新版GMP无菌药品生产要求

1、新版GMP无菌药品生产要求目录 新版GMP简介 人员 设施与设备 生产管理新版GMP简介Part 1Part 2Part 3新版新版GMPGMP的的修订过程修订过程我国我国GMPGMP的的发展历程发展历程新版新版GMPGMP与与9898版之间版之间的主要变的主要变化化198219841988199219982011卫生部颁布新版卫生部颁布新版GMP 19981992198819841982中国医药工业公司制定了我国第一部行中国医药工业公司制定了我国第一部行业性业性GMP国家医药管理局制定了我国第一部由国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的政府部门颁布的GMP卫生部颁布了我国第一部法定的

2、卫生部颁布了我国第一部法定的GMP卫生部修订了卫生部修订了GMP国家药品监督管理局再次修订了国家药品监督管理局再次修订了GMP新版GMP简介 20052005年开展了国内外年开展了国内外GMPGMP对比调研工作（对我国对比调研工作（对我国GMPGMP修修订的参照体系、订的参照体系、GMPGMP框架及具体内容提出建议）框架及具体内容提出建议） 20062006年年9 9月正式启动了月正式启动了GMPGMP修订工作。修订工作。 20092009年初做了适应性评估，又在四川、江苏、吉林、年初做了适应性评估，又在四川、江苏、吉林、陕西做了调研评估。并将评估报告上报国务院，发改陕西做了调研评估。并将评估

3、报告上报国务院，发改委，工信部等部门。委，工信部等部门。 20092009年年7 7月部分省的企业讨论月部分省的企业讨论 20092009年年9 9月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿 20092009年年1111月讨论修订月讨论修订 20092009年年1212月颁布征求意见稿月颁布征求意见稿 20112011年年2 2月正式颁布月正式颁布 20112011年年3 3月月1 1日起实施日起实施新版GMP简介美国美国FDA日本日本WHO仿效欧盟仿效欧盟欧盟欧盟与我国类似与我国类似新版GMP简介新版GMP与98版章节的对比原规范原规范（1414章，章，8888条）条）第一章总则（第一章总则（2 2条

4、）条）第二章第二章 机构与人员机构与人员(5(5条条) )第三章第三章 厂房与设施厂房与设施(23(23条条) )第四章第四章 设备（设备（7 7条）条）第五章第五章 物料（物料（1010条）条）第六章第六章 卫生（卫生（9 9条）条）第七章第七章 验证（验证（4 4条）条）第八章第八章 文件（文件（5 5条）条）新规范（新规范（1414章，章，313313条）条）第一章第一章 总则（总则（4 4条）条）第二章第二章 质量管理（质量管理（1111条）条）第三章第三章 机构与人员机构与人员(22(22条条) )第四章第四章 厂房与设施厂房与设施(33(33条条) )第五章第五章 设备（设备（31

5、31条）条）第六章第六章 物料物料与产品与产品（3636条）条）第七章第七章 确认与确认与验证（验证（1212条）条）第八章第八章 文件文件管理管理（3434条）条）新版新版GMPGMP与与9898版章节的对比版章节的对比原规范原规范（1414章，章，8888条）条）第九章生产管理（第九章生产管理（8 8条）条）第十章第十章 质量管理（质量管理（3 3条）条）第十一章第十一章 产品销售与收回（产品销售与收回（3 3条）条）第十二章第十二章 投诉与不良反应报告投诉与不良反应报告（3 3条）条）第十三章第十三章 自检（自检（2 2条）条）第十四章第十四章 附则（附则（4 4条条 1111术术 语语

6、）新规范（新规范（1414章，章，313313条）条）第九章第九章 生产管理（生产管理（3333条）条）第十章第十章 质量控制与质量保证质量控制与质量保证 （6161条）条）第十一章第十一章 委托生产与委托检验（委托生产与委托检验（1515条条) )第十二章第十二章 产品发运与召回产品发运与召回(13(13条条) ) 第十三章第十三章 自检（自检（4 4条）条）第十四章第十四章 附则（附则（4 4条条 4242术术 语语）无菌药品 什么是无菌药品？ 无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括注射剂、眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等。人员 从事无菌药品生产的人员接受哪些特别

7、的培训？ 对从事无菌药品生产的人员有哪些卫生要求？ 从事无菌药品生产的人员怎样做才能保持物品和表面无菌？人员基本要求和原则 无菌药品生产对人员的基本要求和原则 建立并保持良好的质量保证系统，应配备足够数量并具有适当资质的人员完成各项操作，所有人员应明确理解自己的职责，熟悉与之相关的GMP 原则，并接受包括卫生学在内的良好的培训。 人员培训GMP要求 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应经过培训，培训的内容应与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外，还应有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训，并定期

8、评估培训的实际效果。 第二十九条 所有人员都应接受卫生要求的培训，企业应建立人员卫生操作规程，最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。人员培训GMP要求 规范附录1：无菌药品 第二十条 凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。人员培训培训课程内容应包括但不限于以下课程： 药品生产质量管理规范（GMP） 无菌操作技术 洁净室行为 微生物学 卫生学 更衣技术 接触法取样方法 污染控制 受微生物污染

9、的药物对病人安全的危害 关键工艺特性 无菌生产区域操作的特定书面规程人员卫生 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第三十条 人员卫生操作规程应包括与健康、卫生习惯及人员着装相关的内容。生产区和质量控制区的工作人员应正确理解相关的卫生操作规程。企业应采取措施确保人员卫生操作规程的执行。 第三十二条 企业应采取适当措施，避免体表有伤口、患有传染病或其他可能污染药品疾病的人员从事直接接触药品的生产。人员卫生 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订修订版版： 第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区，特殊情况确需

10、进入的，应事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。 第三十五条 进入洁净生产区的人员不得化妆和佩带饰物。关键区域人员的良好行为规范 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第三十六条 生产区、仓储区应禁止吸烟和饮食，禁止存放食品、饮料、香烟和个人用药品等非生产用物品。 第三十七条 操作人员应避免裸手直接接触药品、与药品直接接触的包装材料和设备的表面。人员卫生 规范附录1：无菌药品 第二十二条 从事无菌药品生产的员工应当随时报告任何可能导致污染的异常情况，包括污染的类型和程度。当员工由于健康状况可能导致微生物污染风险增大时，应当由指定的人员采取适当的措施。 第二

11、十四条 更衣和洗手必须遵循相应的书面规程，以尽可能减少对洁净区的污染或将污染物带入洁净区。无菌区着装和更衣确认 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第三十四条 任何进入生产区的人员均应按规定更衣。工作服的选材、式样及穿戴方式应与所从事的工作和空气洁净度级别要求相适应。无菌区着装和更衣确认规范附录规范附录1 1：无菌药品：无菌药品第二十四条 工作服及其质量应当与生产操作的要求及操作区的洁净度级别相适应，其式样和穿着方式应当能够满足保护产品和人员的要求。各洁净区的着装要求规定如下：D级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖。应当穿合适的工作服和鞋子或鞋套。

12、应当采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。C级洁净区：应当将头发、胡须等相关部位遮盖，应当戴口罩。应当穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应当不脱落纤维或微粒。A/B级洁净区：应当用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应当塞进衣领内，应当戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应当戴经灭菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤腿应当塞进脚套内，袖口应当塞进手套内。工作服应为灭菌的连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。无菌区着装和更衣确认 第二十三条 应当按照操作规程更衣和洗手，尽可能减少对洁净区的污染或

13、将污染物带入洁净区。 第二十五条 个人外衣不得带入通向B级或C级洁净区的更衣室。每位员工每次进入A/B级洁净区，应当更换无菌工作服；或每班至少更换一次，但应当用监测结果证明这种方法的可行性。操作期间应当经常消毒手套，并在必要时更换口罩和手套。 第二十六条 洁净区所用工作服的清洗和处理方式应当能够保证其不携带有污染物，不会污染洁净区。应当按照相关操作规程进行工作服的清洗、灭菌，洗衣间最好单独设置。实例分析 例：例：用接触碟法取样进行更衣确认程序的表面监控 取样点如下： 双手手指印 头部 口罩 肩部 前臂 手腕 腿部/靴子 眼罩厂房设施 总体厂房设计需要考虑哪些因素，及应该遵循的理念？ 如何设计厂

14、房设施的布局？ 无菌操作区建筑设计和装饰时的注意点？ 洁净区气锁的设计与运用？ 传递区域的设计？厂房设施 药品生产质量管理规范药品生产质量管理规范2010 2010 修订版：修订版： 第四章 厂房与设施，第一节 原则 第三十八条厂房的选址、设计、布局、建造、改造和维护必须符合药品生产要求，应当能够最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差错，便于清洁、操作和维护。 第三十九条应当根据厂房及生产防护措施综合考虑选址，厂房所处的环境应当能够最大限度地降低物料或产品遭受污染的风险。 第四十条企业应当有整洁的生产环境；厂区的地面、路面及运输等不应当对药品的生产造成污染；生产、行政、生活和辅助区的总体布局应

15、当合理，不得互相妨碍；厂区和厂房内的人、物流走向应当合理。厂房设施 第四十一条应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒 第四十二条厂房应当有适当的照明、温度、湿度和通风，确保生产和贮存的产品质量以及相关设备性能不会直接或间接地受到影响。 第四十三条厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施，避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。 第四十四条应当采取适当措施，防止未经批准人员的进入。生产、贮存和质量控制区不应当作为非本区工作人员的直接通道。厂房设施 第四十五条应当保存厂

16、房、公用设施、固定管道建造或改造后的竣工图纸。 第二节生产区 第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求： （一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告； （六）药品生产厂房不得用于生产对药品质量有不利影响的非药用产品。厂房设施 第四十七条生产区和贮存区应当有足够的空间，确保有序地存放设备、物料、中间产品、待包装产品和成品，避免不同产品或物料的混淆、交叉污染，避免生产或质量控制操作发生遗漏或差错。 第四十八条应当根据药品品

17、种、生产操作要求及外部环境状况等配置空调净化系统，使生产区有效通风，并有温度、湿度控制和空气净化过滤，保证药品的生产环境符合要求。 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差应当不低于10帕斯卡。必要时，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。厂房设施 第四十九条洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。 第五十条各种管道、照明设施、风口和其他公用设施的设计和安装应当避免出现不易清洁的部位，应当尽可能在生产区外部对其进行维护。 第五十一条排水设施应当大小适宜，并安装防止倒灌的装置。

18、应当尽可能避免明沟排水；不可避免时，明沟宜浅，以方便清洁和消毒。厂房设施 第五十二条制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。 第五十三条产尘操作间（如干燥物料或产品的取样、称量、混合、包装等操作间）应当保持相对负压或采取专门的措施，防止粉尘扩散、避免交叉污染并便于清洁。 第五十四条用于药品包装的厂房或区域应当合理设计和布局，以避免混淆或交叉污染。如同一区域内有数条包装线，应当有隔离措施。 第五十五条生产区应当有适度的照明，目视操作区域的照明应当满足操作要求。 第五十六条生产区内可设中间控制区域，但中间控制操作不得给药品带来质量风险。厂房设施 规范附录1：无菌药品 第七章 厂房 第二十

19、七条 洁净厂房的设计，应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作。 第二十八条 为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内货架、柜子、设备等不得有难清洁的部位。门的设计应当便于清洁。 第二十九条 无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。厂房设施 第三十条 应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态

20、级别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进入和离开洁净区的更衣间分开设置。一般情况下，洗手设施只能安装在更衣的第一阶段。 第三十一条 气锁间两侧的门不得同时打开。可采用连锁系统或光学或（和）声学的报警系统防止两侧的门同时打开。厂房设施第三十二条 在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力。应当特别保护已清洁的与产品直接接触的包装材料和器具及产品直接暴露的操作区域。当使用或生产某些致病性、剧毒、放射性或活病毒、活细菌的物料与产品时，空气净化系统的送风和压差应当适当调整，防止有害物质外溢。必要时，生产操作的设备及该区域的排

21、风应当作去污染处理（如排风口安装过滤器）。第三十三条 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险并有记录（如烟雾试验的录像）。第三十四条 应设送风机组故障的报警系统。应当在压差十分重要的相邻级别区之间安装压差表。压差数据应当定期记录或者归入有关文挡中。第三十五条 轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域并设置适当的抽风装置。不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作对产品质量没有不利影响。厂房设施厂房设施空调系统 为降低微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要，无菌药品的生产必须严格按照精心制订

22、并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验WHOGMP美国美国209E美国美国习惯分类习惯分类ISO/TC（209）EECGMP中国新版中国新版GMPAM3.5100ISO 5AABM3.5100ISO 5BBCM4.510 000ISO 7CCDM6.5100 000ISO 8DD厂房设施空调系统厂房设施空调系统 我国洁净度级别的标准（新版GMP） A级区高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台（罩）来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为（指导值）。应有数据

23、证明单向流的状态必须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。厂房设施空调系统 C级背景下的局部A级高污染风险的产品灌装（或灌封） C级产品灌装（或灌封）高污染风险产品的配制和过滤眼用制剂、无菌软膏剂、无菌混悬剂等的配制、灌装（或灌封）直接接触药品的包装材料和器具最终清洗后的处理 D级轧盖灌装前物料的准备产品配制和过滤（指浓配或采用密闭系统的稀配）直接接触药品的包装材料和器具的最终清洗厂房设施空调系统B级背景下的A级处于未完全密封状态下产品的操作和转运，如灌装（或灌封

24、）、分装、压塞、轧盖等灌装前无法除菌过滤的药液或产品的配制直接接触药品的包装材料、器具灭菌后的装配以及处于未完全密封状态下的转运和存放无菌原料药的粉碎、过筛、混合、分装B级处于未完全密封状态下的产品置于完全密封容器内的转运直接接触药品的包装材料、器具灭菌后处于密闭容器内的转运和存放C级灌装前可除菌过滤的药液或产品的配制产品的过滤D级直接接触药品的包装材料、器具的最终清洗、装配或包装、灭菌洁净度级洁净度级别（别（98版版GMP）尘粒最大允许数尘粒最大允许数/立立方米方米微生物最微生物最大允许数大允许数洁净洁净度级度级别别（新新版版GMP）悬浮粒子最大允许数悬浮粒子最大允许数/立方米立方米 微生物

25、监测的动态标准微生物监测的动态标准静态静态 浮浮游菌游菌/ /立立方米方米 沉沉降菌降菌/ /皿皿静态静态动态动态浮游浮游菌菌 cfu/cfu/m3m3沉降沉降菌菌（90mm90mm）cfu cfu /4/4小小时时(2)(2)表面微生物表面微生物0.5m5m0.5m5m0.5m5m接触接触碟碟（55mm）cfu /碟碟5指指手套手套cfu /手套手套100级级3,500051A级级352020352020 1 1 1 1/ / / / / /B级级35202935200029001055510,000级级 350,0002,0001003C级级352,000 2,90035200002900

26、01005025100,000级级3,500,00020,00050010D级级3,520,00029,000不作规不作规定定不作规不作规定定20010050300,000级级10,500,00060,0001,000 15厂房设施空调系统厂房设施空调系统无菌药品的厂房、设备设计最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物人是最大的污染源无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度通常采用以下方法将人员与环境隔离限制人员接触无菌物品使其完全离开（操作）环境上述方法结合使用无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应根据产品特性、

27、工艺和设备综合考虑后合理选择MM灭菌包材100级10000级厂房设施空调系统MM灭菌灭菌包材包材0.4520% m/s“A”级“B”级关键点关键点操作者不能进入“A”级别区域。厂房设施空调系统厂房设施水系统中国药典工艺用水质量标准中国药典工艺用水质量标准厂房设施水系统欧洲药典工艺用水质量标准欧洲药典工艺用水质量标准厂房设施水系统 从各主要药典对纯化水和注射用水的规定看，中国药典要求项目最多，企业至少应定期按中国药典对注射用水和纯化水作全项检验，以证明其符合性。日常监控可参考欧洲药典、美国药典，实现连续、在线监控。仪器设备 设备的总体原则？ 设备如何设计和安装？ 设备如何维护和维修？ 仪器仪表如

28、何校准？仪器设备 药品生产质量管理规范2010 修订版： 第五章 设备，第一节 原则 第七十一条设备的设计、选型、安装、改造和维护必须符合预定用途，应当尽可能降低产生污染、交叉污染、混淆和差错的风险，便于操作、清洁、维护，以及必要时进行的消毒或灭菌。 第七十二条应当建立设备使用、清洁、维护和维修的操作规程，并保存相应的操作记录。 第七十三条应当建立并保存设备采购、安装、确认的文件和记录。仪器设备 第二节设计和安装 第七十四条生产设备不得对药品质量产生任何不利影响。与药品直接接触的生产设备表面应当平整、光洁、易清洗或消毒、耐腐蚀，不得与药品发生化学反应、吸附药品或向药品中释放物质。 第七十五条应

29、当配备有适当量程和精度的衡器、量具、仪器和仪表。 第七十六条应当选择适当的清洗、清洁设备，并防止这类设备成为污染源。 第七十七条设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药品或容器造成污染，应当尽可能使用食用级或级别相当的润滑剂。 第七十八条生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应当制定相应操作规程，设专人专柜保管，并有相应记录。仪器设备 第三节维护和维修 第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。 第八十条应当制定设备的预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。 第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。仪器设备 第四节使用和清洁第八十二条主要

30、生产和检验设备都应当有明确的操作规程。第八十三条生产设备应当在确认的参数范围内使用。第八十四条应当按照详细规定的操作规程清洁生产设备。生产设备清洁的操作规程应当规定具体而完整的清洁方法、清洁用设备或工具、清洁剂的名称和配制方法、去除前一批次标识的方法、保护已清洁设备在使用前免受污染的方法、已清洁设备最长的保存时限、使用前检查设备清洁状况的方法，使操作者能以可重现的、有效的方式对各类设备进行清洁。如需拆装设备，还应当规定设备拆装的顺序和方法；如需对设备消毒或灭菌，还应当规定消毒或灭菌的具体方法、消毒剂的名称和配制方法。必要时，还应当规定设备生产结束至清洁前所允许的最长间隔时限。第八十五条已清洁的

31、生产设备应当在清洁、干燥的条件下存放。仪器设备 第八十六条用于药品生产或检验的设备和仪器，应当有使用日志，记录内容包括使用、清洁、维护和维修情况以及日期、时间、所生产及检验的药品名称、规格和批号等。 第八十七条生产设备应当有明显的状态标识，标明设备编号和内容物（如名称、规格、批号）；没有内容物的应当标明清洁状态。 第八十八条不合格的设备如有可能应当搬出生产和质量控制区，未搬出前，应当有醒目的状态标识。 第八十九条主要固定管道应当标明内容物名称和流向。仪器设备 第五节校准第九十条应当按照操作规程和校准计划定期对生产和检验用衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器进行校准和检查，并保存相关记录。校

32、准的量程范围应当涵盖实际生产和检验的使用范围。第九十一条应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准，所得出的数据准确、可靠。第九十二条应当使用计量标准器具进行校准，且所用计量标准器具应当符合国家有关规定。校准记录应当标明所用计量标准器具的名称、编号、校准有效期和计量合格证明编号，确保记录的可追溯性。第九十三条衡器、量具、仪表、用于记录和控制的设备以及仪器应当有明显的标识，标明其校准有效期。第九十四条不得使用未经校准、超过校准有效期、失准的衡器、量具、仪表以及用于记录和控制的设备、仪器。第九十五条在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的，应当按照操作规程定期

33、进行校准和检查，确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。仪器设备 第六节制药用水第九十六条制药用水应当适合其用途，并符合中华人民共和国药典的质量标准及相关要求。制药用水至少应当采用饮用水。第九十七条水处理设备及其输送系统的设计、安装、运行和维护应当确保制药用水达到设定的质量标准。水处理设备的运行不得超出其设计能力。第九十八条纯化水、注射用水储罐和输送管道所用材料应当无毒、耐腐蚀；储罐的通气口应当安装不脱落纤维的疏水性除菌滤器；管道的设计和安装应当避免死角、盲管。第九十九条纯化水、注射用水的制备、贮存和分配应当能够防止微生物的滋生。纯化水可采用循环，注射用水可采用70以上保温循环。第一百

34、条应当对制药用水及原水的水质进行定期监测，并有相应的记录。第一百零一条应当按照操作规程对纯化水、注射用水管道进行清洗消毒，并有相关记录。发现制药用水微生物污染达到警戒限度、纠偏限度时应当按照操作规程处理。仪器设备 附录1：无菌药品 第八章 设备第三十六条 除传送带本身能连续灭菌（如隧道式灭菌设备）外，传送带不得在A/B级洁净区与低级别洁净区之间穿越。第三十七条 生产设备及辅助装置的设计和安装，应当尽可能便于在洁净区外进行操作、保养和维修。需灭菌的设备应当尽可能在完全装配后进行灭菌。第三十八条 无菌药品生产的洁净区空气净化系统应当保持连续运行，维持相应的洁净度级别。因故停机再次开启空气净化系统，

35、应当进行必要的测试以确认仍能达到规定的洁净度级别要求。第三十九条 在洁净区内进行设备维修时，如洁净度或无菌状态遭到破坏，应当对该区域进行必要的清洁、消毒或灭菌，待监测合格方可重新开始生产操作。第四十条 关键设备，如灭菌柜、空气净化系统和工艺用水系统等，应当经过确认，并进行计划性维护，经批准方可使用。第四十一条 过滤器应当尽可能不脱落纤维。严禁使用含石棉的过滤器。过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量造成不利影响。第四十二条 进入无菌生产区的生产用气体（如压缩空气、氮气，但不包括可燃性气体）均应经过除菌过滤，应当定期检查除菌过滤器和呼吸过滤器的完整性。生产管理 无菌制剂中常见

36、的工艺过程有哪些？有哪些特殊的要求？ 药品生产过程中各工序保存时限有哪些要求？ 无菌生产过程中内毒素的控制要求等？ 无菌药品的批号有什么管理要求？ 如何减少生产过程的污染与交叉污染？ 清场管理的基本要求是什么？生产管理 一、法规要求 二、工艺流程 三、过程控制1.计划管理2.时限管理3.内毒素控制4.批次划分5.清场管理6.取样8.物料平衡生产管理法规要求规范附录规范附录1 1 无菌附录：无菌附录：第四十六条 生产的每个阶段（包括灭菌前的各阶段）应当采取措施降低污染。第四十七条 无菌生产工艺的验证应当包括培养基模拟灌装试验。第四十八条 应当采取措施保证验证不能对生产造成不良影响。第四十九条 无

37、菌原料药精制、无菌药品配制、直接接触药品的包装材料和器具等最终清洗、A/B级洁净区内消毒剂和清洁剂配制的用水应当符合注射用水的质量标准。第五十一条 当无菌生产正在进行时，应当特别注意减少洁净区内的各种活动。应当减少人员走动，避免剧烈活动散发过多的微粒和微生物。由于所穿工作服的特性，环境的温湿度应当保证操作人员的舒适性。生产工艺流程简介工艺流程无菌产品的生产工艺不尽相同，这里以无菌操作工艺注射剂进行描述。通常条件下，非最终灭菌无菌小容量注射剂产品的主要工艺如下：称量配制除菌过滤器具准备胶塞、铝盖准备灌装和压塞轧盖目检包装生产过程控制 计划管理 无菌操作区不宜安排三班生产，以保证有足够的时间用于消

38、毒。更换品种时，应有一定的间歇时间用于彻底清场和消毒。生产过程控制 时限管理 附录1：无菌药品 第五十六条 应当尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及灭菌至使用的间隔时间。应当建立规定贮存条件下的间隔时间控制标准。 第五十七条 应当尽可能缩短药液从开始配制到灭菌（或除菌过滤）的间隔时间。应当根据产品的特性及贮存条件建立相应的间隔时间控制标准。生产过程控制 内毒素控制 规范附录1：无菌药品 第五十条 必要时，应当定期监测制药用水的细菌内毒素，保存监测结果及所采取纠偏措施的相关记录。 第五十二条 应当尽可能减少物料的微生物污染程度。必要时，物料的质量标准中应当包括微生物限度

39、、细菌内毒素或热原检查项目。 第五十八条 应当根据所用灭菌方法的效果确定灭菌前产品微生物污染水平的监控标准，并定期监控。必要时，还应当监控热原或细菌内毒素。生产过程控制 批次划分 规范附录1：无菌药品 第十章 生产管理 第六十条 除另有规定外，无菌药品批次划分的原则： （一）大（小）容量注射剂以同一配液罐最终一次配制的药液所生产的均质产品为一批；同一批产品如用不同的灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的，应当可以追溯；生产过程控制 清场管理 药品生产质量管理规范2010 修订版： 第三节 生产操作 第一百九十九条生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检查结果应当有记录。 生产操作前，还应当核对物料或中间产品的名称、代码、批号和标识，确保生产所用物料或中间产品正确且符合要求。 第二百零一条每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检查项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。生产过程控制取样药品生产质量管理规范2010 修订版：第二百二十二条取样应当至少符合以下要求：（一）质量管理部门的人员有权进入生产区和仓储区进行取样及调查