0.99 (0.89-1.10)10+年0.84* (0.77-0.93)所有年份0.91

15、 (0.84-0.97)*p=0.0007p=0.008Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.结论laTTom和ATLAS研究共同证实5年后持续他莫昔芬治疗在随后的年份中减低复发率：第5-6年无作用，获益主要出现在7年之后l他莫昔芬治疗5年后持续他莫昔芬治疗同时降低乳腺癌死亡率：第5-9年无作用，10年之后风险降低25%l因此，他莫昔芬10年与5年相比：在第一个10年降低1/3的乳腺癌死亡风险在第二个10年降低50%的乳腺癌死亡风险Gray R, et al. 2013 ASCO Abstract 5.500CALGB 40601：紫杉醇和曲妥珠单抗拉帕替尼新

16、辅助治疗HER2+乳腺癌III期研究临床/转化学结果l主要终点：乳腺pCR率新诊断HER2+BC非炎性II-III期N=305THL (n=118)手术TL* (n=67)TH (n=120)R16周4周期辅助密集剂量AC和1年H治疗T：紫杉醇80mg/m2/w IV；H：曲妥珠单抗 4mg/kg, 然后 2mg/kg/w IV；L：拉帕替尼 750 mg/d p.o.基线特征： 临床II期：68%；激素受体阳性：59%*L：1500 mg/d，当ALTTO初步分析显示不利的疗效和毒性数据时该组被提前终止Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.THL (

17、n=118)TH (n=120)TL (n=67)乳腺pCR率 (%)51*40323+级毒性 中性粒细胞减少7212 皮疹14215*与TH相比，无显著差异(P=0.11)结论：THL与TH相比pCR较高，但无显著性差异该研究结果从性质上来看类似于其他HER2+乳腺癌新辅助研究，有助于估算此类药物治疗后的pCR率基于组织的研究可阐明哪些患者可从HER2靶向药物治疗中获益CALGB 40601：研究设计临床II-III期 HER2+RwT+H+L x 16周wT+H x 16周wT+L x 16周手术建议：密集剂量 ACH x 34周研究组织研究组织 除T4外 主要终点：乳房pCR (* AS

18、CO 2013) 次要终点：临床：乳房+腋窝pCR*，毒性*，RFS，OS、相关性研究 (*)Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.wT= 紫杉醇 q1w，H=曲妥珠单抗，L=拉帕替尼CALGB 40601：给药与方案l 组1：THL x 16周l T 80 mg/m2/wk ivl H 4 mg/kg 起始剂量 2 mg/kg/wk ivl L 1000mg/d (在2010年4月之前) 750mg/d pol 组2：TH x 16周l T 80 mg/m2/wk ivl H 4 mg/kg 起始剂量 2 mg/kg/wk ivl 组3：TL x 1

19、6周 (2011年7月关闭)l T 80 mg/m2/wk ivlL 1500mg/d (在2010年4月之前) 1000mg/d poCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：统计学l目的：期望得到双重抗HER2治疗(THL)的pCR较TH提高20%假设pCR从TH组的30%提高到50%85%的效力，双侧 0.05lpCR = 乳腺中无浸润性癌细胞 (包括残留DCIS)CALGB 40601：研究流程305例入组299例接受治疗223个新鲜肿瘤样本治疗

20、前获得160个(强制性收集)63个治疗后获得(选择性收集，残留病灶)获得组织 最高QC RNA(在疾病进展时浓度较低)Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：基线特征THL(N=117)TH(N=118)TL(N=64)中位年龄 (范围) (岁)48 (24-70)50 (30-75)50 (25-74)种族： 白种人80%81%75% 非裔美国人10%6%11% 其他/未知10%13%14%临床分期： II68%68%73% III32%32%27%中位T (cm)：临床4.0 (1.4-22.0)4.0 (1.2-15.0)4

21、.0 (1.1-12.0)激素受体*： +59%59%58% -41%41%42%Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.* 根据研究中心检测，包括ER, PR, HER2 25%20%15%10%5%0%中性粒细胞减少皮疹腹泻AST/ALT神经病变THLTHTLCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601： 3级毒性Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：乳腺pCR100%80%60%40%20%0%56%46%37%THLTHTL

22、(n=116)(n=118)(n=62)THL vs. TH: P=0.12TH vs. TL: P=0.12pCRCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601：HR状态与乳腺pCR100%80%60%40%20%0%42%THL(69)TH(69)TL(35)HR+(n=173)HR-(n=123)39%31%77%55%37%THL(47)TH(49)TL(35)pCRCALGB 40601：HR状态与乳腺/腋窝pCR70%60%50%40%30%0%52%THL THTL总体(n=296)43%29%20%10%HR+(n=173

23、)HR-(n=123)THL THTLTHL THTL42%38%29%66%51%30%pCRCarey LA, et al. 2013 ASCO Abstract 500.CALGB 40601与其他研究比较：乳腺pCRN化疗HER2 Rx持续时间pCRC40601117wPH1646%118wPHL56%NeoSPHERE107DH1229%107DHP46%*107无HP17%B-41176AC-wPH1653%165AC-wPHL62%NeoALTTO149wPH1830%152wPHL(化疗12例)51%* 统计显著性Carey LA, et al. 2013 ASCO Abstr

24、act 500.AC=多柔比星/环磷酰胺wP=紫杉醇 q1w， D=多西他赛H=曲妥珠单抗， L=拉帕替尼， P=培妥珠单抗CALGB 40601：HER2+BC的内生亚型Lum A33%Lum B22%HER2-E33%基底样 7%正常样 6%治疗前l治疗前 (n=160, 左侧)l治疗后残留疾病 (n=63, 未显示)57%：正常样29%：Luminal A6%：HER2+2 mg/kg 每周11术后q3w40wl主要入组标准： 肿瘤大小 2cm、 淋巴结阳性、左心室射血分数55%l主要终点：pBCR (乳腺)l次要终点：pBNCR (乳腺+淋巴结)、安全性l两组患者在年龄，肿瘤分期和HR

25、状态 (HR阴性：40%)方面均衡Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.*其中2例患者未接受治疗而提前退出ACOSGO Z1041：新辅助蒽环类/紫杉类联合曲妥珠单抗治疗HER2+ BC的结果Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.FECP+T (n=138)P+T FEC+T (n=142)P值pBCR% (95%CI)55.1 (46.4-63.5)54.2 (45.7-62.6)0.905pBNCR% (95%CI)50.7 (42.1-59.3)48.6 (40.1-57.1)0.811严重 (3级以上)

26、治疗相关毒性 (%)FECP+T组(n=138)P+T FEC+T组(n=142)中性粒细胞减少24.632.4%乏力4.38.5感觉神经问题3.64.9结论：曲妥珠单抗联合蒽环类/紫杉类可获得较高的pCR率根据不同的曲妥珠单抗给药时机，两组的pBCR/BNCR率无差异ACOSGO Z1041：研究设计组织学上确认T2-T3浸润性性乳腺癌HER-2/neu阳性的患者随机化组1FEC x 4周期，随后紫杉醇+曲妥珠单抗 x 12周-保乳/全乳切除和SLND/ALND-局部治疗后，-完成曲妥珠单抗1年组2随后紫杉醇+曲妥珠单抗 x 12周，随后FEC x 4周期+曲妥珠单抗 x 12周Buzdar

27、 A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：治疗计划组1 (N=140)组2 (N=142)FECFECFECFECP P P P P P P P P P P PP P P P P P P P P P P PFECFECFECFECVS.紫杉醇(P)80 mg/m2，每周一次曲妥珠单抗4 mg/kg IV 第一天 2 mg/kg IV 每周一次l氟尿嘧啶 500mg/m2IV,第1天l 表柔比星 75mgm2 IV,仅第1天l 环磷酰胺 500mg/m2 IV,第1天，Q3周FECBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstr

28、act 502.ACOSGO Z1041：研究终点l主要终点：pBCR (乳腺病理完全缓解率)l次要终点：心脏毒性pCR(乳腺+腋窝)临床缓解率非心脏毒性保乳率5年DFS/OSpCR与可能的疗效生物标志物的相关性Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：主要入组标准l女性l18岁lECOG PS 1空芯针穿刺活检确诊的浸润性乳腺癌l乳腺肿瘤 2cm (RECIST)注：如果腋窝淋巴结阳性且可测量，即使无可测量的乳腺原发病灶，也可入组lHER2+ (FISH或IHC3+)lLVEF 55Buzdar A, et al. 2013 A

29、SCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：基线特征组1 (n=138)组2 (n=142)人种 白人 黑人或非裔美国人 亚洲人，美国印第安人或阿拉 斯加本地人 未报告118(85.5%)13(9.4%)5(3.6%)2(1.4%)114(80.2%)16(11.3%)7(4.9%)5(.5%)年龄 25-49 50-59 60+65(47.1%)49(35.5%)24(17.4%)68(47.9%)55(38.7%)19(13.4%)组1(n=138)组2 (n=142)高血压史37(26.8%)35(24.6%)同时用药：心血管疾病糖尿病高血脂11(8.0%)11(8.0%

30、)21(15.2%)15(10.6%)15(10.6%)17(12.0%)基线左心室射血分数50-54%55-59%60-64%65-69%70-85%1(0.7%)24(17.4%)42(30.4%)48(34.8%)23(16.7%)1(0.7%)15(10.6%)45(31.7%)48(33.8%)33(23.2%)Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：新辅助治疗最常见的不良事件组1(n=138)组1(n=142)级别(百分比)级别(百分比)234234血液学中性粒细胞11.615.210.114.119.013.4贫血

31、11.22.20.713.42.10白细胞减少10.91.41.49.26.36.3非血液学疲劳37.04.3039.48.50恶心23.02.2026.82.10呕吐16.70.7014.80.70腹泻15.92.2014.82.80黏膜炎/口腔炎15.90011.30.70Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACOSGO Z1041：手术情况Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.组1(n=138)组2(n=142)乳腺手术肿块切除术49(35.5%)54(38%)全乳切除术81(58.9%)84(59.2

32、%)未进行8(5.8%)4(2.8%)腋窝淋巴结仅SLN39(28.3%)39(27.5%)ALND+/-SLN90(65.2%)98(69.0%)未进行9(6.5%)5(3.5%)ACOSGO Z1041：pCR乳腺的病理学缓解率组1N=138组2N=142p值乳腺pCR56.5%54.2%0.7295%CI47.8-64.9%45.7-62.6%cN1-3患者中乳腺和腋窝的病理学缓解率组1N=89组2N=90p值乳腺和腋窝pCR48.3%46.7%0.8895%CI37.6-59.2%36.4-56.9%Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.ACO

33、SGO Z1041：根据激素受体状态显示的pCRBuzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.激素受体状态组1(n=138)组2(n=142)pCR阳性(n=80)阴性(n=58)阳性(n=82)阴性(n=60)45%72.4%37.8%76.7%ACOSGO Z1041：总结l病理学完全缓解率高pCR与曲妥珠单抗起始治疗的时间无关蒽环类药物和曲妥珠单抗联合使用，pCR未增加l两组心脏事件发生率相似Buzdar A, et al. 2013 ASCO Abstract 502.503NOAH随访：评估新辅助曲妥珠单抗联合化疗后曲妥珠单抗与化疗治疗HER2+ L

34、ABC的III期研究l中位随访5.4年，曲妥珠单抗组的EFS得到验证l尽管有患者接受阿霉素联合曲妥珠单抗治疗，但总体心脏耐受性良好l2例(2%)出现可逆性症状性充血性心力衰竭的患者目前仍存活Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.主要终点：EFS (定义为自随机之日起至疾病复发或进展 局部，远处或对侧 或任何原因引起的死亡RCT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUCT+H：N=117CT含表柔比星, 紫杉醇，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(+)LA或炎性BC (N=335)H辅助CT: N=118CT含阿霉素, 紫杉醇

35、，环磷酰胺，甲氨蝶呤，5-FUHER2(-)LA或炎性BC (N=99)手术CT辅助参数HER2阳性HER2阴性CT+H(N=117)CT(N=118)HRP值CT(N=99)5年EFS(%)57.543.30.640.01660.5pCR亚组5年EFS(%)86.554.80.290.00885.95年OS(%)73.562.90.660.05576.45年乳腺癌特异性生存 (%)77.463.90.590.02378.6结论 目前的分析确认化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗在EFS上的显著优势，与NOAH研究的初期分析一致；并且显示出延长总生存的趋势 在未来抗HER2靶向治疗的新辅助研究中，病理

36、学缓解率被认为可能是主要终点以及早期获益的指标NOAH随访：评估新辅助曲妥珠单抗联合化疗后曲妥珠单抗与化疗治疗HER2+ LABC的III期研究Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.赫赛汀新辅助治疗 (NOAH) - 研究设计Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.H + ATq3w x 3个周期(n=117)ATq3w x 3个周期(n=118)ATq3w x 3个周期H + Tq3w x 4个周期TQ3w x 4个周期Tq3w x 4个周期H q3w x4个周期+ CMF q4w x 3个周期CMFQ4w x

37、 3个周期CMFq4w x 3个周期手术后放疗3手术后放疗3手术后放疗3H持续 q3w至第52周2005年11月后19(16%)例患者完成整个H治疗HER2阳性LABC患者(IHC3+或FISH+) (N=235)HER2阴性LABC患者(IHC3 0/1+) (N=99)AT=阿霉素60mg/m2+紫杉醇150mg/m2H=曲妥珠单抗8mg/kg起始后6mg/kgT=紫杉醇175mg/m2; HR+患者接受辅助他莫昔芬NOAH：研究目的与终点l在NOAH研究主要分析中，新辅助曲妥珠单抗联合化疗改善HER2阳性局部晚期或炎性如酰胺患者的EFS和pCR，本次报告更新了中位随访5.4年的EFS和O

38、S结果l主要终点：EFS定义为治疗后进展或手术后复发或因任何原因导致的死亡事件l次要终点：pCR、OS、RFS、安全性与耐受性RFS定义为自手术之日起术后任何局部、区域、远处和对侧肿瘤Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：基线特征HER2阳性HER2阴性接受H (n=117)不接受H (n=118)(n=99)分期组别 (%) T4，非炎症性 炎症性疾病 N2或同侧淋巴结431741442135441441激素受体状态 (%) ER和/或PgR阳性 两者均阴性356535656436年龄组 (%) 50岁 50岁465441595149腋窝淋

39、巴结 (%) N0 N1 N2134443164638173844同侧锁骨上淋巴结 (%) 无 是946964964Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：pCRpCR (ypT0/Tis)pCR (ypT0/Tis ypN0)01020304050接受H不接受H HER2阴性HER2阳性P=0.0007*P=0.37*43%22%16%pCR (%)01020304050接受H不接受 H HER2阴性HER2阳性P=0.001*P=0.52*38%19%16%pCR (%)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract

40、 503.*P值：H vs. 无H；*P值：HER2+ vs. HER2-NOAH：EFS (HER2+, ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFS 时间 (月)不接受H组 (n=118)接受H组 (n=117)HR=0.64 95%CI=0.44-0.93P=0.016Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：EFS (HER2+, 无H; HER2-; ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860EFSHER阳性组 (n=118)HER2阴性组 (n=99)时间 (月)Gianni L,

41、et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：OS (HER2+, ITT)0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H组 (n=118)接受H组 (n=117)HR=0.64; 95%CI=0.44-0.93; P=0.016时间 (月)OSGianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.0.00.20.40.60.81.001224364860不接受H组 (n=90)接受H组 (n=98)HR=0.58; 95%CI=0.38-0.90; P=0.012时间 (月)RFSNOAH：接受手术患者的RFS (HER2

42、+)Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：HER2+人群EFS亚组分组 ( 曲妥珠单抗)0.00.51.01.52.00.95 0.55 1.650.46 0.27 0.780.60 0.23 1.600.63 0.42 0.950.29 0.11 0.780.92 0.61 1.390.76 0.49 1.160.34 0.15 0.800.74 0.41 1.340.58 0.35 0.940.64 0.44 0.93HR LCL UCL50岁50岁IN0N1或N2pCR=是pCR=否非炎性炎性ER或PGR阳性ER和PGR阴性全组曲妥珠单

43、抗组更好对照组更好Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：HER2+组中pCR与治疗EFS的交互作用l曲妥珠单抗 vs. 无曲妥珠单抗lpCR vs. 无 pCR分层样本量EFS HR(95% CI)PpCR45 vs. 230.29(0.11-0.76)0.0135无pCR72 vs. 950.92(0.61-1.39)NS分层样本量EFS HR(95% CI)P曲妥珠单抗45 vs. 720.17(0.08-0.38)0.0001无曲妥珠单抗23 vs. 950.57(0.29-1.13)NSGianni L, et al. 2013 AS

44、CO Abstract 503.Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：自主要分析后至今的不良事件(中位随访3.2年中位随访5.4年)HER2阳性HER2阴性接受H (N=117)N不接受H (N=118)N不接受H (N=99)N心血管事件420G2220心房颤动002G3002充血性心力衰竭(CHF)000整个研究期间的CHF事件总数200NOAH：CHF的累积发生率121824364860-10123452.1%0%, 0%时间 (月)发生率 (%)HER2+，曲妥珠单抗治疗组HER2+，无曲妥珠单抗治疗组HER2-Gianni L, e

45、t al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：小结lNOAH研究中位随访5.4年的更新分析：验证了初步分析报告结果：辅助化疗加用曲妥珠单抗EFS显著获益显示曲妥珠单抗联合化疗强烈的OS获益趋势显示了曲妥珠单抗治疗与pCR之间有强烈的显著性交互作用(P=0.037)n曲妥珠单抗EFS的获益与pCR显著相关，并且几乎仅限于pCR患者n曲妥珠单抗pCR与EFS获益显著相关，而在没有曲妥珠单抗治疗的情况下，pCR与EFS的相关性较小且没有显著性意义Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.NOAH：结论l对于HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗联合

46、化疗显著提高pCR的数量与质量，最终带来长期获益l总体上NOAH研究结果支持未来HER2阳性靶向药物新辅助研究中pCR作为可能的主要终点以及早期获益的标志物Gianni L, et al. 2013 ASCO Abstract 503.505BOLERO-3：依维莫司联合曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC的随机双盲安慰剂对照III期研究l主要终点：PFS在出现约417例PFS事件后进行最终分析l次要终点：OS，缓解率，临床获益率，安全性，生活质量和药代动力学R安慰剂 5mg/d po.曲妥珠单抗+长春瑞滨(25mg/m2) qw依维莫司 5mg/d曲妥珠单抗+长春瑞滨(25mg/

47、m2) qw. N=569 HER2(+)ABC 既往接受过紫杉醇治疗 曲妥珠单抗治疗后复发或进展ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：依维莫司联合曲妥珠单抗/长春瑞滨周疗治疗曲妥珠单抗耐药ABC的随机双盲安慰剂对照III期研究 N=572l局部进展性或转移性HER2+ BC l既往紫杉醇化疗l曲妥珠单抗耐药l辅助治疗期间或治疗后12月内进展l转移性疾病：曲妥珠单抗治疗4周内进展l仅可测量病灶EVE(5mg po qd) +长春瑞滨 (25mg/m2 qw)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=284)安慰剂(po qd)+长春瑞滨

48、 (25mg/m2 qw)+曲妥珠单抗(2mg/kg/w) (n=285)周期至PD或无法耐受毒性反应根据曾经是否使用拉帕替尼进行分层Rl主要终点：PFSl次要终点：OS, ORR, ECOG PS恶化，安全性，DoR, CBR与QoL ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：受试者分析受试情况 (%)EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)随机分配 100100继续治疗1210中止治疗8789中止原因 疾病进展6878 不良事件105 患者退出65 新的癌症治疗21 死亡11 违反方案11 管理原因10

49、ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：基线特征EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)中位年龄，岁(范围)55(30- 81)54(25- 77)种族：高加索裔/亚/其他 (%)69/24/869/22/9ECOG PS 0/1/2 (%)68/31/167/31/3激素受体情况： ER+/PgR+5556 ER-/PgR-4543转移情况：内脏/肺/肝/CNS (%)79/48/43/775/42/47/2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3

50、：既往抗HER2治疗EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)既往抗HER2治疗 (%) 曲妥珠单抗100100 治疗持续时间51 1年5148 1年 4852 拉帕替尼2727中位末次曲妥珠单抗治疗至随机入组时间，月(范围) 所有1.4(0.2, 47.1)1.4(0.0, 57.0) (新)辅助及转移性1.2(0.3, 39.6)1.1(1.1, 31.7) 仅转移性1.4(0.2, 47.1)1.3(0.0, 57.0) 仅辅助化疗/新辅助化疗3.9(0.3, 38.4)4.6(0.3, 28.4)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abs

51、tract 505.BOLERO-3：既往治疗情况特征 (%)EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)既往内分泌治疗治疗4340既往化疗 紫杉醇100100 蒽环类6462 环磷酰胺 6160 卡培他滨3637 铂类2021 吉西他滨65既往化疗：0/1/2/3次16/41/34/916/43/29/12ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：治疗暴露药物EVE+曲妥珠单抗+V(N=284)安慰剂+曲妥珠单抗+V(N=285)相对剂量，中位数(范围)EVE/安慰剂0.77(0.0-1.0)0.96(0.0

52、-1.0)曲妥珠单抗0.96(0.3-1.2)0.97(0.2-2.0)长春瑞滨0.64(0.1-1.0)0.73(0.1-1.0)暴露持续，中位 周(范围)EVE/安慰剂24.8(0.9-169.3)22.9(0.1-140.6)曲妥珠单抗25.1(1.0-169.7)24.0(1.0-138.0)长春瑞滨24.0(1.0-169.7)23.1(1.0-137.0)ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：PFS (当地评估)01224364860728496102020406080100时间 (周)PFS (%)EVE (n=284)

53、：中位7.00个月安慰剂 (n=285)：中位5.78个月HR=0.7895%CI=0.65-0.95P=0.0067ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：PFS分层分析0.250.5124利于EVE0.78 0.65-0.950.77 0.62-0.950.93 0.56-1.570.72 0.53-0.990.86 0.55-1.320.83 0.59-1.180.61 0.27-1.581.28 0.48-3.45风险比 95% CIN亚组利于PBO所有569年龄65岁4726597地区欧洲223北美洲123亚洲166拉丁美洲3

54、6其他23既往拉帕替尼是161否406既往辅助/新辅助曲妥珠单抗是251否318基线ECOG PS03821或2186激素状态ER-/PgR+250ER-/PgR+317侵犯内脏是439ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：肿瘤缓解情况最佳 (%)EVE (N=284) P值安慰剂 (N=283)CR3.22.5PR37.734.7SD48.241.4PD4.913未知68.4总缓解率(CR/PR) 40.80.210837.295% CI35.1, 46.831.6, 43.1临床获益率 (ORR/SD24w)59.20.09455

55、3.3 95% CI53.2, 64.947.4, 59.2ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：主要不良事件 (非血液系统)EVE(N=280) 安慰剂(N=282)不良事件 (%)所有级别3级4级所有级别3级4级口腔炎631302810疲乏431214240发热39302310腹泻38403110恶心35303710食欲减退33101710便秘30103110皮疹25001810高血糖*942521非感染性肺炎*611311高脂血症*200100ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.*包括

56、发生率低但仍关注的不良事件BOLERO-3：主要不良事件 (血液系统) EVE (N=280) 安慰剂(N=282)不良事件 (%)所有级别3级4级所有级别3级4级中性粒细胞减少813538703230贫血491722961发热性中性粒细胞减少17115431血小板减少1431210ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：至总体健康状态明确恶化时间*QL2评分基于EORTC QLQ-C30问卷，恶化指自基线变化 10%ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.01224364860728496102

57、020406080100时间 (周)总体健康状态恶化 (%)EVE (n=284)：中位8.31个月安慰剂 (n=285)：中位7.29个月HR=0.9895%CI=0.77-1.25P=0.8366QL2评分BOLERO-3：小结l依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨显著延长既往曲妥珠单抗耐药且经紫杉类治疗的HER2+ABC的PFS进展或死亡风险降低22%l依维莫司的不良事件与既往乳腺癌研究中的经验一致与安慰剂组相比，依维莫司组略高的毒性不影响生活质量l中期OS数据尚不成熟，依维莫司组的死亡事件更少ORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.BOLERO-3：

58、结论l首个证实mTOR通路抑制剂使得HER2+乳腺癌获益的III期研究l以mTOR为治疗靶点是使得曲妥珠单抗治疗优势最大化的重要方法l依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨可考虑作为曲妥珠单抗耐药HER2+ ABC的合理治疗选择l正在进行之中的BOLERO-1研究将进一步评估依维莫司一线治疗HER2+ABCORegan R, et al. 2013 ASCO Abstract 505.516拉帕替尼联合长春瑞滨或卡培他滨一、二线治疗HER2+MBC的II期随机研究l分层因素：既往针对MBC的治疗、转移灶部位l治疗过程中患者疾病进展，可选择交叉入组；两组后续治疗分布均衡可比Papadimitriou

59、CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516. 既往1次化疗 HER2+ MBC N=112L 1250mg po qd +V 20mg/m2 iv d1,8; q3w (n=75)L 1250mg po qd +C 2000mg/m2/d d1-14; q3w (n=37)R 主要终点：PFS 次要终点：OS/ORR/安全性组别中位OS (月)交叉入组交叉入组后的中位PFS (月)L+C (n=37)19.4294 (L+V)L+V (n=75)24.3133.2 (L+C)结论：拉帕替尼联合长春瑞滨的中位OS与既往关键研究相似，探索性分析支持在既往抗HER2药物治疗P

60、D后持续HER2抑制的生物学原理OS (ITT)Papadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.05101520253000.20.40.60.81.0时间 (月)Lap 1250mg+Cap2000mg/m2Lap 1250mg+Vin20mg/m2OSLap 1250mg +Vin20mg/m2(n=75)Lap 1250mg +Cap2000mg/m2(n=27)中位OS月 (95%CI)24.3 (6.4, N.E)19.4 (16.4, 27.2)交叉治疗后的PFSPapadimitriou CA, et al. 2013 ASCO Abstract 516.交叉进入Lap 12