PDR菌治疗-施毅

1、多重耐药菌（MDRO）与泛耐药菌（PDRO）感染治疗与控制施施 毅毅南京军区南京总医院 呼吸科主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染PDRXDRMDRALLMDR致病菌的定义lMDR（multidrug resistance，多重耐药）对8类抗菌药物中3类或3类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lXDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对8类抗菌药物中6类或6类以上（每类中1种或1种以上）抗菌药物不敏感lPDR（pandrug resistance，泛耐药）对

2、所有代表性抗菌药物均不敏感李春辉，吴安华. 医疗机构耐药菌MDR、XDR、PDR的国际标准化定义专家建议（草案）. 中国感染控制杂志,2011,10（3）：238-240.以铜绿假单胞菌为例8类抗PA抗菌药物类别及代表性药物l氨基糖苷类（庆大霉素，妥布霉素，阿米卡星，奈替米星）；l抗假单胞菌属碳青霉烯类（亚胺培南，美洛培南，多利培南）；l抗假单胞菌属头孢菌素类（头孢他啶，头孢吡肟）；l抗假单胞菌属氟喹诺酮类（环丙沙星，左氧氟沙星）；l抗假单胞菌青霉素+酶抑制剂（替卡西林/克拉维酸，哌拉西林/他唑巴坦）；l单环内酰胺类（氨曲南）；l膦酸类（磷霉素）；l多粘菌素类（粘菌素，多粘菌素B）PDRXDR

3、MDRALLMDR致病菌的定义lMDR（multidrug resistance，多重耐药）对3类抗菌药物耐药lXDR（extensive drug resistance，广泛耐药）对除1或2种（粘菌素或替加环素）外的所有抗菌药物耐药lPDR（pandrug resistance，泛耐药）对所有抗生素耐药Falagas ME et al. Clin Infect Dis 2008;41:848-54.主要指革兰阴性菌我国院内感染的主要耐药菌：产ESBL肠杆菌、铜绿假单胞菌、不动杆菌属G-菌是导致院内感染的主要致病菌，占71.9%我国耐药形式严峻，耐药G-菌检出率高汪复等.中国感染与化疗杂志.2

4、013;13(5):321-329产ESBL大肠埃希菌产ESBL肺炎克雷伯菌属不动杆菌属*铜绿假单胞菌*检出率(%)*在G-菌中的检出率革兰阴性杆菌中的四大金刚MDR菌感染显著增加患者死亡风险1. Schwaber MJ, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;60(5):913-20. 2. A. Vasudevan et al.Journal of Global Antimicrobial Resistance.2013(1)123130.产ESBLs-肠杆菌科细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.85 95%CI:1.39-2.47,P0.001)死亡风险因

5、素(RR)一项对纳入16项相关的研究，对产ESBLs肠杆菌科细菌感染的菌血症患者的死亡率和延迟治疗方案对临床治疗结果的影响的荟萃分析患者相关的存活概率随访时间(天) 一项前瞻性、观察队列研究，对2007年8月至2011年12月，对纳入758例因肺炎病情严重后入住ICU的患者，进行相关MDR菌感染风险抗菌临床治疗结果研究MDR细菌感染显著增加死亡风险(RR:1.76 95%CI:1.162.65,P=0.01)MDR耐药菌感染危害严重MDR菌感染（%）1. . Tseng CC et al.Am J Infect Control. 2012 ;40(7):648-52 2.J Microbiol

6、 Immunol Infect 2010;43(3):240248MDR菌感染增加VAP患者死亡率 1产ESBL肠杆菌感染患者住院时间更长2非产ESBL肠杆菌感染患者P0.05住院时间（天）一项来自J Microbiol Immunol Infect 的对照性研究，评估致病菌感染对住院时间的影响。一项回顾性研究，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对VAP患者死亡率的影响P=0.00949/9252/71n=19 n=385 产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡率高达38.2%不同肠杆菌血流感染患者21天死亡率：大肠埃希菌 31.7% (

7、33/104)肺炎克雷伯菌 48.3% (28/58)奇异变形杆菌 41.7% (10/24)Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性抗菌治疗对患者死亡率的影响。21天死亡的患者多未接受起始充分治疗起始未充分治疗患者所占比例OR=6.46，P0.00121天死亡的患者，74.6%为未接受起始充分治疗患者Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother.

8、2007; 51(6):1987-94. 一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估临床严重指数、感染致病菌及初始经验性优先覆盖致病菌治疗对患者死亡率的影响。起始未充分治疗是血流感染患者21天死亡高危因素之一 -1 0 1 2 3 4 5 6 7 8 14 71肝脏疾病住院史伴脓毒性休克不明原因血流感染起始未充分治疗致病菌多重耐药 OR P值值2.53 (1.006.51) 0.022.33 (1.214.49) 0.0057.17 (1.3570.63) 0.0053.12 (1.616.06) 0.0016.46 (3.1713.33) 0.0014.17 (1.998

9、.84) 0.001起始未充分治疗是产ESBL肠杆菌血流感染患者21天死亡高危因素因素Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51(6):1987-94. 一项前瞻性研究，入组产ESBL肠杆菌血流感染患者186例，评估与21天死亡率相关的各风险因素的meta分析（单变量分析法）。起始未充分治疗显著增加患者21天死亡率患者21天死亡率P14天)、入住ICU、既往接受抗菌治疗、插管、机械通气考虑可能存在MDR感染风险首先考虑产ESBL菌株感染既往接受头孢菌素治疗既往接受头孢菌素治疗增加产ESBL菌株感染风险，且国内产ESBL菌株

10、感染高发既往接受化疗、皮质激素治疗、粒细胞缺乏等鲍曼不动杆菌定植考虑铜绿假单胞菌感染根据患者临床表现/体征评估鲍曼不动杆菌定植可增加感染风险；但另一方面，临床不动杆菌定植较为多见关注MDR风险，从容应对多重耐药MDR感染治疗原则：针对可能的致病菌，能单药的就单药；不能单药的，选择有协同作用的药物联合治疗 中国医学论坛报.2012年10月11日.A12-A13导致革兰阴性杆菌广泛耐药的的危险因素主要是长期的抗生素暴露，尤其是使用超广谱抗菌药物。XDR菌感染的危险因素主要是超广谱抗生素暴露Patel SJ,et al. Am J Infect Control.2014 Apr 8.多变量分析：多变

11、量分析：一项病例对照研究，纳入2007年至2012年16个ICU病房的XDR-GNB感染患者，病例组103例，对照组195例，探讨XDR-GNB感染的危险因素。XDR肠杆菌科细菌感染的临床特征XDR肠杆菌科细菌可较长时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在的传播，另有部分携带菌可造成临床感染。XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR肠杆菌科细菌感染临床特征常见菌种肺炎克雷伯菌最常见，其次为大肠埃希菌等常见感染类型肺部感染、尿路感染、血流感染及皮肤软组织感染等感染危险因素病人原发病情危重、以往抗菌药的使用、入住ICU、实质脏器或血液移植、外科手术及导管、引流管留置等。XDR肠杆菌科细菌可较长

12、时间寄殖于肠道（达数月），导致耐药菌在院内的传播，有部分携带菌可造成临床感染XDR不动杆菌感染的临床特征XDR不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在不动杆菌感染最常见于医院获得性肺炎，主要发生在ICU病房有机械通病房有机械通气的患者气的患者p国内近期的一项国内近期的一项HAP流调显示，不动杆菌属为流调显示，不动杆菌属为HAP的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为的最常见病原菌，其中对碳青霉烯类耐药为76.8%。刘又宁, 等. 中华结核与呼吸杂志 2012; 35(10): 739-746.感染类型临床特征鲍曼不动杆菌血流感染鲍曼不动杆菌血流感染常继发于肺及腹腔感染，以及留置导管感染等。

13、血培养鲍曼不动杆菌生长时应及时寻找原发感染灶及可能的迁徙病灶鲍曼不动杆菌皮肤软组织感染多发生于有糖尿病等基础疾病、手术或外伤等患者，外伤并有水接触史者多见鲍曼不动杆菌中枢神经系统感染除来源于手术等侵入性操作，有研究提示呼吸道，尤其是呼吸机亦是重要传播途径XDR鲍曼不动杆菌感染的危险因素全身麻醉、入住ICU及前期多种抗菌药物的使用XDR感染诊治与防控专家共识.2014.XDR铜绿假单胞菌感染的临床特征XDR铜绿假单胞菌感染临床特征常见感染类型肺部感染、血流感染、皮肤软组织感染、腹腔感染及尿路感染等感染危险因素COPD、感染前住院时间长、机械通气、病情危重（APACHEII评分16分）、不合理的单

14、药抗菌药物使用等有研究指示氟喹诺酮类药物的使用是产生XDR铜绿假单胞菌感染的独立危险因素1.XDR感染诊治与防控专家共识.2014. 2.铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染的治疗与控制产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染2.尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；在所有药物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或物均不敏感时，选择中介或有一定抑菌圈或最低抑菌浓度（最低抑菌浓度（MIC值）较接近敏感（或中介值）较接近敏感（或中介）折点的抗菌药，大剂量联合治疗）折点的抗菌药，大剂量

15、联合治疗治疗治疗原则原则3.联合用药，联合用药，XDR-GNB感染感染常需联合使用抗菌药常需联合使用抗菌药4.根据根据PK/PD原理设定给药方案，如增加给药原理设定给药方案，如增加给药剂量、延长某些抗菌药的滴注时间剂量、延长某些抗菌药的滴注时间5.肝肾功能异常者、老年人，抗肝肾功能异常者、老年人，抗菌药物的剂量应作适当调整菌药物的剂量应作适当调整6.尽可能消除感染的危险因尽可能消除感染的危险因素，积极处理原发疾病素，积极处理原发疾病XDR-GNB感染的抗菌治疗原则1.临床标本中分离到临床标本中分离到XDR-GNB，特别是，特别是XDR鲍曼不动杆菌和嗜鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌时，首先应区分

16、是感染还是定植麦芽窄食单胞菌时，首先应区分是感染还是定植产ESBL细菌感染专家共识推荐首选碳青霉烯治疗1.中华实验和临床感染病杂志 (电子版 ) 2010年 5月 第 4卷 第 2期2.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332010年在Drugs发表的一篇关于产ESBL肠杆菌感染治疗综述指出：院内产ESBL肠杆菌感染的肺炎、菌血症、腹腔感染及复杂尿路感染，推荐碳青霉烯为首选药物类型一线用药备选用药社区感染厄他培南阿米卡星院内感染亚胺培南美罗培南阿米卡星敏感率(%)N=651N=477N=402N=635N=203N=148N=140N=1922009年度

17、Mohnarin耐药监测：血标本来源碳青霉烯类敏感率99%，头孢哌酮/舒巴坦敏感率60%碳青霉烯对大肠杆菌和肺炎克雷伯菌敏感率最高碳青霉烯类对产ESBL菌活性最强与头孢菌素类、氨基糖苷类、-内酰胺酶抑制剂等相比，碳青霉烯类药物对产ESBL菌株活性最强敏感率Zakariya Al Muharrmi et al. Oman Medical Journal 2008,23(2):78-81.碳青霉烯类对产ESBL菌始终保持强大抗菌活性SMART研究显示：产ESBL大肠埃希菌对亚胺培南和厄他培南的敏感率最高亚胺培南 厄他培南 阿米卡星头孢西丁头孢他啶环丙沙星头孢吡肟头孢曲松敏感率(%)(年)一项全球性

18、大型耐药监测，入选2002-2010年的30840株来自腹腔内感染大肠埃希氏菌的临床分离株，监测厄他培南对大肠埃希菌的体外抗菌活性Hawser SP et al.Int J Antimicrob Agents.2013;41(3):224-8哌拉西林/他唑巴坦碳青霉烯类显著降低患者病死率采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%1病死率(%)83%(n=42)(n=29)1.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-3332.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:

19、31-7. 使用碳青霉烯类治疗的产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者病死率最低，仅为3.7%病死率4/11碳青霉烯类单药治疗1/27喹诺酮单药治疗(环丙沙星)-内酰胺酶抑制剂复合制剂2/4头孢菌素单药治疗2/5未使用适当抗菌药物治疗7/11产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂中介或耐药率高Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333接种物效应即在高接种菌量时药物对细菌的MIC值比标准接种菌量时明显升高的现象即使产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制敏感，由于存在接种物效应，其临床疗效也可能不佳产ESBL肠杆菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的中

20、介或耐药率高虽然部分小样本研究显示， -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制能用于产ESBL肠杆菌感染的治疗，但研究者认为其临床疗效还待大型研究进一步证实无论经验性治疗还是靶向治疗，碳青霉烯类组全因死亡率更低治疗组 亚组分析碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计权重比值比数据置信区间整体有效性：异质性检验：全体事件：酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类 在经验性治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低Vardakas KZ et al.J Antimicrob Chemother. 2012 Aug 21. doi:10.1093/jac/dks301酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类权重

21、比值比数据置信区间碳青霉烯组死亡率 合计酶抑制剂组死亡率 合计治疗组 亚组分析整体有效性：异质性检验：全体事件：在靶向治疗中，与内酰胺类/酶抑制剂复合制剂相比，碳青霉烯组全因死亡率更低 产ESBL肠杆菌科细菌治疗中，如果细菌对-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂敏感，可以使用 通常应用于轻中度感染的患者 主要的治疗药物是哌拉西林/他唑巴坦，头孢哌酮/舒巴坦-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂的地位小 结 碳青霉烯类药物是院内感染最常见的耐药菌产ESBLs肠杆菌的首选单药治疗药物 -内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂复合制剂是部分适当患者的治疗选择之一主要内容12多重耐药(MDR)现状及治疗策略MDR、PDR感染

22、的治疗产ESBL肠杆菌感染鲍曼不动杆菌感染铜绿假单胞菌感染KPC感染2012年中国CHINET非发酵菌对大多数常见药物的敏感率为52%临床分离的非发酵菌（包括假单胞菌和不动杆菌属）对受试药物的敏感率为52-68%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.针对MDR鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌或产KPC细菌的感染氨基糖苷类喹诺酮类粘菌素类四环素类利福平-内酰胺类碳青霉烯类联合不同药物对铜绿和不动的体外试验均有不同程度的协同效应均有不同程度的协同效应联合抗生素铜绿假单胞菌鲍曼不动杆菌阿米卡星协同作用 (46%)FIC index部分协同time k

23、illing妥布霉素协同作用 (57%)FIC index协同作用time killing奈替米星累加作用E test环丙沙星累加作用time killing累加作用FIC index左氧氟沙星rapidly eradicated 协同作用 (50%)time killingFIC index累加作用time killing & FIC莫西沙星累加做好用(100%)E test粘菌素协同作用 (100%)improve survival rateFIC & time killinglung bacterial loads替加环素协同作用time killing & FIC多西环素累加作用 (m

24、ost)E test利福平累加作用 (most)增加血/痰中细菌清除FIC & time killing bacterium clearance头孢哌酮/舒巴坦协同作用FIC index氨苄西林/舒巴坦协同作用time killing & FICKiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:2432462012年中国CHINET不动杆菌属对大多数抗菌药物的敏感率50%敏感率(%)舒巴坦 他唑巴坦除多粘菌素B和阿米卡星外，不动杆菌属细菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为37-45%汪复等.中国感染与化

25、疗杂志.2013；13(5):321-330.以碳青霉烯类为基础的联合治疗对MDR鲍曼不动的抗菌活性最佳碳青霉烯类加多粘菌素抗菌活性最优亚胺培南+多粘菌素美罗培南+舒巴坦美罗培南+多粘菌素舒巴坦+多粘菌素30/3021/3022/3016/30J Med Asso Thai 2010; 93(2):161-71亚胺培南与舒巴坦联合作用最强对25株MDR或泛耐药(PDR)鲍曼不动杆菌的体外研究显示:亚胺培南与头孢哌酮/舒巴坦的协同作用最好头孢哌酮/舒巴坦多西环素利福平奈替米星莫西沙星百分比+ 亚胺培南1.Kiratisin P et al. International Journal of An

26、timicrobial Agents.2010; 36:243246./2.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：24 FICIs(部分抑菌浓度指数之和)=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC 文献中FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs4.0 相加作用； 4.0 FICIs 拮抗作用 国内FICIs的判断： FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 相加作用； 1.0 FICIs2.0 无关作用； 2.0 FICIs 拮抗作用Lee NY, Ko WC, et al. Pharmacotherapy

27、2007;27:1506-11.亚胺培南和舒巴坦联合抗耐亚胺培南鲍曼不动杆菌活性体外协同作用研究, 4 例患者FIC = 部分抑菌浓度指数.a 琼脂稀释法 b 舒巴坦为固定浓度 8g/mL舒巴坦亚胺培南亚胺培南亚胺培南亚胺培南 +舒巴坦舒巴坦 b亚胺培南亚胺培南 +舒巴坦舒巴坦 (部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)(部分协同部分协同)棋盘法设计棋盘法设计 (FIC )碳青霉烯类与舒巴坦制剂联合对鲍曼不动杆菌具有很好的协同作用亚胺培南与舒巴坦联合显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染死亡率含碳青霉烯类含氨苄西林/舒巴坦碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦是(n=12)是(n=5)是(n

28、=26)否(n=29)否(n=24)否(n=17)死亡率 (%)Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246MDRMDR或或PDRPDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的专家共识：无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物无论何种方案，碳青霉烯类皆是必不可少的药物治疗方案首选治疗 碳青霉烯类(亚胺培南、美罗培南) +舒巴坦【给药剂量根据MIC值调整】可选治疗 多粘菌素(2MU q8h iv)+利福平(10mg/kg q12h iv) 替加环素+碳青霉烯类

29、/多粘菌素 替加环素+碳青霉烯类+阿米卡星 碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性 碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148热病鲍曼不动杆菌感染：如果碳青霉烯类敏感，则首选碳青霉烯类39-41版热病/桑福德抗微生物治疗指南HAP培养结果回报后的特异性治疗 若鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类敏感，首选碳青霉烯类； 若碳青霉烯类耐药，可用多粘菌素E(一线)，或替加环素(二线)热病/桑福德抗微生物指南一线治疗：碳青霉烯二线治疗：舒巴坦1.39版热病/桑福德抗微生物

30、治疗指南2.40版热病/桑福德抗微生物治疗指南3.41版热病/桑福德抗微生物治疗指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23(4):3323392012年中国CHINET铜绿假单胞菌大多数抗菌药物的敏感率80%除多粘菌素B和阿米卡星外，铜绿假单胞菌对大多数受试抗菌药物的敏感率为60-75%敏感率(%)他唑巴坦 舒巴坦汪复等.中国感染与化疗杂志.2013；13(5):321-330.碳青霉烯联合氨基糖苷类对铜绿假单胞菌具有协同作用亚胺培南与阿米卡星联合50%的菌株出现协同或部分协同作用亚胺培南与异帕米星联合50%的菌株出现协

31、同或部分协同作用 对24株耐药铜绿假单胞菌(对受试药物均耐药)的体外研究，评估不同联合方案的部分抑菌浓度指数之和 (FICIs)， FICIs=联合时甲药的MIC/甲药的MIC+联合时乙药的MIC/乙药的MIC FICIs0.5 协同作用；0.5 FICIs1.0 部分协同作用； 1.0 FICIs4.0 无关作用； 4.070%有效率(%) 对30株铜绿假单胞菌(其中15株为MDR菌株)的体外研究 研究采用ETI评估不同抗菌药物联合的体外抗菌活性，ETI=甲药3h血浆浓度/联合时甲药的MIC+乙药3h血浆浓度/联合时乙药的MIC ETI0.5 差；0.5 ETI1 一般； 1 ETI8 好；

32、ETI 8 非常好 。有效率为好和非常好的比例Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:3742+ 磷霉素磷霉素碳青霉烯类联合治疗KPC感染可增加杀菌活性碳青霉烯类抗生素（如亚胺培南、美罗培南及厄他培南）与阿米卡星联合治疗KPC感染，杀菌活性较单药治疗强Log菌落数 CFU/mLC16菌株时间(h)Log菌落数 CFU/mLC17菌株时间(h)C38菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)C50菌株Log菌落数 CFU/mL时间(h)GC:细菌生长对照组; AMK:阿米卡星; ETP:厄他培南; IPM:亚胺培南; MEM:美罗培南；采用时间-抑菌

33、曲线方法评估阿米卡星、厄他培南、亚胺培南计美罗培南对4中非重复的KPC菌株，比较联合和单药的杀菌活性Le J,et al. J Clin Med Res.2011 May 19;3(3):106-10. 含碳青霉烯类抗生素的联合方案治疗KPC感染显著降低死亡率在联合治疗方案中包含碳青霉烯类抗生素的患者死亡率低于不包含碳青霉烯类抗生素的联合治疗方案6/3122/72死亡率%Daikos GL,et al. Antimicrob Agents Chemother.2014 Apr;58(4):2322-8. 含碳青霉烯类联合治疗方案优于不含碳青霉烯类方案Tzouvelekis LS, et al.

34、 Clin Microbiol Rev. 2012;25(4):682-707治疗失败率(%)3/3618/635/2110/3634/7232/59A：2种有效药物，其中之一为碳青霉烯类B：氨基糖苷类单药C：碳青霉烯类单药D：2种有效药物，不含碳青霉烯类E：替加环素单药F：黏菌素单药G：治疗不当A组优于D、E、F和G组（A组相对于D、E、F和G组的P值非别为0.0.2、0.03、0.0001和0.0001）。产KPC肺炎克雷伯菌感染患者的结局按治疗方案组分类一项系统回顾，纳入34项研究的298例患者进行分析。主要目的是了解不同治疗方案对产KPC肺炎克雷伯菌感染的临床疗效5/14双碳青霉烯类方

35、案有效抑制产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌生长 体外恒化器条件下KPC354菌株在24 h内细菌密度变化(多利培南MIC，4mg/mL)对照组厄他培南单药多利培南单药多利培南联合厄他培南时间(h)给药方案D 2g q8hD 2g q8h+E 1g q24hD 2g q8h+E 2g q24hD：多利培南；E：厄他培南24小时内Log CFU/mL变化 多利培南单药或联合厄他培南的不同给药方案在鼠大腿感染模型对KPC354的治疗效果比较P 0.008P MIC青霉素类、头孢菌素类、氨曲南、碳青霉烯类、红霉素时间依赖性（长PAE）AUC24h/MIC四环素、万古霉素、 替考拉宁、氟康唑、阿奇霉素、克林霉素

36、、克拉霉素、利奈唑胺Ambrose P G et al. Clin Infect Dis. 2007;44:79-86抗菌药物的分类汪复等汪复等.实用抗感染治疗学实用抗感染治疗学.人民卫生出版社人民卫生出版社.2005年第一版：年第一版：73-75研究显示，当研究显示，当内酰胺类药物内酰胺类药物TMIC的时间达给药间期的的时间达给药间期的40%-50%时时，预期可达，预期可达85%以上的临床疗效以上的临床疗效专家认为专家认为内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持内酰胺类药物治疗重症感染时，应维持TMIC时间达时间达66%-100%延长延长TMIC的时间可达到最佳疗效的时间可达到最佳疗效对时间依赖性

37、抗生素延长TMIC的时间可达到最佳疗效三种方法延长%T MIC 大剂量亚胺培南能获得更长的TMIC时间当当MIC=4mg/L时，低剂量亚胺培南时，低剂量亚胺培南T4MIC时间时间4MIC时间仍时间仍50%T4MICP0.05P0.05PMIC时间时间 当当MIC=4mg/L时，大剂量亚胺培南时，大剂量亚胺培南(1g q6h)的的T4MIC时间仍时间仍50% 研究显示，亚胺培南研究显示，亚胺培南(1g q8h) 治疗治疗MDR致病菌感染获得致病菌感染获得40%TMIC值值的累积反应率的累积反应率/目标达成率均目标达成率均90%，可作为，可作为MDR致病菌感染的给药方案致病菌感染的给药方案权威指南

38、及专家共识推荐大剂量亚胺培南治疗MDR致病菌感染1. Jaruratanasirikul S et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2005; 56:1163-11652. ATS/IDSA.Am J Respir Crit Care Med.2005；171：388-416. 延长亚胺培南给药时间，增加100%TMIC患者百分比患者百分比亚胺培南亚胺培南 (750mg q6h 给药给药120min) 获得获得100%TMIC(MIC=1mg/L)时间时间的患者达的患者达90%Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785787增大剂量并延长输注时间可达到更好效果随着随着MIC的增加，的增加，%T4MIC呈下降趋势，当呈下降趋势，当MIC=4mg/L时，亚胺培南时，亚胺培南1g 2h输注输注T4MIC的时间仍高于给药间期的的时间仍高于给药间期的40%T4MICMIC 亚胺培南1g 2h输注T 4MIC的时间均 给药间期的40%JaruraTanasirikul S eT al. Journal of AnTimic