医学细胞与遗传学：单基因病

1、单基因遗传病单基因遗传病 Single Gene Disorderl突变的基因通过改变多肽链的质或量使蛋突变的基因通过改变多肽链的质或量使蛋白质发生缺陷，从而引起遗传病。白质发生缺陷，从而引起遗传病。l如果疾病的发生由一对等位基因控制，即如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。为单基因遗传病。l根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为通常把这类疾病分为1、分子病（分子病（molecular disease) 指基因突变指基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常使蛋白质的分子结构或合成的量异常, ,直接引起机直接引起机体功能障碍的一类

2、疾病。体功能障碍的一类疾病。 2、先天性代谢缺陷先天性代谢缺陷(inborn errors of metabolism) 基因突变所引起的酶的结构改变或合成障基因突变所引起的酶的结构改变或合成障碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。碍，都有可能引起某种代谢过程的中断或紊乱。常染色体显性遗传病常染色体显性遗传病ADl家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症l成骨不全成骨不全lHuntington舞蹈病舞蹈病家族性高胆固醇血症家族性高胆固醇血症l遗传学：遗传学：AD，LDL受体基因定位于受体基因定位于19p13.1-p13.2。l病因：由于肝脏表面特异性的病因：由于肝脏表面特异性的LDL-受体数目

3、减少受体数目减少或缺乏，导致肝脏对血循环中或缺乏，导致肝脏对血循环中LDL-胆固醇的清除胆固醇的清除能力下降，进而引起血循环中能力下降，进而引起血循环中LDL-胆固醇的水平胆固醇的水平升高。升高。异常：异常：无受体合成无受体合成合成后转运到细胞表面的过程缺陷合成后转运到细胞表面的过程缺陷受体与受体与LDL的结合缺陷的结合缺陷在小窝聚集过程缺陷在小窝聚集过程缺陷正常正常l表现：其特征为低密度脂蛋白（表现：其特征为低密度脂蛋白（LDL）-胆固醇水胆固醇水平明显升高，伴早发冠心病和黄色瘤。平明显升高，伴早发冠心病和黄色瘤。 男性患者通常在男性患者通常在4050岁出现冠心病症状岁出现冠心病症状家族性高

4、胆固醇血症脂肪沉淀家族性高胆固醇血症脂肪沉淀于关节、眼睑等处于关节、眼睑等处l治疗及预防治疗及预防：限制胆固醇摄入（蛋黄、动物内：限制胆固醇摄入（蛋黄、动物内脏、油脂），使用降脂药。脏、油脂），使用降脂药。成骨不全症成骨不全症l遗传学：遗传学：AD，致病基因定位于，致病基因定位于17q21-22及及7q22，患病率患病率1/15000。病因：病因：由由型胶原异常引起的遗传性疾病型胶原异常引起的遗传性疾病表现：骨质疏松，易骨折，伴蓝色巩膜骨骼畸形等。表现：骨质疏松，易骨折，伴蓝色巩膜骨骼畸形等。l治疗及预防治疗及预防：预防治疗骨折，防止畸形。：预防治疗骨折，防止畸形。Huntington舞蹈病舞

5、蹈病l遗传学：遗传学：AD，致病基因定位于染色体，致病基因定位于染色体4p16.3（HD基因），产生了变异的蛋白质。基因），产生了变异的蛋白质。l病因：变异的蛋白质损坏部分脑细胞，特别是那病因：变异的蛋白质损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化。渐退化。l表现表现：30304545岁时缓慢起病，大脑基底神经节变岁时缓慢起病，大脑基底神经节变性，性，出现不自主动作和智能障碍，进行性加重。出现不自主动作和智能障碍，进行性加重。常染色体隐性遗传病常染色体隐性遗传病ARl苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PhenylketonuriaP

6、henylketonuria，PKUPKU）l白化病（白化病（albinismalbinism）l半乳糖血症半乳糖血症（galactosemiagalactosemia）l肝豆状核变性肝豆状核变性（hepatolenticularhepatolenticular degeneration degeneration，HLDHLD）l镰状细胞贫血症镰状细胞贫血症l地中海贫血地中海贫血分子病分子病先天性代先天性代谢缺陷谢缺陷苯丙酮尿症（苯丙酮尿症（PKUPKU）氨基酸代谢障碍）氨基酸代谢障碍l遗传学：遗传学：AR，突变基因定位于，突变基因定位于12q24，发病率，发病率1/16500。l病因：病因：

7、患者肝脏内苯丙氨酸羟化酶（患者肝脏内苯丙氨酸羟化酶（PAHPAH）基因突）基因突变使苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯变使苯丙氨酸不能转变为酪氨酸，后者转化为苯丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿丙酮酸和苯乳酸并在体内累积，并导致血液和尿液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。液中苯丙氨酸及其衍生物排出增多。l临床表现：临床表现： 出生时无出生时无异常，异常，6 6个月后出现个月后出现发育迟缓，皮肤、发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，尿毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色，尿液有液有特特殊的殊的“鼠鼠尿尿”臭味。臭味。 患儿在出生后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现患儿在出生

8、后若不及早得到低苯丙氨酸饮食治疗，便出现不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。不可逆的大脑损害和严重的智力发育障碍。 PKUPKU患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色患者精神发育迟缓，皮肤、毛发和虹膜色素减退，头发呈赤褐色素减退，头发呈赤褐色l治疗及预防：治疗及预防： 目前临床上常在婴儿出生后立即进行目前临床上常在婴儿出生后立即进行PKU的的筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙筛查，一经肯定，立即给患儿停乳，喂给低苯丙氨酸奶粉，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以氨酸奶粉，禁荤食、乳类、豆类和豆制品，可以达到临床痊愈。达到临床痊愈。 右右1 1为为PKUPKU患者；左患者；左1 1为其妹，经

9、产前诊断后确诊亦为为其妹，经产前诊断后确诊亦为患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。患者，出生后低苯丙氨酸饮食，达到临床痊愈。 白化病白化病氨基酸代谢障碍氨基酸代谢障碍l遗传学：遗传学：AR，突变基因定位于，突变基因定位于11q14-q21，发病率，发病率1/10000-1/12000l病因：病因：患者体内酪氨酸酶基因缺陷导致酪氨酸酶患者体内酪氨酸酶基因缺陷导致酪氨酸酶酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前酶缺乏，不能有效地催化酪氨酸转变为黑色素前体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。体，最终导致代谢终产物黑色素缺乏。 l临床表现临床表现 全身白化；视网膜无色素，虹膜瞳孔淡红色，全身白化；

10、视网膜无色素，虹膜瞳孔淡红色，畏光，多伴眼球震颤，易患皮肤癌。畏光，多伴眼球震颤，易患皮肤癌。白化病患者白化病患者视网膜无色素视网膜无色素l治疗及预防：治疗及预防：对症护理，避光防癌。对症护理，避光防癌。半乳糖血症半乳糖血症糖代谢障碍糖代谢障碍l遗传学：遗传学：AR，突变基因定位于，突变基因定位于9p13，发病率，发病率1/50000糖代谢障碍糖代谢障碍l病因：半乳糖病因：半乳糖-1-1-磷酸尿苷酰转移酶磷酸尿苷酰转移酶(GPUT)(GPUT)缺陷导致缺陷导致半半乳糖和乳糖和1-磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。磷酸半乳糖在血中累积，部分随尿排出。1-磷磷酸半乳糖在脑、肝肾中累积可分别导致智

11、力障碍、肝损酸半乳糖在脑、肝肾中累积可分别导致智力障碍、肝损伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。半乳糖在醛糖还原酶作伤甚至肝硬化及肾功能损伤等。半乳糖在醛糖还原酶作用下生成半乳糖醇，可导致白内障。用下生成半乳糖醇，可导致白内障。二、糖代谢病（一）半乳糖血症具三种亚型：I; II; III半乳糖半乳糖酸半乳糖醇半乳糖-1-磷酸葡萄糖-1-磷酸葡萄糖-6-磷酸半乳糖激酶半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶*磷酸葡萄糖变位酶尿苷二磷酸半乳糖-4-表异构酶I型II型III型9p1317q241p35-36半乳糖代谢途径*具有多态性l 临床表现：临床表现： 主要表现为患儿出生时正常，但主要表现为患儿出生时正常，但 对乳糖

12、不耐受，对乳糖不耐受，哺乳数日后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬哺乳数日后呕吐、腹泻，继而出现白内障、肝硬化、黄疸、腹水、智力发育不全等。化、黄疸、腹水、智力发育不全等。l治疗及预防：治疗及预防： 确诊后应立即停乳，代之豆浆。监测尿内半确诊后应立即停乳，代之豆浆。监测尿内半乳糖水平，重症者终生禁食乳制品。乳糖水平，重症者终生禁食乳制品。 新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒新生儿筛查可早期诊断。可用羊水细胞或绒毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。毛细胞培养物的酶学分析行产前诊断。 肝豆状核变性铜代谢障碍肝豆状核变性铜代谢障碍lAR，铜代谢障碍造成铜在体内各脏器尤以大铜代谢障碍造成铜在体内各脏器

13、尤以大脑豆状核、肝脏、角膜大量沉积，临床主要表脑豆状核、肝脏、角膜大量沉积，临床主要表现为神经精神症状与肝脏症状。现为神经精神症状与肝脏症状。l血清铜蓝蛋白血清铜蓝蛋白200mg/Ll临床上表现为椎体外系症状、肝硬化、精神症临床上表现为椎体外系症状、肝硬化、精神症状、角膜色素环状、角膜色素环K-F环，患者常死于肝功能衰环，患者常死于肝功能衰竭。竭。角膜周边有色素环角膜周边有色素环-KF环环X连锁显性遗传病连锁显性遗传病 XD葡萄糖葡萄糖-6-6-磷酸脱氢酶缺乏症（蚕豆病）磷酸脱氢酶缺乏症（蚕豆病）l遗传学：遗传学：X X连锁不完全显性遗传，连锁不完全显性遗传，突变基因定位于突变基因定位于Xq2

14、8，分布具有世界性，我国分布具有世界性，我国的分布特点呈南的分布特点呈南高北低，高北低，长江以南约长江以南约3%3%，广东约，广东约8%8%。l常因服用药物或进食蚕豆而发病。常因服用药物或进食蚕豆而发病。l病因：病因： G6PD是红细胞葡萄糖代谢的重要成分，是红细胞葡萄糖代谢的重要成分，使使6-磷酸葡萄糖中的磷酸葡萄糖中的H+转移，生成谷胱甘肽转移，生成谷胱甘肽 （GSH）。）。 GSH是抗氧化剂。是抗氧化剂。lG6PD缺陷，导致缺陷，导致GSH生成减少，细胞抗氧化损生成减少，细胞抗氧化损伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白伤能力下降，引起红细胞膜损伤；血红蛋白链链半胱氨酸的巯基氧化，四聚体

15、解离，形成半胱氨酸的巯基氧化，四聚体解离，形成Heinz小体，红细胞变形能力下降，出现溶血。小体，红细胞变形能力下降，出现溶血。临床表现临床表现l15岁为发病高峰。岁为发病高峰。l进食蚕豆后，患儿出现溶血性贫血。发病轻重则进食蚕豆后，患儿出现溶血性贫血。发病轻重则与吃蚕豆多少无关。与吃蚕豆多少无关。l一般在进食蚕豆后一般在进食蚕豆后12天内发病，早期病人类似天内发病，早期病人类似肝炎的症状。重症病人会有黄疸、浓茶样的血红肝炎的症状。重症病人会有黄疸、浓茶样的血红蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床蛋白尿、肝脾肿大，并有恶心呕吐、腹痛等临床症状，若不及时抢救治疗，发病后症状，若不及时抢救治

16、疗，发病后12天内就会天内就会死亡。死亡。 l治疗及预防：停用药物，禁食蚕豆，重症输血治疗及预防：停用药物，禁食蚕豆，重症输血治疗。治疗。X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 XRl红绿色盲红绿色盲l血友病血友病A A红绿色盲红绿色盲l第一个发现色盲症的人第一个发现色盲症的人-化学家道尔顿，也是第化学家道尔顿，也是第一个被发现的色盲症患者。一个被发现的色盲症患者。l遗传学：遗传学：XR，突变基因定位于突变基因定位于Xq28，男性发病，男性发病率较高，约率较高，约5%，女性约，女性约0.7%。l病因：编码红或绿感光色素的基因缺失。病因：编码红或绿感光色素的基因缺失。l表现：患者从来没有正常色觉体验，不

17、知自身表现：患者从来没有正常色觉体验，不知自身色觉异常。根据物体形态大小亮度明暗判断。色觉异常。根据物体形态大小亮度明暗判断。l治疗与预防：佩戴色盲矫正镜治疗与预防：佩戴色盲矫正镜血友病（血友病（hemophilia） 血友病属于遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，血友病属于遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，是较常见的血浆蛋白病。是较常见的血浆蛋白病。血友病血友病A A（甲型血友病或第（甲型血友病或第因子缺乏症）因子缺乏症） l遗传学：遗传学：XR，突变基因定位于突变基因定位于Xq28，男性发病，男性发病率较高，约率较高，约1/6000。 病因：病因：F包括包括FAHGFAHG（抗血友病球蛋白，（抗血友病球蛋白，FF凝血成分）凝血成分）FAgnFAgn（因子相关抗原）因子相关抗原）VWFVWF（促血小板粘附因子（促血小板粘附因子) )血友病血友病A A是其中的是其中的FAHGFAH