中药对激素治疗风湿病的干预作用

1、增效减毒增效减毒中药对激素治疗风湿病的干预作用中药对激素治疗风湿病的干预作用山东省中医院 风湿病科 刘英内容 GS在风湿免疫疾病中的合理应用 糖皮质激素应用的“弊”中药对激素应用的干预作用增效减毒糖皮质激素的临床应用糖皮质激素的临床应用 感染性疾病 自身免疫性疾病自身免疫性疾病 过敏性疾病 病态发应性疾病和慢阻肺 抗过敏 血液病 器官移植排斥反应 急性脊髓损伤 心脏手术体外循环的预处理和其他大型手术 肿瘤 肾上腺皮质功能不全 各科都用糖皮质激素的药理作用糖皮质激素的药理作用 抗炎作用 免疫抑制作用 抗毒作用 抗休克作用糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用糖皮质激素在风湿性疾病中的临床应用 糖皮质

2、激素是最基本的用药之一:SLE、系统性血管炎、PM、DM、RA以及其他风湿性疾病 针对不同疾病不同病情采用不同剂量 病情平稳后应用维持量维持 因人而异寻找最低维持量，以免医源性肾上腺皮质功能亢进或不全 激素量大，不易撤减应及早联合用药（免疫抑制剂） 低钠、高钾，补蛋白质，补钙，补维生素D 防止感染2002年欧洲风湿病学会（年欧洲风湿病学会（EULAR）组织专家讨论激素治疗）组织专家讨论激素治疗在风湿病领域的规范，推荐激素剂量分类在风湿病领域的规范，推荐激素剂量分类 小 剂 量：中等剂量：高 剂 量：极高剂量：冲击疗法： Buttgereit F, da Silva JABoers M, et

3、al.Ann Rheum Dis, 2002, 61(8):718-722.7.5mg/d泼尼松或等效剂量；7.5mg-30mg/d泼尼松或等效剂量；30mg-100mg/d泼尼松或等效剂量；100mg/d泼尼松或等效剂量；250mg/d泼尼松或等效剂量，通常静脉给药，连续一天或数天（5天）。EULAR 全身性糖皮质激素治疗风湿性疾病全身性糖皮质激素治疗风湿性疾病专家建议专家建议(2007)1. 患者正确认识不良反应，建立“治疗记录卡” 级 2. 掌握为起始剂量、减量、维持量个体化及疗程 级3. 激素治疗前应对合并症以及危险因素进行评价和治疗 级 4. 最小量维持，定期对激素应用的指征进行评价

4、 级 5. 体重、血压、血脂等进行监测 级6. 服用强的松剂量7.5mg/天、3个月者，应补充钙和维生素D。 低骨密度（BMD）者给予双磷酸盐 I级7. 与非甾体抗炎药合用者给予胃粘膜保护剂 I级8. 激素治疗超过1月者，术前和术后给予足量的激素替代治疗， 以防发生肾上腺皮质 功能不全 级 9. 孕期小剂量时可能对母婴无影响 孕妇级，婴儿级10.儿童定期检查生长情况，发展迟缓可予生长激素替代治疗 级Ann Rheum Dis.2007,66,1560 上述建议主要遵循的证据多集中于低剂量糖皮质激素(7.5 mg/d泼尼松或等价其他糖皮质激素),而在多种风湿性疾病中均需中大剂量糖皮质激素(7.5

5、100 mg/d泼尼松或等价其他糖皮质激素)治疗。因此,针对中大剂量糖皮质激素治疗风湿性疾病的收益及风险进行评价,以指导临床应用势在必行. 2013年，欧洲抗风湿病联盟组成糖皮质激素治疗协作组，在PubMed、EMBASE及Cochrane数据库中对全身应用中大剂量糖皮质激素的文献进行全面检索和整理，通过Delphi法，最终从126条建议中筛选出“患者教育与预防”、“剂量及风险收益比”及“监测”3类共10条。糖皮质激素发挥抗炎作用的同时，会导致多种副作用。如何减轻激素副作 2013年，欧洲抗风湿病联盟组成糖皮质激素治疗协作组，在PubMed、EMBASE及Cochrane数据库中对全身应用中大

6、剂量糖皮质激素的文献进行全面检索和整理，通过Delphi法，最终从126条建议中筛选出“患者教育与预防”、“剂量及风险收益比”及“监测”3类共10条。2013年欧洲抗风湿病联盟推出中大剂量激素治疗风湿性疾病新建议年欧洲抗风湿病联盟推出中大剂量激素治疗风湿性疾病新建议 中华风湿病学杂志中华风湿病学杂志2013 年年11月月17卷卷11期期内容 GS在风湿免疫疾病中的合理应用 糖皮质激素应用的“弊”中药对激素应用的干预作用增效减毒满月脸满月脸水牛背水牛背向心性肥胖向心性肥胖皮肤变薄皮肤变薄高血压高血压( (有时有有时有) )上下肢消瘦上下肢消瘦 欣快欣快 ( (有时出现抑郁或情绪不有时出现抑郁或情

7、绪不稳定及其它精神症状稳定及其它精神症状) )易于感染易于感染创伤不易愈合创伤不易愈合还有：负氮平衡还有：负氮平衡, ,骨质疏松骨质疏松, ,食欲增食欲增加加, ,低血钾低血钾, ,高血高血压倾向压倾向, ,消化性溃消化性溃疡疡糖皮质激素应用的糖皮质激素应用的“弊弊” 医源性库欣综合征 诱发和加重细菌和病毒和真菌等各种感染 类固醇性糖尿病 下丘脑-垂体-肾上腺 诱发和加重消化道溃疡出血 高血压、血栓形成 皮肤病变、伤口愈合缓慢 激素性白内障和青光眼 精神症状如焦虑、兴奋严重时可诱发精神失常 骨质疏松、自发性骨折或股骨头坏死 儿童长期应用影响生长发育内容 GS在风湿免疫疾病中的合理应用 糖皮质激

8、素应用的“弊”中药对激素应用的干预作用增效减毒激素副反应的主要机理激素副反应的主要机理 是外源性药物负反馈抑制了垂体、肾上腺皮质功能，以致HPA轴系统紊乱导致中医对糖皮质激素副作用的认识中医对糖皮质激素副作用的认识 “肾” 有藏精、生髓、主骨、主生长发育、生殖、主纳气、主水液代谢等功能,内容不仅是指实质脏器肾脏的功能,实际广泛涉及了现代医学中内分泌、生殖、神经、运动、呼吸、水液代谢及消化造血等各个系统的某些生理现象及有关的病理现象。 肾为五脏之为水火之脏，阴阳平衡是维持正常生理活动的基础，“阴平阳秘，精神乃治” 糖皮质激素为阳刚之品，大量长期应用激素易导致肾阴亏虚。撤减激素易导致肾阳虚衰。 肾

9、的现代研究认为下丘脑垂体肾上腺皮质和下丘脑垂体性腺系统轴与中医的“肾”有密切的关系，包括甲状腺、植物神经系统等为依据的客观物质基础。 早期滋阴补肾，晚期温阳补肾拮抗糖皮质激素对肾上腺皮质功能的抑制作用，对HPA轴有保护作用。滋阴药物对药酶所催化的化学反应有干扰作用，影响了肝细胞对类固醇激素的摄取和延缓了皮质醇的分解代谢。中医对糖皮质激素副作用的认识中医对糖皮质激素副作用的认识在激素撤减维持阶段,因激素用量减少,肾阳失去助养,临床上出现由阴虚向阳虚逐渐转化,表现为阳虚为主的阴阳两虚或纯阳虚证。在撤减激素剂量阶段,病人阴虚已甚,病变发展导致阴损及阳,阳气生化不足且无所依附,继而形成以阴虚为主的阴阳

10、两虚病理状态。阳热易耗散元气(壮火食气),从而可导致气阴两虚。生理剂量下的糖皮质激素具有“少火生气”之意,在外源性激素超生理量长期使用的情况下,此“纯阳”之药易“阳胜耗阴”,影响阴精内敛、不能发挥其滋养作用而造成肾阴虚,结果大剂量激素冲击阶段易出现阴虚火旺证。34在长期大剂量激素应用早期患者临床上所表现的证候大多属阴虚火旺证，类似于过量服用中药温热之品所致临床表现，糖皮质激素可以看成为“纯阳”之性。病机的转化过程病机的转化过程肾阴虚阴阳两虚肾阳虚、脾肾阳虚肾阴虚：知柏地黄汤、六味地黄汤加减、左归丸。肾阳虚：真武汤、金匮肾气丸、右归丸1.巩固激素疗效，防止病情反复巩固激素疗效，防止病情反复 在临

11、床中，对于激素依赖型的患者，在减量的过程中，根据患者情况可加用一些温补肾阳的中药，或者补益气血之剂，有利于激素的减量，防止病情的反复。配合中药的增效作用配合中药的增效作用2.2.增加糖皮质激素的作用增加糖皮质激素的作用 中药中有许多促进肾上腺皮质激素分泌及类似糖皮质激素作用的药物，如熟地、生甘草、阿胶、巴戟天、仙灵脾、制首乌等。 细辛、秦艽、五加皮、雷公藤、附子、杜仲、补骨脂、知母、延胡索、三七、人参、党參中药狼疮号胶囊结合激素治疗对活动期系统性红斑狼疮中医证候积分及激素积分影响的研究。 实验中，将合格受试者随机分为治疗组和对照组，均予以激素治疗；同时治疗组给予中药制剂狼疮2号胶囊（主要由山萸

12、肉、生地、茯苓、泽泻、牡丹皮、青蒿、甘草等组成），口服治疗，对照组予以安慰剂治疗。 初始激素剂量相同，病情稳定1-2周后，根据病情及激素减量法减量。 在实验中每两周记录一次数据，得到的结果如下：两组治疗前后中医证候积分比较组别组别例数例数治疗前治疗前治疗第治疗第2周周治疗第治疗第4周周治疗第治疗第6周周治疗第治疗第8周周治疗第治疗第10周周治疗第治疗第12周周治疗组4415.74.5711.363.889.183.497.053.115.913.094.843.903.803.22对照组4313.7210.4311.514.889.724.648.194.597.234.617.815.966

13、.985.79时间效应：F=81.845 P=0.000 时间分组效应：F=5.725 P=0.003；分组效应：F=1.549 P=0.217 中药狼疮号胶囊结合激素治疗与单纯激素治疗两种治疗方法均可改善SLE患者中医证候积分与激素积分；从第6周开始，与对照组相比，治疗组的中医证候积分下降明显，推断患者病情稳定后，在中药的干预下，其中医证候积分改善明显。两组治疗前后激素积分比较组别组别例数例数治疗前治疗前治疗第治疗第2周周治疗第治疗第4周周治疗第治疗第6周周治疗第治疗第8周周治疗第治疗第10周周治疗第治疗第12周周治疗组447.201.596.471.705.701.425.141.354.

14、691.344.361.744.131.85对照组437.151.686.661.445.901.265.431.365.061.695.152.164.741.88时间效应：F=128.343 P=0.000 时间分组效应：F=2.473 P=0.070 分组效应：F=1.240 P=0.269 在改善激素积分方面，两种治疗方法均可改善激素积分，但是从第8周开始，治疗组激素用量较对照组明显减少，推断患者的病情稳定后，在中药的干预下，治疗组的激素用量较对照组减少，且在减量的过程中，病情稳定，病情的反复较少。 以上的实验结果说明了中药对风湿病激素应用的增效作用。病机的转化过程病机的转化过程肾阴虚

15、肾阳虚阴阳两虚脾肾阳虚肾阴虚：知柏地黄汤、六味地黄汤加减肾阳虚：金匮肾气丸肾阴阳两虚：专方应用专方应用 滋阴清热法：知柏地黄汤，栀子 麦味地黄汤： 益肾汤：二至丸（旱莲草、女贞子）加大补阴丸（知母、熟地、龟板、黄柏） 激素副作用以阴阳转化为特点，符合基本病机的基本方中药单体成分中药单体成分 知母：知母皂苷 甘草：甘草酸 雷公藤：中药对激素应用的配合作用中药对激素应用的配合作用减毒减毒分期辨证论治分期辨证论治初始阶段：激素大剂量应用阶段易伤阴耗液，阳热之气偏旺而生内热，在治疗原发病基础上，配合滋阴清热之品，可防止减轻医源性皮质激素亢进综合征，临床多用知母、黄柏、生地、元参等。减量阶段:阴虚已甚，

16、病变发展至阴损及阳，阳气生化无源，无所依附而耗散，继而形成以阴虚为主的阴阳两虚病理状态，应法以温补肾阳，阴中求阳，多选肉桂、肉苁蓉、熟地、黄芪等温补滋阴之品。维持阶段：机体正气渐复，病情趋于稳定，但临床表现以肢疲神倦、畏寒肢冷为主的脾肾阳虚之证，法以健脾补肾益气，药用党参、菟丝子、枸杞子等。中药对激素应用的配合作用中药对激素应用的配合作用减毒减毒1.中药对骨质疏松的防治 长期使用肾上腺糖皮质激素最突出的副作用是骨质疏松和骨折，其机理是多方面的，对破骨细胞功能有刺激促进作用，或使成骨细胞减少、活力降低，并通过对抗维生素D的作用，使肠道吸收钙减少和尿钙排出量增加，而且还增加蛋白质的分解代谢，减少黏

17、多糖元合成，增加钙和磷酸盐的排泄，导致骨质减少而形成骨质疏松，严重者可导致骨折，在治疗风湿病时，若长期使用激素，暗耗肾精，精髓空虚，骨骼失养而致骨质疏松，故中医在治疗上可采用滋补肾阴、清热降火之知柏地黄丸，加用川断、杜仲等补肝肾、强筋骨药。由于肾阴不足，累及阳气出现肾阳虚时，可采用温补肾阳之右归丸，加用巴戟天等补肾阳、强筋骨药。2.中药对肌无力的防治 糖皮质激素对大多数多发性肌炎患者有效。然而，糖皮质激素对分解代谢的作用可破坏肌肉内氨基酸代谢的平衡，导致血清氨基酸水平的升高，尤其是支链氨基酸，从而导致类固醇性肌病、加重肌无力和残疾，因吞咽功能障碍导致摄入不足。给予营养干预，特别是支链氨基酸补充，可以改善肌无力症状。中医在治疗上可以补中益气为原则，临证补虚药使用最多，例如黄芪、人参、甘草、白术等药物。3.中药对精神疾病的防治 糖皮质激素比较广泛的应用于风湿的多种不同类型疾病中，比如SLE、干燥综合征、RA等，糖皮质激素为脂溶性小分子物质，易透过血脑屏障，长期接受激素治疗的