外源化学物在体内的生物转运与转化4课时

1、食品毒理与卫生食品毒理与卫生第二章第二章 外源化学物在体内的生物转运外源化学物在体内的生物转运外源化学物与机体的相互作用：外源化学物与机体的相互作用：吸收（吸收（absorption)分布（分布（distribution)代谢（代谢（metabolism)排泄（排泄（excretion)生物转运生物转运生物转化生物转化第一节第一节 生物转运生物转运l外源化学物的生物转运外源化学物的生物转运实质上实质上是穿过是穿过一系列生物膜构成的屏障的过程。一系列生物膜构成的屏障的过程。l生物膜包括细胞膜和细胞器膜。生物膜包括细胞膜和细胞器膜。生物膜的结构与功能：生物膜的结构与功能：外源化学物外源化学物穿越生

2、物膜穿越生物膜方式表方式表转运对象转运对象转运条件转运条件转运特点转运特点被被动动转转运运简单扩散简单扩散脂溶性脂溶性化学毒物化学毒物 高浓度到低浓度；高浓度到低浓度； 具有脂溶性。具有脂溶性。 大多数化学毒物大多数化学毒物的转的转运方式；不需载体，运方式；不需载体，不耗能量不耗能量 滤过滤过小于白蛋白（相对分子小于白蛋白（相对分子量量60 000）的分子）的分子 生物膜上存在较大生物膜上存在较大 孔径（约孔径（约4nm） 穿越穿越特殊部位特殊部位（毛细血（毛细血管、肾小球）管、肾小球） 水溶扩散水溶扩散分子量小于分子量小于100、不带、不带电荷的水溶性分子，以电荷的水溶性分子，以及一些气体分

3、子及一些气体分子 高浓度到低浓度高浓度到低浓度穿越普通膜孔穿越普通膜孔 （约（约0.4nm） 易化扩散易化扩散一些水溶性分子，分子一些水溶性分子，分子量大于量大于100。 高浓度到低浓度；高浓度到低浓度； 需要载体需要载体不耗能量不耗能量 外源化学物外源化学物穿越生物膜穿越生物膜方式表方式表转运对象转运对象转运条件转运条件转运特点转运特点主主动动转转运运药物、酸、碱、中性化合药物、酸、碱、中性化合物、阴离子、核苷、金物、阴离子、核苷、金属、小肽等属、小肽等 可以可以逆浓度梯逆浓度梯度度转运；转运；需要载体；需要载体；消耗能量；消耗能量；载体对毒物具有选择性；载体对毒物具有选择性；转运量有一定极

4、限、存在竞转运量有一定极限、存在竞争性抑制争性抑制 膜膜动动转转运运入胞入胞颗粒物、大分子物质颗粒物、大分子物质 进入细胞进入细胞 胞吐胞吐某些大分子物质某些大分子物质 转出细胞转出细胞 第二节第二节 吸收吸收l吸收：吸收：外源化学物从外源化学物从接触部位接触部位的生物的生物膜转运至膜转运至血循环血循环的过程，主要的接触的过程，主要的接触部位有消化道黏膜、皮肤和肺泡。部位有消化道黏膜、皮肤和肺泡。l外源化学物在从接触部位转运到体循外源化学物在从接触部位转运到体循环的过程中已开始被消除，此即在胃环的过程中已开始被消除，此即在胃肠道黏膜、肠道黏膜、肝肝和肺的和肺的“首过效应首过效应”。一、经消化道

5、吸收：一、经消化道吸收：l主要部位主要部位：小肠；：小肠；l吸收方式吸收方式：简单扩散、水溶扩散、载体中：简单扩散、水溶扩散、载体中介、入胞或胞饮等；介、入胞或胞饮等；l影响因素影响因素：外源化学物的脂溶性、：外源化学物的脂溶性、pKa和和胃肠道内的胃肠道内的pH; 胃肠道中的消化酶或菌胃肠道中的消化酶或菌群的作用；胃肠道的内容物量；胃排群的作用；胃肠道的内容物量；胃排空时间和肠蠕动速度。空时间和肠蠕动速度。二、经呼吸道吸收：二、经呼吸道吸收：l主要部位主要部位：肺泡；：肺泡；u气态物质气态物质：水溶性，血：水溶性，血-气分配系数。气分配系数。u气溶胶气溶胶：颗粒的大小和化学物质的溶：颗粒的大

6、小和化学物质的溶解性。解性。鼻咽区鼻咽区（5m）气管气管支气管支气管小支气管小支气管（25m）肺泡区肺泡区（1m）经呼吸道吸收示意图经呼吸道吸收示意图可溶性气体可溶性气体不溶性气体不溶性气体颗粒物颗粒物三、经皮肤吸收三、经皮肤吸收:l主要部位：主要部位：表皮。表皮。l吸收阶段：吸收阶段： 扩散通过表皮扩散通过表皮角质层角质层； 扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘扩散通过表皮较深层（颗粒层、棘层、生发层）和真皮，然后通过真皮层、生发层）和真皮，然后通过真皮内小血管和毛细淋巴管进入体循环。内小血管和毛细淋巴管进入体循环。l影响因素：影响因素：脂脂-水分配系数、分子量大水分配系数、分子量大小、皮肤完整性

7、、皮肤湿度等。小、皮肤完整性、皮肤湿度等。四、其他途径：四、其他途径：l静脉注射；静脉注射；l腹腔注射；腹腔注射；l皮下注射皮下注射;l肌肉注射。肌肉注射。第三节第三节 分布分布l外源化学物随血液和淋巴液分散到全外源化学物随血液和淋巴液分散到全身各组织的过程称为身各组织的过程称为分布分布。l器官或组织的器官或组织的血流灌注速率血流灌注速率和对外源和对外源化学物的化学物的亲和力亲和力是影响分布的最关键是影响分布的最关键因素。因素。一、贮存库及其意义一、贮存库及其意义l外源化学物在某些器官组织蓄积而浓外源化学物在某些器官组织蓄积而浓度较高，但未对这些器官组织产生明度较高，但未对这些器官组织产生明显

8、的毒作用，称为显的毒作用，称为贮存库贮存库。l意义：意义： 减少到达靶器官的量，避免减少到达靶器官的量，避免急性中毒；急性中毒； 缓释缓释游离型化学毒物，游离型化学毒物，具有潜在危害。具有潜在危害。贮存库的类型：贮存库的类型：血浆蛋白；血浆蛋白；肝和肾；肝和肾；脂肪组织；脂肪组织；骨骼组织。骨骼组织。二、机体的二、机体的屏障屏障作用作用l1. 血血-脑屏障脑屏障机制：机制： 脑组织中的毛细血脑组织中的毛细血管内皮细胞间相互连接很紧密，几无间隙；管内皮细胞间相互连接很紧密，几无间隙； 毛细管周围被星形胶质细胞突紧密包绕；毛细管周围被星形胶质细胞突紧密包绕；脑间质液中蛋白质浓度很低；脑毛细脑间质液

9、中蛋白质浓度很低；脑毛细血管内皮细胞含有血管内皮细胞含有ATP-依赖性转运蛋白。依赖性转运蛋白。l2. 胎盘屏障：胎盘屏障：l母体与胚胎的组织成分存在差别；母体与胚胎的组织成分存在差别；l胎盘自身的结构。胎盘自身的结构。l3. 其他胎盘：其他胎盘：血血-眼屏障，血眼屏障，血-睾屏障等。睾屏障等。第四节第四节 排泄排泄l排泄排泄是化学毒物及其代谢产物向机体是化学毒物及其代谢产物向机体外转运的过程。外转运的过程。l主要途径主要途径：经肾脏随尿排出；经肝、：经肾脏随尿排出；经肝、胆通过肠道随粪便排出。胆通过肠道随粪便排出。l其他途径其他途径：随分泌液（汗液、乳汁和：随分泌液（汗液、乳汁和唾液）或经呼

10、吸道排出。唾液）或经呼吸道排出。一、经肾脏排泄：一、经肾脏排泄：l 肾脏肾脏是外源化学物及其代谢产物排泄是外源化学物及其代谢产物排泄的主要器官。肾单位是肾脏产生尿液的主要器官。肾单位是肾脏产生尿液的基本功能单位。的基本功能单位。l经肾脏排泄包括经肾脏排泄包括肾小球的滤过肾小球的滤过、肾小肾小管和集合管的重吸收管和集合管的重吸收和和主动分泌主动分泌三个三个步骤。步骤。1. 肾小球滤过：肾小球滤过：l 滤过对象滤过对象：血浆中的部分水和：血浆中的部分水和较小较小分分子量的物质，将形成子量的物质，将形成原尿原尿。l 分子量过大或与蛋白质结合的外源化分子量过大或与蛋白质结合的外源化学物须经过进一步代谢

11、或经其他途径学物须经过进一步代谢或经其他途径清除。清除。2. 肾小管和集合管的肾小管和集合管的重吸收重吸收l原尿原尿流经肾小管和集合管时，其中绝大部分水和流经肾小管和集合管时，其中绝大部分水和某些有用物质将被某些有用物质将被重吸收重吸收到血液中。到血液中。l主要部位：主要部位：近曲小管。（因此，近曲小管也成为近曲小管。（因此，近曲小管也成为许多重吸收毒物的毒性作用部位）。许多重吸收毒物的毒性作用部位）。l主要方式主要方式：被动转运。（一般脂溶性化合物比水：被动转运。（一般脂溶性化合物比水溶性化合物重吸收多，而随尿液排泄的少）。溶性化合物重吸收多，而随尿液排泄的少）。l影响因素影响因素：尿液的酸

12、碱度。（尿液：尿液的酸碱度。（尿液pHpH较低时，有较低时，有利于碱性化合物的排出；反之，酸性化合物易于利于碱性化合物的排出；反之，酸性化合物易于排出）。排出）。3. 肾小管和集合管的主动分泌肾小管和集合管的主动分泌l 肾小管和集合管还可通过肾小管和集合管还可通过主动转运主动转运方方式将管壁细胞中的代谢物和血液中的式将管壁细胞中的代谢物和血液中的某些物质排入肾小管管腔中。某些物质排入肾小管管腔中。二、经肝随胆汁排泄二、经肝随胆汁排泄l经胃肠吸收的外源化学物先通过门静脉流经胃肠吸收的外源化学物先通过门静脉流经肝脏再进入全身血液循环。外源化学物经肝脏再进入全身血液循环。外源化学物在肝脏经转化形成的

13、一小部分代谢产物可在肝脏经转化形成的一小部分代谢产物可被肝细胞直接排入胆汁，再进入小肠随粪被肝细胞直接排入胆汁，再进入小肠随粪便排出体外。便排出体外。l随胆汁进入小肠的化学物：一部分随粪便随胆汁进入小肠的化学物：一部分随粪便排出；另一部分进入排出；另一部分进入“肠肝循环肠肝循环”。肠肝循环的意义肠肝循环的意义:l生理学意义生理学意义：可使一些机体需要的化合物：可使一些机体需要的化合物重新被利用。例如，各种胆汁酸（约重新被利用。例如，各种胆汁酸（约95%）的重吸收利用。的重吸收利用。l毒理学意义毒理学意义：毒物的重吸收使其在体内的：毒物的重吸收使其在体内的停留时间延长，排泄减慢，毒性作用增强。停

14、留时间延长，排泄减慢，毒性作用增强。l从肝细胞排入胆汁的方式：从肝细胞排入胆汁的方式：主动转运主动转运。l研究表明：肝脏至少有三个主动转运系统，研究表明：肝脏至少有三个主动转运系统，分别将有机酸类、胆红素、有机碱类及中性分别将有机酸类、胆红素、有机碱类及中性有机化合物由肝细胞排入胆汁。此外，可能有机化合物由肝细胞排入胆汁。此外，可能还有一个主动转运系统负责金属的排泄。还有一个主动转运系统负责金属的排泄。肠肝循环图肠肝循环图SSSSSS门静脉门静脉肝脏肝脏小肠小肠大肠大肠SS全身各组织器官全身各组织器官三、其他排泄途径：三、其他排泄途径：l化学毒物经化学毒物经乳汁排泄乳汁排泄具有特殊意义，具有特

15、殊意义，因为有些化学毒物可经因为有些化学毒物可经母乳转运给婴母乳转运给婴儿儿，也可经，也可经牛乳转运至人牛乳转运至人。第三章 化学毒物的生物转化第一节第一节 生物转化概述生物转化概述l一、生物转化的组成与结果一、生物转化的组成与结果l 外源化学物外源化学物 初级产物初级产物 次级产物次级产物相反应相反应相反应相反应u相反应相反应氧化氧化还原还原水解水解 暴露或增加极性功能基团；暴露或增加极性功能基团； 水溶性水溶性少量少量增加。增加。u相反应相反应葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙酰化乙酰化甲基化甲基化谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合氨基酸结合氨基酸结合水溶性水溶性显著显著增强。增强。生物转化的结

16、果之二：生物转化的结果之二：毒效学性质的改变毒效学性质的改变大多数大多数毒性降低或消失；毒性降低或消失；少数少数毒性会增强毒性会增强亲电子剂亲电子剂自由基自由基亲核剂亲核剂氧化还原剂氧化还原剂二、毒物代谢酶的基本特性二、毒物代谢酶的基本特性 一般都具有较为广泛的一般都具有较为广泛的底物谱底物谱。除个别基因在体内是以除个别基因在体内是以“构成型构成型”持续地少量持续地少量表达外；表达外；多数多数是受到诱导后才表达，即遵循是受到诱导后才表达，即遵循“需要才生产需要才生产”的经济原则。的经济原则。有些酶具有有些酶具有多态性多态性。即这些酶在不同种属、个。即这些酶在不同种属、个体和器官，其结构与活性有

17、所不同。体和器官，其结构与活性有所不同。酶的命名具有特殊性。酶的命名具有特殊性。三、毒物代谢酶的分布三、毒物代谢酶的分布转化能力转化能力器官器官细胞细胞细胞器细胞器强强肝脏肝脏肺脏肺脏肝细胞肝细胞Clara细胞、细胞、型上皮细胞型上皮细胞内质网（微粒体）、内质网（微粒体）、线粒体、线粒体、胞浆等胞浆等中等中等肾脏肾脏小肠小肠皮肤皮肤近曲小管细胞近曲小管细胞黏膜内层细胞黏膜内层细胞上皮细胞上皮细胞弱弱睾丸等睾丸等输精管与支持细胞输精管与支持细胞第二节第二节 相反应相反应l一、氧化作用一、氧化作用l 1. 细胞色素细胞色素P-450酶系酶系又称微粒体混合功能氧化酶又称微粒体混合功能氧化酶（micr

18、osomal mixed function oxidase, MFO)或单加或单加氧酶。氧酶。血红素蛋白类血红素蛋白类（细胞色素（细胞色素P-450和细胞色素和细胞色素b5);黄素蛋白类黄素蛋白类（NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶还原酶和和 NADH-细胞色素细胞色素b5还原酶）；还原酶）；磷脂类。磷脂类。Cytochrome P-450的命名：的命名：l以斜体词根以斜体词根 CYP 代表小鼠之外的所有物种的代表小鼠之外的所有物种的细胞色素细胞色素P-450的基因和的基因和cDNA（小鼠用（小鼠用Cyp）。）。CYP 1 A 1基因亚族基因亚族基因族基因族基因亚族中的基因基因亚族中

19、的基因P-450P-450酶系的催化机制：酶系的催化机制：Fe 3+Fe 3+(RH)Fe 2+(RH)Fe 2+ O2(RH)Fe 2+ O2(RH)Fe 3+ O(RH)RH + O2 + NADPH+H+ ROH + H2O + NADP+RHe-O2e-2H+H2OFe 3+ (ROH)ROH（1）碳羟化反应：）碳羟化反应： 脂肪族的羟化：脂肪族的羟化：脂肪族化合物侧链（脂肪族化合物侧链（R）末）末端倒数第一个或第二个碳原子上发生氧化，端倒数第一个或第二个碳原子上发生氧化，形成形成醇类醇类物质。物质。 RCH3 RCH2OH l例如，有机磷杀虫剂八甲磷（例如，有机磷杀虫剂八甲磷（OMP

20、A）经此）经此反应生成反应生成羟甲基羟甲基八甲磷，毒性八甲磷，毒性增强增强。 芳香族的羟化：芳香族的羟化：大多数芳香族化学毒物均大多数芳香族化学毒物均可被羟化形成相应的可被羟化形成相应的酚类酚类物质。物质。 C6H5R RC6H4OH（2） 双键的环氧化双键的环氧化l芳香族和烯烃类化学毒物氧化时，常形成环氧芳香族和烯烃类化学毒物氧化时，常形成环氧化中间产物，此类环氧化物化中间产物，此类环氧化物大多不稳定，大多不稳定，将进将进行分子重排。行分子重排。 R-CH=CH-R R-CH-CH-Rl当苯环上有卤素取代，或多环芳烃进行环氧化当苯环上有卤素取代，或多环芳烃进行环氧化时，则能形成时，则能形成较

21、稳定较稳定的环氧化物。的环氧化物。O（2） 双键的环氧化双键的环氧化l 很多环氧化物的毒性会增强，如氯乙烯的很多环氧化物的毒性会增强，如氯乙烯的环氧化产物环氧化产物 环氧化氯乙烯为环氧化氯乙烯为肝脏的致肝脏的致癌物。癌物。 CH2=CHCl CH2CHClO（3）S-氧化和氧化和N-羟化羟化S-氧化：氧化：含硫醚键（含硫醚键（-C-S-C-）的有机磷毒）的有机磷毒物可在物可在P-450酶系酶系的催化下氧化形成亚砜或的催化下氧化形成亚砜或砜的反应，毒性可增强砜的反应，毒性可增强510倍。倍。 R-S-R R -S- R R-SO2-Rl如杀虫剂如杀虫剂内吸磷内吸磷在体内通过此反应使在体内通过此反

22、应使毒性增毒性增强。强。O亚砜亚砜砜砜（3）S-氧化和氧化和N-羟化羟化N-羟化：羟化：对芳香胺类毒物，可在其氨基对芳香胺类毒物，可在其氨基上进行上进行N-羟化生成羟氨基毒物，毒性亦羟化生成羟氨基毒物，毒性亦往往增强。往往增强。 C6H5-NH2 C6H5-NH-OH（4）杂原子（）杂原子（S-，O-和和N-）的脱烷基反应）的脱烷基反应lN、O和和S原子上带有烷基的毒物可发生此原子上带有烷基的毒物可发生此类反应。类反应。l反应过程：反应过程：先使与杂原子相连的烷基先使与杂原子相连的烷基氧化氧化为羟烷基，而后将为羟烷基，而后将其其脱去，脱去部分生成脱去，脱去部分生成醛或酮，毒物自身往往将产生醛或

23、酮，毒物自身往往将产生极性基团极性基团。 RNH-CH RNH-C RNH2 + R-C-R RRRROHO（4）杂原子（）杂原子（S-，O-和和N-）的脱烷基反应）的脱烷基反应R-O-CH3 R-O-CH2OH R-OH + HCHOR-S-CH3 R-S-CH2OH R-SH + HCHO（5） 氧化氧化-基团转移基团转移l包括氧化脱硫、氧化脱卤素和氧化脱氨三包括氧化脱硫、氧化脱卤素和氧化脱氨三类反应。类反应。 氧化脱硫：氧化脱硫：一些有机磷化合物可发生此类一些有机磷化合物可发生此类反应，使反应，使P=S基团变为基团变为P=O基团。基团。C2H5OC2H5OPSO- -NO2C2H5OC2

24、H5OPOO- -NO2有机磷农药有机磷农药对硫磷对硫磷转化为转化为对氧磷对氧磷，毒性增强毒性增强。（5） 氧化氧化-基团转移基团转移 氧化脱卤：氧化脱卤：卤代烃可先形成不稳定的中卤代烃可先形成不稳定的中间代谢产物间代谢产物 卤代醇类化合物，再脱卤代醇类化合物，再脱去卤素，自身氧化为醛或酮。去卤素，自身氧化为醛或酮。 R-CH2X R-CH-X RCHO + HX l例如，农药杀虫剂例如，农药杀虫剂DDT可经可经氧化脱卤反应氧化脱卤反应形成形成DDE和和DDA。 OH（5） 氧化氧化-基团转移基团转移 氧化脱氨氧化脱氨: 伯胺类化学物在邻近氮原子的伯胺类化学物在邻近氮原子的碳原子上先进行碳原子

25、上先进行碳羟化反应碳羟化反应，然后脱去氨，然后脱去氨基，自身将基，自身将氧化氧化形成醛类化合物。形成醛类化合物。l R-CH2-NH2 RCHONH3（6）酯裂解）酯裂解 磷酸酯类毒物磷酸酯类毒物l如有机磷农药如有机磷农药对硫磷对硫磷经酯裂解后，终产物经酯裂解后，终产物为对硝基酚和二乙基硫代磷酸。为对硝基酚和二乙基硫代磷酸。l C2H5OC2H5OPSO- -NO2C2H5OC2H5OPSOH+ HO- -NO2（6）酯裂解）酯裂解 羧酸酯类毒物羧酸酯类毒物l经经酯裂解酯裂解后生成羧酸类和后生成羧酸类和醛类醛类化合物，并化合物，并需要需要NADPH和氧的参与；和氧的参与；u 而经而经酯酶酯酶裂

26、解的产物为：羧酸类和裂解的产物为：羧酸类和醇类醇类化化合物。合物。（7） 脱氢反应脱氢反应l 例如，对乙酰氨基酚（例如，对乙酰氨基酚（acetaminophen，扑热息痛）可扑热息痛）可脱氢活化脱氢活化生成肝毒物生成肝毒物 N-乙酰乙酰苯醌亚胺。苯醌亚胺。2 .微粒体黄素单加氧酶微粒体黄素单加氧酶（flavin-containing monooxygenase，FMO） （1） FMO主要催化含主要催化含N、 P和和S等等杂原子杂原子的毒物的氧化的毒物的氧化反应，以反应，以FAD为辅酶，并需要为辅酶，并需要NADPH和氧的参与。和氧的参与。 （2） FMO与细胞色素与细胞色素P-450酶系的异

27、同：酶系的异同：l 同：同： 均主要存在于微粒体中；均主要存在于微粒体中； 均为单加氧酶。均为单加氧酶。l 异：异：底物和催化机制上有所不同；底物和催化机制上有所不同； FMO不能在不能在碳碳位位上催化氧化反应；上催化氧化反应； FMO先与分子氧结合，再氧化底物；先与分子氧结合，再氧化底物；而而P-450酶系的顺序则正好相反。酶系的顺序则正好相反。但二者所催化的底物存但二者所催化的底物存在一定的交叉性。在一定的交叉性。3.一些一些非微粒体酶非微粒体酶催化的氧化反应催化的氧化反应l酶类：酶类：醇脱氢酶、醛脱氢酶和胺氧化酶。醇脱氢酶、醛脱氢酶和胺氧化酶。l部位：部位：线粒体、胞液和血浆中。线粒体、

28、胞液和血浆中。l底物：底物：含醇、醛、酮和胺等的功能基团的含醇、醛、酮和胺等的功能基团的化学毒物。化学毒物。RCH2NH2 RCHO + NH3单胺氧化酶单胺氧化酶4. 共氧化作用共氧化作用l 概念：概念：在体内一些正常物质的氧化过程中偶联有外源化学在体内一些正常物质的氧化过程中偶联有外源化学物的氧化代谢，物的氧化代谢， 称为称为共氧化作用共氧化作用。l 例如，花生四烯酸在前列腺素例如，花生四烯酸在前列腺素H合成酶（合成酶（PHS）催化下）催化下氧氧化化形成前列腺素的过程中，某些化学毒物可以同时被形成前列腺素的过程中，某些化学毒物可以同时被氧化氧化。 花生四烯酸花生四烯酸 PGG2 PGH2

29、RRO共氧化共氧化反应反应PHS的的环氧化酶活性环氧化酶活性PHS的的过氧化酶活性过氧化酶活性4. 共氧化作用共氧化作用l结果：结果：某些外源化学物通过共氧化反应可某些外源化学物通过共氧化反应可形成形成亲电子剂亲电子剂，进一步与，进一步与DNA等大分子结等大分子结合，而引起细胞合，而引起细胞突变或癌变突变或癌变。lPHS的特点：的特点：也属于微粒体酶。在也属于微粒体酶。在P-450氧氧化酶系和黄素单加氧酶含量较少的组织化酶系和黄素单加氧酶含量较少的组织（如肾髓质、膀胱上皮、精囊组织（如肾髓质、膀胱上皮、精囊组织 ）中，）中，PHS含量较高。含量较高。二、还原作用二、还原作用l场所：场所：肠道下

30、段的肠道下段的无氧环境无氧环境利于还原反应利于还原反应的进行；某些还原性化学物或代谢产物在的进行；某些还原性化学物或代谢产物在一定的组织细胞内积聚形成一定的组织细胞内积聚形成局部还原性环境局部还原性环境，也可发生还原反应。也可发生还原反应。l酶类：酶类：一部分存在于肝、肾和肺的微粒体和一部分存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中，其次为肠道菌群中某些还原菌的还胞液中，其次为肠道菌群中某些还原菌的还原酶类，原酶类，后者可能更为重要。后者可能更为重要。二、还原作用二、还原作用l 类型：类型： 含氮含氮基团的还原反应；基团的还原反应； 羰基羰基的还原反应；的还原反应； 含硫含硫基团的还原反应；基团的还原反

31、应； 脱卤脱卤反应。反应。1. 含氮基团的还原反应含氮基团的还原反应l 主要包括硝基、偶氮和主要包括硝基、偶氮和N-氧化物的还原反应。氧化物的还原反应。 硝基还原：硝基还原： 硝基类化学毒物可在硝基还原酶催硝基类化学毒物可在硝基还原酶催化下，生成相应的胺类化学物，以化下，生成相应的胺类化学物，以NADPH或或NADH作为供氢体，并在作为供氢体，并在无氧条件无氧条件下完成。下完成。 l 反应特点：反应特点：产生极性功能基团，如产生极性功能基团，如-NH2；需；需要无氧条件。要无氧条件。-NO2-NH22. 羰基的还原反应羰基的还原反应l主要包括醛类、酮类和醌类化学物的还原。主要包括醛类、酮类和醌

32、类化学物的还原。醌还原：醌还原： 醌是一类特殊的环状不饱和共轭二酮。醌是一类特殊的环状不饱和共轭二酮。例如，例如，-萘醌：萘醌： ；-萘醌：萘醌：l醌类化合物可由醌类化合物可由羰基还原酶羰基还原酶催化生成酚类，如：催化生成酚类，如：OOOOOOOHOH2. 羰基的还原反应羰基的还原反应l此外，醌还可由此外，醌还可由NAD（P）H-醌氧化还原酶醌氧化还原酶催催化进行化进行双电子双电子还原还原解毒解毒；而经；而经NADPH-细胞色细胞色素素P-450还原酶还原酶催化催化单电子单电子还原生成半醌还原生成半醌自由自由基基而活化。而活化。l反应特点：反应特点：生成极性功能基团，如酚羟基；生成极性功能基团

33、，如酚羟基；反应产物的毒性可能减弱，也可能会增强。反应产物的毒性可能减弱，也可能会增强。3. 含硫基团的还原反应含硫基团的还原反应l此类还原反应在体内相对较少。例如，杀此类还原反应在体内相对较少。例如，杀虫剂虫剂三硫磷三硫磷可由硫氧还蛋白依赖性酶类催可由硫氧还蛋白依赖性酶类催化，氧化生成化，氧化生成三硫磷亚砜三硫磷亚砜；后者在一定条；后者在一定条件下又可被件下又可被还原还原为三硫磷。为三硫磷。4. 脱卤反应脱卤反应l 包括包括还原还原脱卤、脱卤、氧化氧化脱卤和脱卤和脱氢脱氢脱卤三种类型。其脱卤三种类型。其中还原脱卤和氧化脱卤由细胞色素中还原脱卤和氧化脱卤由细胞色素P-450催化，而脱催化，而脱

34、氢脱卤由细胞色素氢脱卤由细胞色素P-450以及以及谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶催化。催化。l 脱卤反应在一些脱卤反应在一些卤代烷烃类毒物卤代烷烃类毒物的生物转化中起重的生物转化中起重要作用。要作用。l 如肝脏毒物如肝脏毒物CCl4经肝微粒体经肝微粒体NADPH-细胞色素细胞色素P-450还原酶催化，单电子还原生成三氯甲烷还原酶催化，单电子还原生成三氯甲烷自由基自由基，可，可引起肝脂肪变性及坏死。引起肝脂肪变性及坏死。三、水解反应三、水解反应l酶类酶类：酯酶、酰胺酶、肽酶和：酯酶、酰胺酶、肽酶和环氧化物水化酶环氧化物水化酶。l环氧化物的水化反应：环氧化物的水化反应：l 环氧化物的水解反应是由

35、环氧化物水化酶主要环氧化物的水解反应是由环氧化物水化酶主要催化环氧化物催化环氧化物“碳碳-氧三圆环氧三圆环”环氧桥结构环氧桥结构的开环的开环反应。反应。R-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOHR-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOHR-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOHR-CHCH2 + H2O R-CHCH2OOHOH环氧化物的水化反应：环氧化物的水化反应：l反应特点：反应特点： 生成了极性功能基团；生成了极性功能基团；l水化反应绝大多数情况下为水化反应绝大多数情况下为解毒反应；解毒反应；l环氧化物水化酶的组织分布与细胞色素环氧化物水化酶的组织分布与细胞

36、色素P-450酶系酶系基本重合基本重合，这就在组织学上保证，这就在组织学上保证了由细胞色素了由细胞色素P-450催化生成的环氧化物能催化生成的环氧化物能及时被水解，形成毒物代谢的及时被水解，形成毒物代谢的“流水线流水线”。第三节第三节 相相 反反 应应l相相 反反 应：应：又称结合作用，是毒物原又称结合作用，是毒物原有的功能基团或由有的功能基团或由相反应引入的功相反应引入的功能基团与能基团与内源性辅因子内源性辅因子相结合的反应。相结合的反应。1. 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合l反应过程：反应过程：在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基在尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（转移酶（UDPGT）催化下，化学毒物的

37、）催化下，化学毒物的-OH、-NH2、-COOH或或-SH与由与由UDPGA提提供的供的葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸结合形成结合形成高度水溶性高度水溶性的的-葡葡萄糖醛酸苷，从而经尿液或胆汁排出。萄糖醛酸苷，从而经尿液或胆汁排出。 1. 与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合l反应特点：反应特点：反应产物具有高度的水溶性；反应产物具有高度的水溶性； 最重要最重要的一类的一类相反应。相反应。OH+ UDPGAUDPGTOCOOHHOHHOHHOHHO+ UDP苯基苯基-葡萄糖醛酸苷葡萄糖醛酸苷2. 硫酸结合硫酸结合l反应过程：反应过程：在磺基转移酶催化下，化学毒在磺基转移酶催化下，化学毒物经物经相反应产生的相

38、反应产生的-OH、-NH2等与等与硫酸硫酸盐盐的活化形式的活化形式 3磷酸腺苷磷酸腺苷-5-磷酰硫酸磷酰硫酸（PAPS）结合形成硫酸酯或硫酸盐。结合形成硫酸酯或硫酸盐。 ROH PAPS ROSO3H PAP磺基转移酶磺基转移酶2. 硫酸结合硫酸结合l反应特点：反应特点：反应产物的毒性一般将反应产物的毒性一般将减弱减弱或终止或终止；硫酸结合和葡萄糖醛酸结合反；硫酸结合和葡萄糖醛酸结合反应的底物功能基团相似，区别在于：对于应的底物功能基团相似，区别在于：对于酚类酚类物质，前者的亲和力高而代谢容量低；物质，前者的亲和力高而代谢容量低；葡萄糖醛酸结合则葡萄糖醛酸结合则相反相反。3. 与谷胱甘肽结合与

39、谷胱甘肽结合l反应过程反应过程：在谷胱甘肽在谷胱甘肽S-转移酶（转移酶（GST）催化下，环氧化物、卤代芳香烃、不饱和催化下，环氧化物、卤代芳香烃、不饱和脂肪烃类及有毒金属等均能与谷胱甘肽脂肪烃类及有毒金属等均能与谷胱甘肽（GSH）结合而）结合而解毒解毒。BrBrO+ GSHGSTBrOHHHSG环氧溴化苯环氧溴化苯溴化苯谷胱甘肽结合物溴化苯谷胱甘肽结合物P-450谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH）的结构）的结构Glu-Cys-Gly3. 与谷胱甘肽结合与谷胱甘肽结合l反应特点：反应特点：反应产物反应产物水溶性增强，水溶性增强，毒性降低毒性降低；是亲电子剂解毒的一般；是亲电子剂解毒的一般机制，对自由基

40、和致癌物等的解毒也机制，对自由基和致癌物等的解毒也起重要作用。起重要作用。4. 与氨基酸结合与氨基酸结合羧酸羧酸和和芳香羟胺芳香羟胺类毒物可进行此类反应。类毒物可进行此类反应。羧酸反应过程：羧酸反应过程：步，步， 羧酸首先在羧酸首先在酰基辅酶酰基辅酶A合成酶合成酶催化下，与催化下，与ATP和乙酰辅酶和乙酰辅酶A反应，形反应，形成酰基辅酶成酰基辅酶A硫脂；硫脂；步，步，再由再由N-乙酰转移酶乙酰转移酶催化，与特定氨基酸的催化，与特定氨基酸的氨基氨基反应生成酰胺键。反应生成酰胺键。l相应的氨基酸：相应的氨基酸：甘氨酸、谷氨酸和牛磺酸等。甘氨酸、谷氨酸和牛磺酸等。 羧酸羧酸与氨基酸的结合：与氨基酸的

41、结合：COOHC-S-CoAC-NH-CH2-COOH酰基辅酶酰基辅酶A合成酶合成酶CH3CS-CoA、ATPN-乙酰转移酶乙酰转移酶H2N-CH2-COOHCoA-SHOOOl苯甲酸与甘氨酸结合生成马尿酸随尿排出而苯甲酸与甘氨酸结合生成马尿酸随尿排出而解毒解毒。 芳香羟胺芳香羟胺与氨基酸的结合与氨基酸的结合l 芳香羟芳香羟胺类胺类毒物由毒物由氨酰氨酰-tRNA合成酶合成酶催化，催化，并需要并需要ATP的参与，与氨基酸的的参与，与氨基酸的羧基羧基反应反应生成生成“N-酯酯”，后者又可生成，后者又可生成亲电子亲电子的氮的氮宾离子和碳宾离子。宾离子和碳宾离子。l反应特点：反应特点：羧酸的氨基酸结合

42、反应为羧酸的氨基酸结合反应为解毒解毒反应；而芳香羟胺类物质则为反应；而芳香羟胺类物质则为代谢活化代谢活化反反应。应。 芳香羟胺芳香羟胺与氨基酸的结合与氨基酸的结合 C6H5-NH2 C6H5-NH-OHP-450酶系酶系C6H5-NH-OH + HOOC-CH-NH2 ATP氨酰氨酰-tRNA合成酶合成酶C6H5-NHOOCCH-NH2 亲电子剂亲电子剂RR缺电子的活性中间体：缺电子的活性中间体： R C N： O C6H5 C : Hn 氮烯也叫氮宾或乃春（氮烯也叫氮宾或乃春（Nitrenes）n 碳烯也叫碳宾或卡宾（碳烯也叫碳宾或卡宾（Carbene）5. 乙酰化作用乙酰化作用l 反应过程

43、：反应过程：在在N-乙酰转移酶乙酰转移酶的催化下，芳香胺和的催化下，芳香胺和酰肼类化学物质可与乙酰辅酶酰肼类化学物质可与乙酰辅酶A反应生成反应生成乙酰乙酰衍衍生物。生物。O=C-NH-NH2NN-乙酰转移酶乙酰转移酶CH3CS-CoAOO=C-NH C - CH3NOl反应特点：产物水溶性会反应特点：产物水溶性会降低降低；但为；但为减毒减毒反应。反应。异烟异烟酰肼酰肼 6. 甲基化作用甲基化作用l反应过程：反应过程： 在甲基转移酶催化下，酚类、在甲基转移酶催化下，酚类、硫醇类、胺类及含氮杂环化合物可与硫醇类、胺类及含氮杂环化合物可与S-腺腺苷蛋氨酸（苷蛋氨酸（SAM）提供的提供的甲基甲基结合，

44、发生结合，发生甲基化反应。甲基化反应。l反应特点：反应特点：一般为一般为减毒减毒反应，是体内反应，是体内生生物胺物胺失活的重要方式；大多数甲基化反失活的重要方式；大多数甲基化反应产物的应产物的水溶性将降低水溶性将降低 。u相反应相反应氧化氧化还原还原水解水解u相反应相反应葡萄糖醛酸化葡萄糖醛酸化硫酸化硫酸化乙酰化乙酰化甲基化甲基化谷胱甘肽结合谷胱甘肽结合氨基酸结合氨基酸结合生生物物转转化化l细胞色素细胞色素P-450氧化酶系氧化酶系l黄素单加氧酶黄素单加氧酶l非微粒体氧化酶非微粒体氧化酶l共氧化作用共氧化作用l含氮基团的还原反应含氮基团的还原反应l羰基的还原反应羰基的还原反应l含硫基团的还原反

45、应含硫基团的还原反应l脱卤反应脱卤反应最普遍一种最普遍一种高亲和力，低代谢容量高亲和力，低代谢容量水溶性降低，但能解毒水溶性降低，但能解毒水溶性降低，但常能解毒水溶性降低，但常能解毒亲电子剂、亲电子剂、自由基、致癌自由基、致癌物解毒途径物解毒途径羧酸羧酸解毒；解毒；芳香羟胺芳香羟胺活化活化l酯酶、酰胺酶、肽酶、环氧水化酶酯酶、酰胺酶、肽酶、环氧水化酶 小小 结结 第四节第四节 毒物代谢酶的诱导和抑制毒物代谢酶的诱导和抑制l一、概念一、概念l凡能使一种酶凡能使一种酶活性活性增强或增强或含量含量增加的现象，增加的现象，称为称为诱导作用诱导作用；凡具有诱导作用的毒物称为；凡具有诱导作用的毒物称为诱导剂诱导剂。l凡能使酶凡能使酶活性活性减弱或减弱或含量含量减少的现象，称为减少的现象，称为抑制作用抑制作用；凡具有抑制作用的毒物称为；凡具有抑制作用的毒物称为抑制抑制物。物。二、主要的诱导剂及其作用特点二、主要的诱导剂及其作用特点l 根据诱导物的作用特点，可分为四类。根据诱导物的作用特点，可分为四类。l1. 苯巴比妥类苯巴比妥类 如苯巴比妥（如苯巴比妥（phenobarbital，PB）、）、DDT及六六六等。及六六六等。l作用特点：作用特点：可引起肝滑面内质网明显增生，可引起肝滑面内质网明显增生，并诱导产生细胞色素并诱导产生细胞色素