国产氯吡格雷泰嘉临床应用新进展

1、 国产氯吡格雷国产氯吡格雷-泰嘉泰嘉 临床应用新进展临床应用新进展 谷涌泉首都医科大学宣武医院 2009-10-23临床最常用的抗血小板聚集药物临床最常用的抗血小板聚集药物90年代90年代后70年代后阿司匹林噻氯匹定 (抵克力得)氯吡格雷（泰嘉、波立维）阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 众多实验已证实众多实验已证实患者中存在患者中存在较高发生率的较高发生率的阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗 spainitalyusahungary1.report from the 5th world stroke congress2journal of the american college of cardiology,

2、march 17, 2004. 3.gum p et al. j am coll cardiol 2003;41(6):961-965. 阿司匹林只减少阿司匹林只减少25%25%的心血管事件的心血管事件 血小板会被多种途径激活血小板会被多种途径激活 已受阿司匹林抑制的血小板能被其它聚集剂激活已受阿司匹林抑制的血小板能被其它聚集剂激活 不能耐受阿司匹林不能耐受阿司匹林 药物应答差药物应答差阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗! !尤其是女性效果差。尤其是女性效果差。需不需要更多血小板抑制剂需不需要更多血小板抑制剂 ? ?caprie试验结果试验结果氯吡格雷比阿司匹林更有效氯吡格雷比阿司匹林更有效 与阿司匹林

3、比较，血管性事件与阿司匹林比较，血管性事件 ( (心肌梗死、脑心肌梗死、脑卒中、血管性死亡卒中、血管性死亡) ) 绝对数进一步减少绝对数进一步减少2626 对主要终点的各个组份均有益对主要终点的各个组份均有益1. ringleb pa et al. stroke 2004; 35: 528532.泰嘉泰嘉+asa显著降低心血管性显著降低心血管性死亡、再梗、卒中死亡、再梗、卒中发生率发生率心电图改善心电图改善胸痛症状控制胸痛症状控制显著显著血小板聚集率血小板聚集率显著性降低显著性降低泰嘉（国产氯吡格雷）联用泰嘉（国产氯吡格雷）联用asa （阿司匹林）（阿司匹林）给中国非给中国非st段抬高急性冠脉

4、综合症患者带来显著益处段抬高急性冠脉综合症患者带来显著益处中国中国28家医院过往各中心家医院过往各中心4894例非手术急性冠脉综合症、心例非手术急性冠脉综合症、心梗患者泰嘉（梗患者泰嘉（50或或75mg)联用联用asa与单用与单用asa对照实验荟萃对照实验荟萃中国介入心脏病学杂志中国介入心脏病学杂志oct,2008,vol.16 suppl.2国产氯吡格雷国产氯吡格雷-泰嘉泰嘉 泰嘉是我国拥有知识产权的氯吡格雷,为国家二类为国家二类新药新药 泰嘉的质量标准已经提高到美国药典（usp31）水平并采用了严于usp31的内控质量标准泰嘉临床试验泰嘉临床试验与进口氯吡格雷对照试验与进口氯吡格雷对照试验

5、生物等效性试验生物等效性试验泰嘉与国外氯吡咯雷对不稳定心绞痛患者血小板功能的影响试验泰嘉与国外氯吡咯雷对不稳定心绞痛患者血小板功能的影响试验泰嘉和国外氯吡咯雷对泰嘉和国外氯吡咯雷对pci后血小板功能的影响及疗效对照后血小板功能的影响及疗效对照泰嘉与国外氯吡格雷在泰嘉与国外氯吡格雷在pci术治疗中疗效对比分析术治疗中疗效对比分析泰嘉在中国临床泰嘉在中国临床50mg试验试验50mg氯吡格雷应用试验氯吡格雷应用试验pci术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析术后氯吡格雷两种剂量的治疗效果分析泰嘉泰嘉50mg在在des的应用的应用泰嘉和进口氯吡格雷对急性冠脉综合症择期泰嘉和进口氯吡格雷对急性冠脉综合症择期

6、pcipci术患者疗效和安全性的对比研究术患者疗效和安全性的对比研究项项 目目 牵牵 头头 单单 位位 ：北京安贞医院：北京安贞医院项项 目目 负负 责责 人人 ：吕树铮教授：吕树铮教授 实验目的实验目的评价泰嘉与进口硫酸氢氯吡格雷片对择期评价泰嘉与进口硫酸氢氯吡格雷片对择期pcipci患者血小板聚集的影响患者血小板聚集的影响观察指标：观察指标：adpadp（二磷酸腺苷）介导的血小板聚集率（二磷酸腺苷）介导的血小板聚集率pcipci三天内患者急性血栓发生率三天内患者急性血栓发生率安全性和不良反应安全性和不良反应 研究背景研究背景 较低的血小板反应与支架植入术后的心血较低的血小板反应与支架植入术

7、后的心血管事件相关。管事件相关。 adpadp（二磷酸腺苷）介导的血小板聚集率（二磷酸腺苷）介导的血小板聚集率是支架植入术后再发缺血事件的预测因子。是支架植入术后再发缺血事件的预测因子。thromb haemost 2007; 98: 838843研究中心研究中心安贞安贞1安贞安贞2协和协和华信华信石景山石景山301中日中日北京北京宣武宣武复兴复兴技术路线技术路线 不合格 不合格 不合格 不合格 不入组不合格不合格 不入组合格合格合格合格合格合格研究方法研究方法血小板聚集率检测血小板聚集率检测 所有入组病人血样全部送至安贞医院检验科（从抽取血所有入组病人血样全部送至安贞医院检验科（从抽取血样至

8、样本检测不得超过两小时）样至样本检测不得超过两小时） 采用真空采血管取血3 ml(1：9抗凝)，加入诱导剂adp，用比浊法置入血小板聚集率分析仪中分析，得每份标本的血小板聚集率，结果以聚集百分率表示。入选标准入选标准所有入选患者必须符合下列要求：所有入选患者必须符合下列要求： 1.年龄18岁 2.择期行pci手术的急性冠脉综合征患 者及稳定性心绞痛患者 3.签署知情同意书观察指标观察指标 血小板聚集率及聚集抑制率血小板聚集率及聚集抑制率 服药前、服药后2小时、服药后第3天早晨测血小板聚集率（送往北京安贞医院统一测定，传统比浊法）（送往北京安贞医院统一测定，传统比浊法） adpadp介导的血小板

9、聚集率显效达标的标准介导的血小板聚集率显效达标的标准： adp介导的血小板聚集率较服药前的基线水平降低50%。 心脏标志物心脏标志物 包括包括ckck、ck-mbck-mb、tnitni 服药前、pci术后第1天早晨 血常规血常规( (血色素、白细胞计数、中性粒细胞计数血色素、白细胞计数、中性粒细胞计数) )、血小板、血小板计数计数 用药前、出院前 肝功能（肝功能（altalt、astast） 用药前、出院前 超声心动图超声心动图 根据需要不良事件观察不良事件观察 胃肠道疾病胃肠道疾病 如腹痛、消化不良、腹泻、恶心等 血小板性出血和凝血疾病血小板性出血和凝血疾病 如紫癜、鼻出血等 皮肤及附属组

10、织疾病皮肤及附属组织疾病 如皮疹、瘙痒等 中枢及周围神经系统疾病中枢及周围神经系统疾病 如头疼、眩晕等 白细胞降低白细胞降低 出血出血 重要出血的定义如下:危及生命：致命的、症状性颅内出血，导致血红蛋白降低至少 5 g/dl，导致静脉使用正性肌力药物，需要外科手术干预，或需要输血4个单位以上非危及生命：明显的活动障碍，眼内出血导致视力丧失，或需要输血至少2个单位轻微出血的定义：任何其它导致研究用药中断的出血统计分析指标及统计分析方法统计分析指标及统计分析方法 由第三方机构统计数据疗效评价疗效评价 一一. . 服药后服药后2h2h及服药后及服药后3 3天血小板聚集抑制率天血小板聚集抑制率考察血小

11、板聚集率测定值、较基线变化差值和聚集抑制率二二. . 疗效达标评价疗效达标评价显效显效： 血小板聚集抑制率血小板聚集抑制率50%50%非显效非显效：血小板聚集抑制率：血小板聚集抑制率50%50% 采用卡方检验、t检验、wilcoxon秩和检验分析试验组、对照组间差别 置信限水平取双侧=0.05。 主要有效性指标主要有效性指标安全性评价安全性评价不良事件与不良反应不良事件与不良反应 计算不良事件发生例数和发生率。列出发生各种不良事件、不良反应的病例清单。 实验检查结果在服药前后的改变实验检查结果在服药前后的改变 包括血液红细胞、白细胞、血小板计数、血红蛋白含量、中性粒细胞比例、ast、alt、c

12、k、ck-mb和tni。描述给药前后实验室检查测定结果的例数、均值、标准差、最大值、最小值。研究进展及结果研究进展及结果本试验计划入组220例受试者。2008年12月9日至到期日共完成入组205例(泰嘉组104例、对照波立维组101例）。 观察指标观察指标 泰嘉组泰嘉组（104 104 例）例） 对照组对照组（101101例）例） p p 年龄年龄 60.57 60.57 10.51 59.43 10.51 59.43 11.01 0.463511.01 0.4635性别（男）性别（男） 73 (71.57 %) 62 (62.00 %) 0.148773 (71.57 %) 62 (62.0

13、0 %) 0.1487bmi 24.24 bmi 24.24 4.46 25.32 4.46 25.32 3.30 0.17053.30 0.1705高血压高血压 55 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.955855 (56.12 %) 52 (56.52 %) 0.9558糖尿病糖尿病 21 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.444621 (21.00 %) 23 (25.00 %) 0.4446血脂异常血脂异常 20 (20.00 %) 22 (23.91 %) 0.742220 (20.00 %) 22 (23.91 %) 0.7422吸烟吸烟 40 (4

14、0.00 %) 30 (32.61 %) 0.36340 (40.00 %) 30 (32.61 %) 0.363饮酒饮酒 22 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.369522 (22.00 %) 13 (14.13 %) 0.3695基线基线 plapla 聚集率聚集率(%) 42.85 (%) 42.85 12.76 39.36 12.76 39.36 15.28 0.078015.28 0.0780一般临床资料一般临床资料 泰嘉组 对照氯吡格雷组 服药前服药前服药后服药后2 2小时小时服药后服药后3 3天天42.8512.7632.3511.4524.3010.5639.

15、3615.2828.5511.8724.889.37两组两组2h及第及第3天天与服药前均有差与服药前均有差异异p0.001两组服药两组服药2 2小时后、服药第小时后、服药第3 3天较服药前天较服药前adpadp介导的血小板聚集率明显降低介导的血小板聚集率明显降低43.2%36.7%安全性分析安全性分析 不良事件不良事件 不良事件名称不良事件名称 泰嘉泰嘉 对照波立维组对照波立维组 肝酶升高肝酶升高 3 3 3/104(2.9%) 3/104(2.9%) 4 4 4/101(4.0%) 4/101(4.0%)消化道出血消化道出血 0 0 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)妇科

16、出血妇科出血 0 0 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)腹泻腹泻 1 1 1/104(1.0%) 1/104(1.0%) 1 1 1/101(1.0%) 1/101(1.0%)左股动脉穿刺部位出血左股动脉穿刺部位出血 0 0 1 1 1/101 1/101（1.0%1.0%）白细胞计数减少白细胞计数减少 0 0 0 0 合计合计 4 4 4/104(3.9%) 4/104(3.9%) 8 8 8/101(8.0%) 8/101(8.0%) 结论结论（1 1）以）以adpadp介导的血小板聚集率评价国产介导的血小板聚集率评价国产氯吡格雷（泰嘉）和进口氯吡格雷均有氯吡格雷（泰嘉

17、）和进口氯吡格雷均有良好的抗血小板作用，两者抗血小板聚良好的抗血小板作用，两者抗血小板聚集相似。两组用药集相似。两组用药3 3天时泰嘉有更好的疗天时泰嘉有更好的疗效，具有统计学差异。效，具有统计学差异。（2 2）国产氯吡格雷（泰嘉）临床应用安）国产氯吡格雷（泰嘉）临床应用安全有效，可应用于全有效，可应用于pcipci手术的患者。手术的患者。泰嘉与国外氯吡格雷在泰嘉与国外氯吡格雷在pcipci治疗中的疗效对比分析治疗中的疗效对比分析中国介入心脏病学杂志oct,2008,vol.16 suppl.2观察指标观察指标 再梗、心源性死亡、血运重建再梗、心源性死亡、血运重建泰嘉75mg/d 9month

18、s n=563泰嘉300mg pci pcin=695波立维300mg波立维75mg/d 9m住院期间住院期间9个月个月mace心源性死亡心源性死亡急性支架内血急性支架内血栓栓亚急性支架内亚急性支架内血栓血栓泰嘉泰嘉0%2（0.36%）1 (0.18%)2 (0.36%)进口氯吡格雷进口氯吡格雷0%3 (0.43%)2 (0.29%)3 (0.43%)9个月个月再次血运重建再次血运重建mi出血和不良反出血和不良反应应联合终点事件联合终点事件泰嘉泰嘉32(5.68%)5 (0.89%)26 (4.62%)42 (7.46%)进口氯吡格雷进口氯吡格雷 37(5.32%)6 (0.86%)30 (4.31%)1例颅内出血例颅内出血51 (7.34%)结果结果: : 泰嘉防止支架内血栓更安全泰嘉防止支架内血栓更安全 更高性价比更高性价比 剂量方便调整剂量方便调整讨论 两个氯吡格雷疗效相似 泰嘉疗效肯定、安全 剂量适合调整 作为pci用药比进口氯吡格雷拥有更好性价比泰嘉的高性价比值得关注泰嘉的高性价比值得关注药品名称药品名称规格规格价格价格日价格日价格每例患者年费用每例患者年费用同剂量药片单位体表面积同剂量药片单位体表面积 泰嘉泰嘉25mg 8