卵巢早衰的中西医病因研究进展

1、卵巢早衰的中西医病因研究进展【关键词】 卵巢早衰； 病因卵巢早衰 (premature ovarian failure ， POF) 是指月经初潮后到 40 岁之前发生的低雌激素和高促性腺激素状态，为妇科常见的内分泌疾病。近年发病率有逐年上升之趋势，流行病学调查显示其发生率为 1% 1。目前研究认为POF的发生主要与遗传、免疫、代谢和环境等因素有关。1 遗传性因素有关家谱调查发现POF发病率在女性亲属中，有家族史的达100%而散发性的仅为1%；由特定基因序列单元大量重复构成，长度在人类高度遗传的端粒的缺失同衰老密切相关，且多出现POF说明POFM有较高的家族遗传倾向。两条结构正常的X染色体对维

2、持卵泡正常的储备至关重要，X染色体上的任何缺失都会引起卵巢功能衰竭2。目前研究发现，POF一种由常染色 体传递或X 连锁显性限制性遗传病，常伴有染色体重组、移位或单体性改变，X染色体和常染色体间的移位 3，以及X 染色体和常染色体数量和结构异常等。由于X 染色体上各区段载有不同的基因，因此缺失或重组的部位不同决定着产生不同的症状，如X染色体Xp11和Xq13末端缺失常表现为完全性卵巢功 能衰竭；Xp21和Xq24末端缺失常可导致严重的卵巢功能紊乱，病人多表现为 POF 4。Marozzi等5提出导致POF勺特定基因区段可能位于 Xq的末端，即 限定Xq26q28之间，它们对卵巢发育和卵泡生成具

3、有重要意义。Schlessinger等6研究发现，POF患者X常染色体第3位点上一转录因子 FOXL2勺缺失，可导致单倍体缺失而引起卵泡数量的减少。线粒体DNA勺缺失可加速卵泡细胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性随年 龄增加，线粒体DN儆失率逐渐上升，绝经妇女则高达 86.4%。缺失部位多在8 64913 447位和8 48213 460位3,直接影响线粒体呼吸链上主要酶 的转录、合成，使胞内能量产生障碍，影响卵泡细胞的增殖和凋亡，终致卵巢 功能衰竭。在一些PORW例中，发现一种X连锁基因FMR色特发性POFt关，但其分 子机能还不清楚7。此外，维持卵巢始基卵泡数量所必需的 Atm/ckit 基因

4、变异及其基因产物可引起始基卵泡的凋亡和数量减少；调节女性生育力和性细胞发育的候选基因DAZ-LI 突变，以及由基因所致的突变抑制素 (INH) 结构和功能异常均可导致POFK发生。2 免疫性因素据有关免疫学研究报道，部分 POF患者存在有多种自身免疫性抗体或伴有 自身免疫性疾病。Falsetti等8发现生育后期发生POF勺妇女体内存在一 种以上自身免疫抗体者占45% Ishizuka等9认为抗核抗体与POFt着明显 的关联。Falorni等10发现兼有Addison病的POF患者血清中类固醇细胞 自身免疫标记物、17a-羟化酶自身抗体或细胞色素 P450侧链断裂酶自身抗体大 多阳性。研究发现在

5、POF期，产生自身抗体的B细胞（CD+5CD+1哪力口，细胞毒性 淋巴细胞（CD+8CD+5刑少，且细胞毒性淋巴细胞中 ACAB勺IgM产生活跃，据 此提出卵巢的自身免疫缺陷是导致部分 POF发生的病因11 o王文军等12在对外周血T淋巴细胞亚群检测时发现，POFS自然绝经者体内细胞免 疫、补体水平相似：CD+& CD+16林巴细胞数明显升高，CD+4/CD+&匕值明显 降低；补体C4显著高于健康育龄妇女。表明POF患者的免疫调节、免疫应答均 处于衰老状态。而体内存有自身免疫抗体的妇女，也有与此相似的现象，并且组织学观察发现其卵巢明显缩小，卵泡数量亦减少。有研究发现POF患者的原始卵泡、初级卵

6、泡和生长卵泡的周围有淋巴细 胞和白细胞浸润；在成熟卵泡中有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润。这些免疫细胞可释放细胞因子，损害卵泡，加速卵泡的闭锁。此外，卵巢间质中 的淋巴细胞可产生白细胞移动抑制因子，利于循环中的淋巴细胞和白细胞更多地聚集在卵巢，加重对卵巢的损害3。王一峰等13研究发现，POF患者 月中瘤坏死因子-a、白细胞介素-2水平降低，干扰素T、抗卵巢抗体水平明显 升高，反映细胞因子在自身免疫性 POF的发生中起重要作用。临床研究发现自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同时患有多种自身免疫性疾病，最常见的为桥本氏甲状腺炎，其他如 Addison 病、类风湿性关节炎、系统性的红斑狼疮、重症肌无

7、力、突发性血小板减少紫癜、自身免疫性溶血性贫血、抗胰岛素性糖尿病等，止匕外，先天性胸腺萎缩亦可有POF之表现。可见，患者卵巢的 T 细胞亚群改变和淋巴细胞浆细胞浸润、以及针对卵巢抗原的循环自身抗体出现，均提示POF与免疫有关。3 酶学缺陷半乳糖磷酸盐尿苷转移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接损害卵母细胞，其代谢产物对卵巢实质的损害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改变也可致卵母细胞过早衰竭。卵巢17a-羟化酶缺陷而不能合成雌激素，使 FSH 反馈性升高，可引起POF的发生。其它卵巢酶，如17, 20碳链裂解酶、类固醇 激素脱氢酶以及还原酶的缺陷，也可引起性腺功能低下而发生POF。4 促性腺激素及其

8、受体促性腺激素FSH LH及其受体的传导缺陷，人促性腺激素受体 FSHR勺 纯合子突变或杂合子突变，均可引起 POFI勺发生。家族性POFffi FraX携带者中呈现较低的雌激素受体基因（TA） n 复制率，影响雌激素受体多型性表达，可引起卵巢功能衰竭 14。5 卵泡性因素卵泡储备少或闭锁速度快，均可使卵巢功能提前衰竭。6 影响卵巢的危险性因素6.1 感染、疾病与环境因素感染引起的POF主要见于双侧性输卵管卵巢脓肿引起的卵巢组织破坏。在儿童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部丧失，造成 PO印勺发生。风疹、麻疹病毒感染以及严重的结 核性、淋菌性或其它化脓性盆腔炎等亦可破坏卵巢

9、组织，造成卵巢功能的减退。有资料报道，吸烟女性发生PO呢险性较不吸烟女性为增加；海洛因依赖对青春期吸毒女性生殖系统有明显损害，其卵巢功能可能出现早衰；大量使用杀虫剂可损伤生殖细胞。许多环境毒素也危害着人类的生殖功能，如来源于橡胶制品、难燃物、杀虫剂、塑料制品、抗氧化剂代谢后的 4- 乙烯环己烯可引起卵巢功能的衰竭15；塑料燃烧氧化后产生的多环芳香族烃，能够激活芳香族烂受体而驱动的Bax转录，是导致卵巢功能衰竭的一个重要途径16。6.2 医源性因素主要包括手术、放化疗、免疫抑制治疗、子宫动脉栓塞治疗等。研究发现40 岁之前切除一侧或部分卵巢组织后，卵巢分泌的激素下降，使FSHW高、骨质疏松及更年

10、期症状出现的机会增加。也有报道输卵管结扎术使卵巢血供受损，导致类似卵巢去势现象而发生POF 17。传统的全子宫或次全子宫切除术, 由于手术扎断子宫动脉和主韧带及子宫骶骨韧带 , 影响了卵巢正常的血液循环，可导致卵巢萎缩及功能衰退的发生18。子宫动脉栓塞治疗时，发生的非目标性的卵巢动脉栓塞，也可导致POF的发生。人流术或药流不全行清宫术，使子宫内膜受到损伤，对卵巢激素不能产生正常的反应；加之术时患者恐惧、紧张情绪，影响及下丘脑-垂体 - 卵巢轴的内分泌调节，抑制了卵巢的卵泡生长和排卵功能，并使子宫内膜不能正常的生长或内膜各个部位显示分泌反应不均的状况出现，致使一些妇女发生卵巢功能紊乱，最终可出现POF0勺征象19。化疗药物可使卵巢发生包膜增厚、间质纤维化、原始卵泡停止发育的组织学变化，其对卵巢功能的影响，与患者的年龄、药物的种类及用药剂量、方法和时间等有关。化疗药物中环磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化剂损害生殖细胞，导致 POF的危险性最高，且随着剂量增加危险性也增 大。此外，阿霉素、长春新碱等以及长时间服用抗类风湿药物如雷公藤，对卵巢也存在一定程度的损害。