提交药品预认证资料中常见的不足(质量部分)

1、提交药品预认证资料中常见的不足提交药品预认证资料中常见的不足( (质量部分质量部分) )尹尹 华华WHO药品预认证项目WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, BeijingWHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing2 |资料整理资料整理1.1. 申请的产品没有列在最新申请的产品没有列在最新EOIEOI中中( (规格应与规格应与EOIEOI中的相同中的相同) )2.2. 申请人的信函申请人的信函（cover lette

2、rcover letter）中没有明确指出所提交的信中没有明确指出所提交的信息是息是真实真实和正确和正确的的.3.3. 没有提交没有提交PQIFPQIF和和BTIF(BTIF(产品质量信息资料和生物等效性试验产品质量信息资料和生物等效性试验资料资料) )，或者没有以，或者没有以wordword文档文档格式提交格式提交.4.4. 没有文件目录，文档没有没有文件目录，文档没有依次依次编码。编码。5.5. 选用选用APIMFAPIMF程序，但缺少原料药生产企业的授权书（程序，但缺少原料药生产企业的授权书（Letter Letter of Accessof Access），或没有提供原料药公开部分的信

3、息或没有提供原料药公开部分的信息. .WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing3 |原原 料料 药药Active Pharmaceutical Ingredient (API)WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing4 |S.1.3 General Properties原料药的性质原料药的性质缺少原料药在水溶液中的溶解性试验数据缺少原料药在水溶液中的溶解性试验数据: : 应定量的给出原料药在生理应定量

4、的给出原料药在生理pH pH 范围（范围（1.2-6.81.2-6.8）的溶）的溶解情况解情况 对于溶解度低的原料药，对于溶解度低的原料药， 应研究粒度分布，晶型应研究粒度分布，晶型 以用于生产临床生物等效性试验批次的原料药的相关数据作为依据以用于生产临床生物等效性试验批次的原料药的相关数据作为依据 见ICHQ6A的 decision tree #3, #4 关于粒度及晶型的规定WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing5 |S.2 Manufacture生产（合成）生产（合成）l合成过程的描述不充

5、分合成过程的描述不充分-工艺流程图及详细的过程描述，操作条件，所用原料，生产批量工艺流程图及详细的过程描述，操作条件，所用原料，生产批量，关键步骤及控制，关键步骤及控制验证，重结晶验证，重结晶纯化步骤应详细纯化步骤应详细l所用原料的质量标准不完全所用原料的质量标准不完全当起始原料不是能够商业购买的，或从起始原料到最终原料药只当起始原料不是能够商业购买的，或从起始原料到最终原料药只经过经过1 1，2 2步骤，步骤， 或者起始原料结构复杂时，需提供起始原料的或者起始原料结构复杂时，需提供起始原料的合成路线及详细的质量标准，特别是杂质的情况包括有机溶剂合成路线及详细的质量标准，特别是杂质的情况包括有

6、机溶剂生产过程所用的试剂，溶剂，催化剂及他们的质量标准应该至少生产过程所用的试剂，溶剂，催化剂及他们的质量标准应该至少应包含鉴别及含量测定。应提供回收溶剂的质量标准应包含鉴别及含量测定。应提供回收溶剂的质量标准WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing6 |S.3Characterisation结构确证结构确证对潜在杂质的讨论不充分对潜在杂质的讨论不充分应提供下列信息应提供下列信息: :列表给出可能存在杂质（例如起始原料，副产物，中间体，手列表给出可能存在杂质（例如起始原料，副产物，中间体，手性杂质

7、，降解物等）。性杂质，降解物等）。 应包含化学名，结构，及可能来源应包含化学名，结构，及可能来源列出所有可能存在的残留溶剂，除非说明理由，否则应在标准列出所有可能存在的残留溶剂，除非说明理由，否则应在标准中加以控制中加以控制如果使用了催化剂，应在标准中加以控制或说明免检原因如果使用了催化剂，应在标准中加以控制或说明免检原因给出用于生产体内试验批次的原料药中的杂质检测结果给出用于生产体内试验批次的原料药中的杂质检测结果杂质限度必须给出适当的理由杂质限度必须给出适当的理由 (ICHQ3A)WHO prequalification programme: Training workshop March

8、 2010, Beijing7 |S.4Control of Drug Substance原料药的质量控制原料药的质量控制仅提供药典的标准是不充分的仅提供药典的标准是不充分的原料药的标准应至少符合药典各论的要求，原料药的标准应至少符合药典各论的要求， 然而然而, 必须证明药典方法适用于检测与所用合成路线相关的杂质。必须证明药典方法适用于检测与所用合成路线相关的杂质。 如果不适用，应建立新的检测方法及制定合理的限度如果不适用，应建立新的检测方法及制定合理的限度. 采用药典杂质及含量测定方法，应验证方法的特异性，精密采用药典杂质及含量测定方法，应验证方法的特异性，精密度及准确度度及准确度.应提供应

9、提供制剂生产企业制剂生产企业所用原料药的质量标准，应包括与所生所用原料药的质量标准，应包括与所生产制剂相关的参数控制。质量标准应有编号，日期，产制剂相关的参数控制。质量标准应有编号，日期，QAQA，QCQC负责人的签字负责人的签字WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing8 | S.5 Reference Standards对照品对照品缺乏所用对照品的信息缺乏所用对照品的信息当药典对照品可以获得时，必须采用药典对照品作为一当药典对照品可以获得时，必须采用药典对照品作为一级对照品（级对照品（ prim

10、ary standard）用于标定工作对照品）用于标定工作对照品 （working standard).当没有药典对照品时，应使用高度纯化的原料作为一级当没有药典对照品时，应使用高度纯化的原料作为一级对照品并进行全面的结构分析，含量标定需采用质量平对照品并进行全面的结构分析，含量标定需采用质量平衡的方法确定。衡的方法确定。 应讨论是否增加的纯化步骤会导致对照品性质的改变，应讨论是否增加的纯化步骤会导致对照品性质的改变，如晶型如晶型. WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing9 | S.6 Cont

11、ainer Closure System 包装包装缺乏对包装材料的鉴别项目缺乏对包装材料的鉴别项目应给出所用包装的材料，如应给出所用包装的材料，如LDPELDPE袋袋对于直接接触原料药的包装材料的质量标准中应包含特异的对于直接接触原料药的包装材料的质量标准中应包含特异的鉴别检查，鉴别检查， 如如IRIR图谱对比图谱对比.包装材料的质量标准应是原料药的包装企业使用的标准，不包装材料的质量标准应是原料药的包装企业使用的标准，不应是包装材料供应商提供的标准应是包装材料供应商提供的标准 .所用材料应是食品所用材料应是食品/ /药品级别药品级别WHO prequalification programme

12、: Training workshop March 2010, Beijing10 |Common Deficiencies药品制剂药品制剂Finished Pharmaceutical Product (FPP)WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing11 |FPP Description and Composition产品的描述及组成产品的描述及组成l药品的描述不完整药品的描述不完整完整描述举例完整描述举例: : White to off white coloured capsule shap

13、ed biconvex uncoated tablets with central breakline on one side and debossed with A on other side白色至类白色胶囊形状，两面凸起的非包衣片剂。一面具有中央分割线白色至类白色胶囊形状，两面凸起的非包衣片剂。一面具有中央分割线，另一面刻有字母，另一面刻有字母AA -应与质量标准中的性状描述一致应与质量标准中的性状描述一致l包装描述不完整包装描述不完整 完整描述举例完整描述举例: : The primary packs are cylindrical, white, opaque, induction-s

14、ealed HDPE bottle fitted with a white Non CRC Screw Cap and containing 1 gm Silica gel bag and Rayon Sani coil.白色圆柱形，不透明的，白色圆柱形，不透明的，铝箔垫片电磁感应封口铝箔垫片电磁感应封口的的HDPEHDPE瓶，配有白色非瓶，配有白色非儿童安全旋转盖，内含儿童安全旋转盖，内含1 1克硅胶袋及人造纤维填充物克硅胶袋及人造纤维填充物应与稳定性试应与稳定性试验所用包装一致验所用包装一致WHO prequalification programme: Training workshop

15、March 2010, Beijing12 |FPP Description and Composition产品的描述及组成产品的描述及组成l 产品组成填写不正确产品组成填写不正确: 与生产记录的投料量不一致与生产记录的投料量不一致 所用的溶剂应列在表中，但不包含在每单位制剂的总量所用的溶剂应列在表中，但不包含在每单位制剂的总量中中 应列出生产中所用到的所有成分，应列出生产中所用到的所有成分， 如氮气如氮气l 没有列出着色剂，胶囊壳，印墨的定性组成没有列出着色剂，胶囊壳，印墨的定性组成WHO prequalification programme: Training workshop March

16、 2010, Beijing13 |WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing14 |3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发 药品研发部分缺乏或不完全药品研发部分缺乏或不完全缺乏对可能影响制剂的生产及疗效的原料药的物理化学性质的研究缺乏对可能影响制剂的生产及疗效的原料药的物理化学性质的研究信息，信息， 如粒度分布，如粒度分布， 密度，晶型密度，晶型缺乏主成分与辅料，及复方制剂中各主成分之间的相互作用的研究缺乏主成分与辅料，及复方制剂中各主成分之间的相互作用的研

17、究数据数据, , 或者或者 相互作用研究常常只是报告外观的变化。应包含色谱测定的结果相互作用研究常常只是报告外观的变化。应包含色谱测定的结果含量及杂质含量及杂质. . 可以引用文献资料加以说明，可以引用文献资料加以说明， 如如RifampicinIsoniazid缺乏生产工艺的选择的原因，过量投料的理由等缺乏生产工艺的选择的原因，过量投料的理由等.如如RifampicinWHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing15 |3.2. Pharmaceutical development药品研发药品研发缺

18、少与原创药品的溶出曲线比较缺少与原创药品的溶出曲线比较溶出曲线对比试验是有力的工具溶出曲线对比试验是有力的工具 用于选择处方和优化生产工艺用于选择处方和优化生产工艺 与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺与对照药品（原创药）比较，确定处方，工艺 研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效研发过程的基本策略，以最大程度保证生物等效 关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较关键批次（体内试验，稳定性试验）与大生产批次比较 上市后变更（扩大批量，上市后变更（扩大批量， 改变工艺）的依据改变工艺）的依据 建立溶出度常规检查方法建立溶出度常规检查方法 对于固体口服制剂，对于固体口服制剂， 要求

19、提供生物试验批次与原创药对照药品的溶要求提供生物试验批次与原创药对照药品的溶出曲线比较数据。这些数据可以在质量及生物等效性资料中提供出曲线比较数据。这些数据可以在质量及生物等效性资料中提供WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing16 |3.5 Manufacturing Process生产工艺生产工艺 没有给出大生产批量没有给出大生产批量生产记录缺失生产记录缺失生产过程描述不充分生产过程描述不充分 应指明所需进行的过程控制应指明所需进行的过程控制 制粒过程制粒过程 granulation: 湿度范

20、围湿度范围(LOD)，混合均匀度，根据需要还应测定密，混合均匀度，根据需要还应测定密度，粒度分布度，粒度分布; 片芯片芯 tablet cores: 平均片重，片重差异，硬度，厚度，脆碎度，崩解时限平均片重，片重差异，硬度，厚度，脆碎度，崩解时限 包衣片包衣片coated tablets: 增重增重; 应至少给出所用仪器的类型及工作容量应至少给出所用仪器的类型及工作容量 (e.g., tumble blender, in-line homogeniser) 应指明生产过程的参数设置，如时间，温度，速度应指明生产过程的参数设置，如时间，温度，速度WHO prequalification prog

21、ramme: Training workshop March 2010, Beijing17 |3.7. Process Validation and Evaluation生产工艺验证生产工艺验证工艺验证方案不完善工艺验证方案不完善描述生产过程，给出工艺流程图描述生产过程，给出工艺流程图标明所用设备的类型，规格标明所用设备的类型，规格指明验证过程中需要监测的关键步骤和参数指明验证过程中需要监测的关键步骤和参数取样时间，取样量，取样位置取样时间，取样量，取样位置 sampling plan,sampling plan, 过程控制及标准限度，过程控制及标准限度，过程控制的频率过程控制的频率FPPF

22、PP的放行标准的放行标准, , 详细的分析检测方法详细的分析检测方法 （可交叉引用）（可交叉引用）结果的评估结果的评估给出承诺对最初三批连续生产的大规模产品进行验证试验给出承诺对最初三批连续生产的大规模产品进行验证试验 WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing18 |3.9. Control of the FPPFPPFPP的质量控制的质量控制质量标准应包含编号，版本号，日期，指明采用的标准质量标准应包含编号，版本号，日期，指明采用的标准如如Int.PhInt.Ph 企业内订标准企业内订标准 ，应

23、有各版本的历史记录，应有各版本的历史记录质量标准应有相关负责人签字质量标准应有相关负责人签字详细的标准及试验方法详细的标准及试验方法 所用对照品的信息所用对照品的信息说明质量标准建立的合理性说明质量标准建立的合理性WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing19 |3.9. Control of the FPPFPPFPP的质量控制的质量控制应提供分析方法验证。采用药典方法应进行适用性确证应提供分析方法验证。采用药典方法应进行适用性确证 对于药典收载的品种，当采用药典的方法时，缺少方法适用性试对于药典

24、收载的品种，当采用药典的方法时，缺少方法适用性试验的确证验的确证 药典方法并不适用于所有的处方。因此应验证药典方法对于特定药典方法并不适用于所有的处方。因此应验证药典方法对于特定的处方的选择性，的处方的选择性， 也就是特异性，精密度及准确度也就是特异性，精密度及准确度. .如果片剂含有分割线，应说明分割线的合理性，应对片剂如果片剂含有分割线，应说明分割线的合理性，应对片剂的可分割性，半片药品的均匀度进行一次性研究。参照的可分割性，半片药品的均匀度进行一次性研究。参照EPEP片剂各论中关于片剂再分的要求片剂各论中关于片剂再分的要求. . refer to TABLETS, Subdivision

25、 of tablets (EP, 5.5, p. 4166) WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing20 |3.11 Stability testing稳定性试验稳定性试验稳定性试验不符合要求稳定性试验不符合要求 应提供三批产品的数据，至少是中试规模，应提供三批产品的数据，至少是中试规模， 给出所给出所用批号，批量用批号，批量 应采用上市包装应采用上市包装, , 详细说明包装详细说明包装 6 6个月加速个月加速 (40 (40C / 75% RH) + 12C / 75% RH) + 12个月长

26、期个月长期 + + 承承诺诺 ( (继续稳定性试验继续稳定性试验) )除非说明理由，除非说明理由， 药品预认证项目推荐的长期稳定性试药品预认证项目推荐的长期稳定性试验条件为验条件为30C2C / 75% 5%RH WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing21 | 3.11 Stability testing稳定性试验稳定性试验缺乏对试验数据的讨论及评估缺乏对试验数据的讨论及评估l 对分析结果偏差应进行讨论对分析结果偏差应进行讨论, 例如：例如： 含量的稳定性标准限度含量的稳定性标准限度： 92.5

27、-105.0% 稳定性结果：开始数据稳定性结果：开始数据102.0% 24月时月时 95.0%, 虽然仍在标准限度范围内，虽然仍在标准限度范围内，但含量降低了但含量降低了: 7.0% 应讨论应讨论: 是否确实体现了含量的降低趋势，还是由于测定方法的偏差是否确实体现了含量的降低趋势，还是由于测定方法的偏差l 任何不符合规定的结果应进行调查研究任何不符合规定的结果应进行调查研究l 对已知或未知的降解产物进行说明对已知或未知的降解产物进行说明 l 说明货架期标准建立的合理性说明货架期标准建立的合理性 对某些参数，给出依据，可适当放宽货架期限度，如降解产物，含量对某些参数，给出依据，可适当放宽货架期限

28、度，如降解产物，含量 但对于某些参数，如溶出度，限度应与出厂标准保持一致但对于某些参数，如溶出度，限度应与出厂标准保持一致WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing22 |3.11 Stability testing稳定性试验稳定性试验缺乏使用期稳定性试验缺乏使用期稳定性试验 In-use stability testing 对于多剂量药品应进行对于多剂量药品应进行开盖后或溶解后的稳定性试验开盖后或溶解后的稳定性试验，以，以提供标签上药品配制，储存条件及应用期限提供标签上药品配制，储存条件及应用期限

29、. .如口服粉末剂如口服粉末剂 使用期稳定性试验应模拟药品实际应用的情况使用期稳定性试验应模拟药品实际应用的情况, 检测易在储存过程中发生变化的物理，化学及微生物性质检测易在储存过程中发生变化的物理，化学及微生物性质. .降解产物是重要稳定性指示项目降解产物是重要稳定性指示项目- -含含RifampicinRifampicin制剂制剂 至少两批中试规模产品的数据至少两批中试规模产品的数据 至少其中一批应为接近有效期的产品，或为所提交稳定性至少其中一批应为接近有效期的产品，或为所提交稳定性试验的最后时间点试验的最后时间点WHO prequalification programme: Training workshop March 2010, Beijing23 |Documentation in English英文资料的整理英文资料的整理以下材料需提交原文资料并附英文译文以下材料需提交原文资料并附英文译文生产许可证，药品注册证，生产许可证，药品注册证， GMP证书证书， TSE安全证明安全证明生产过程的资料生产过程的资料 批生产记录批生产记录 Batch manufacturing record 生产工艺验证报告生产工艺验证报告Validation reports 质量标准及检验报告质量标准及检验报告Specifications and CoAsWHO prequali