糖尿病及降糖药物

1、糖尿病及降糖药物 糖尿病及降糖药物糖尿病及降糖药物糖尿病及降糖药物 糖尿病糖尿病糖尿病及降糖药物 1 型 5% 细胞破坏2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型 23% 继发性妊娠期 2% 妊娠中发生糖尿病及降糖药物 脂毒性与糖毒性作用环节脂毒性与糖毒性作用环节肝糖输出和周边组织利用糖能力 胰岛素分泌功能不全胰岛素分泌细胞功能损伤细胞功能损伤胰岛素抵抗作用胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性脂毒性糖尿病及降糖药物 2 2型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理胰 岛 素 分 泌 减 少肝 糖 生 成

2、增 加肝 脏高 血 糖 症葡 萄 糖 摄 取 减 少肌 肉American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994胰 腺糖尿病及降糖药物 糖尿病及降糖药物 空腹血糖空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次重复一次餐后血糖餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次重复一次OGTT 2小时血糖小时血糖11.1mmol/L糖尿病及降糖药物 空腹血糖异常（空腹

3、血糖异常（IFG）：）：5.66.9mmol/L糖耐量减低（糖耐量减低（IGT）：）： OGTT 2h 血糖血糖 7.811mmol/L糖尿病及降糖药物 糖化血红蛋白（糖化血红蛋白（HbA1c）6%糖化白蛋白（果糖胺糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L糖尿病及降糖药物 胰岛素抵抗和心血管危险性遗传遗传肥胖肥胖老年老年运动运动 ，久坐，久坐胰岛素抵抗胰岛素抵抗高胰岛素血症高胰岛素血症血糖血糖 FFA肝脏运动肝脏运动 -细胞分泌胰岛素细胞分泌胰岛素 FFA VLDL-C HDL-C 平滑肌细胞平滑肌细胞 LDL-受体活性受体活性 脂蛋白合成脂蛋白合成 肾上腺活性肾上腺活性 Na+潴留潴留 Ca

4、+潴留潴留 2型糖尿病型糖尿病脂蛋白血症脂蛋白血症粥样硬化粥样硬化高血压高血压J.Diabetes Complications 1998； 2：110糖尿病及降糖药物 危险因素和并发症危险因素和并发症微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血糖高血压血脂异常凝血功能障碍吸烟糖尿病及降糖药物 一般人群一般人群 70岁者岁者 空腹血糖空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血红蛋白糖化血红蛋白 6.5% 7.5%糖尿病及降糖药物 血压血压 130/80mmHg体重指数体重指数 25

5、总胆固醇总胆固醇 4.5mmol/LLDL-C 2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/L糖尿病及降糖药物 国际糖尿病联盟的代谢综合症定义危险因子危险因子腹型肥胖腹型肥胖*男男女女甘油三酯甘油三酯 HDL-C男男女女血压血压空腹血糖空腹血糖判定水平判定水平腰围腰围90 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L)0.05 * p0.01 * p0.001糖尿病及降糖药物 均数,治疗时间: 6个月。体重 (kg)BMI (Kg/m2)总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)肌肉质量与基础状态相比的改变- 3.3- 1.

6、2- 2.8- 2.1- 1.2 0 与基础状态相比的下降% 4% 4% 9% 7%11%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 NS格华止对体脂分布的作用对体脂分布的作用Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).糖尿病及降糖药物 格华止格华止剂量 - 效应研究Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7糖尿病及降糖药物 格华止使用剂量小结使用剂量小结在在500 mg - 2550 mg/d的剂量范围内有效的剂量范围内有效最小有效量：约最小有效量：约50

7、0 mg/d 最佳控制血糖效果：最佳控制血糖效果：2000 mg/d对肥胖患者有额外益处：对肥胖患者有额外益处：2550 mg/d 糖尿病及降糖药物 大于大于1000mg/d时胃肠道副作用时胃肠道副作用无剂量依赖性关系无剂量依赖性关系格华止剂量剂量 (mg/day)% 患者患者胃肠道副反应发生率胃肠道副反应发生率胃肠道副反应停药率胃肠道副反应停药率Garber AJ. Am J Med 1997; 102: 491-7糖尿病及降糖药物 Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose c

8、oncentrations totarget levels, or as a first-line option in the person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentration

9、s are not controlled to target levels, adding it: to metformin as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people in

10、tolerant of other therapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南（型糖尿病指南（2005）糖尿病及降糖药物 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗糖尿病及降糖药物 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗糖尿病及降糖药物 糖尿病及降糖药物 药物相关性不良反应 Am J Med 1997; 103（6）: 491糖尿病及降糖药物 糖尿病及降糖药物 糖尿病及降糖药物 糖尿病及降糖药物 格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对格华止作用于胰岛素受体后过程，提高胰岛素靶细胞对胰岛素的反应胰岛素的反应格华止可

11、降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖格华止可降低糖代谢异常患者的餐后血糖和空腹血糖格华止可以调节胰岛素抵抗格华止可以调节胰岛素抵抗/糖尿病患者的脂代谢紊乱，糖尿病患者的脂代谢紊乱，减轻体重减轻体重格华止有效剂量应在格华止有效剂量应在500 2550mg/天，必要时可达天，必要时可达 2500 mg/天天格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可格华止乳酸性酸中毒罕见，主要与肾功能有关。任何可能降低肾清除的状态，不应使用格华止。能降低肾清除的状态，不应使用格华止。糖尿病及降糖药物 临床研究临床终点和替代终点 - 临床终点：以病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病临床终点：以病人生存时间或直

12、接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中如心肌梗死、脑卒中)发生为研究目的发生为研究目的 替代终点：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标替代终点：以某些可以预测病人生命危险性的临床指标(如血糖下降程度，血如血糖下降程度，血脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标脂改善，尿蛋白，脑血流量等）为研究评价指标重大的格华止临床研究 UKPDS: 以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病以糖尿病患者为研究对象，考察抗糖尿病药物或其他有关药物对病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病人生存时间或直接威胁生命的严重疾病(如心肌梗死、脑卒中如心肌梗死、脑卒中)的作用的作用 DPP: 以糖代谢

13、异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，考察对各种以糖代谢异常，但尚未能诊断糖尿病的病人为研究对象，考察对各种干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险干预人体代谢过程的方法和药物对糖尿病发生发展以及其他临床终点或危险因素的影响。因素的影响。糖尿病及降糖药物 UKPDS英国前瞻性糖尿病研究Results presented by the UKPDS group, EASD 34th congress, Barcelona， September 10-11, 1998糖尿病及降糖药物 第一项表明可以在多种族高危（第一项表明可以在多种族高危（IGT）人群）人群中预防中预防

14、2型糖尿病发生的大规模临床试验型糖尿病发生的大规模临床试验 由权威的美国糖尿病、消化和肾由权威的美国糖尿病、消化和肾病研究病研究 院院 (NIDDK)牵头牵头 全美全美27个临床研究中心参与个临床研究中心参与格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-403糖尿病及降糖药物 分组： 第第1组：改变生活方式，（低脂，锻炼组：改变生活方式，（低脂，锻炼150分钟分钟/周周 体重体重 7。 第第2组：格华止治疗（组：格华止治疗（850mg，一天两次），一天两次） 第第3组：对照组，应用安慰剂药片

15、组：对照组，应用安慰剂药片 第第4组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗组：接受标准饮食、运动与曲格列酮治疗格华止第二个里程碑意义的研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med 2002; 346: 393-403糖尿病及降糖药物 Diabetes Prevention Program0 1 2 3 4010203040安慰剂安慰剂 (n=1082)二甲双胍二甲双胍 (n=1073, P0.001 vs 安慰剂安慰剂)糖尿病累积发生率糖尿病累积发生率 (%)危险性下降危险性下降二甲双胍：二甲双胍：31%生活方式改变：生活方式改变：58%强化生活方

16、式改变强化生活方式改变 (n=1079, P0.001 vs 安慰剂安慰剂)N Engl J Med 2002; 346: 393-403糖尿病及降糖药物 N Engl J Med 2002; 346: 393-403糖尿病及降糖药物 BMIN Engl J Med 2002; 346: 393-403糖尿病及降糖药物 DPP: 格华止停用后的疗效020406080无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病无糖尿病无糖尿病糖尿病糖尿病停药前停药前停药后停药后格华止格华止安慰剂安慰剂OR 95% CI P 停药前停药前 0.66 0.540.82 0.001 停药后停药后 0.75 0.620.92 0.00

17、5 Modified on Diabetes Care 2003;26:977糖尿病及降糖药物 N Engl J Med 2002; 346: 393-403Diabetes Care 2003;26:977糖尿病及降糖药物 -Dr. Allen Spiegel DPP研究负责人之一研究负责人之一,国家糖尿病、消化和肾病研究所国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主任主任糖尿病及降糖药物 竞争销售针对拜唐苹糖尿病及降糖药物 格华止格华止VS拜糖苹拜糖苹 格华止格华止 拜糖苹拜糖苹降糖降糖 全面降糖全面降糖 主要降餐后血糖主要降餐后血糖改善改善IR 能能 不能不能大血管保护大血管保护 有有

18、无无体重体重 维持或减轻维持或减轻 不改变不改变循证医学证据循证医学证据 UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41 STOP-NIDDMIDF指南中的地位指南中的地位 超重、肥胖超重、肥胖 一线一线 三线三线非超重、肥胖非超重、肥胖 一线一线 一线一线价格价格 糖尿病及降糖药物 Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs磺脲类和磺脲类和格列奈类格列奈类二甲双胍二甲双胍 TZD(格列酮类格列酮类) -糖苷抑制剂糖苷抑制剂 药理作用药理作用作用机理作用机理促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌抑制胰腺抑制胰腺 细胞细胞ATP依赖依赖K+

19、通道通道减少肝脏糖异生减少肝脏糖异生, 增加肌肉增加肌肉对胰岛素敏感性对胰岛素敏感性不明确，可能是不明确，可能是AMPK增加肌肉对胰岛素敏感性，增加肌肉对胰岛素敏感性，减少肝脏糖异生减少肝脏糖异生激动激动PPAR 抑制胃肠道吸收碳水抑制胃肠道吸收碳水化合物化合物抑制小肠抑制小肠 -糖苷酶糖苷酶FPG (mg/dL)607060703540*2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 *0.71.0 TG升高或无作用升高或无作用 下降下降下降或无作用下降或无作用 NAHDL-CNA轻度增加轻度增加 升高升高 NALDL -C NA下降下降 升高或无作用升高或无作用NA

20、体重体重 增加增加*下降下降升高升高NA 血清胰岛素血清胰岛素 增加增加显著下降显著下降 显著下降显著下降 无作用无作用 不良反应不良反应 低血糖低血糖*胃肠道反应，乳酸性酸中胃肠道反应，乳酸性酸中毒毒水肿水肿, 肝毒性肝毒性*胃肠道功能紊乱，肝胃肠道功能紊乱，肝毒性毒性Ann Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少糖尿病及降糖药物 拜唐苹联合用药的顺应性

21、极差拜唐苹联合用药的顺应性极差UKPDS显示显示拜唐苹胃肠道副反应的发生率达拜唐苹胃肠道副反应的发生率达40在在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖的比例为的比例为51%和和61%ADA评价评价因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高因胃肠道不良反应而退出治疗的比例高糖尿病及降糖药物 从MeRIA 7 到MeRIA 41 荟萃分析： 阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者的终点事件危险？糖尿病及降糖药物 MeRIAMeRIA7荟萃分析荟萃分析对使用阿卡波糖治疗对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者的型糖尿病患者的7 项随机对照试验进项随机对照试验进行荟萃分析行荟萃分析采用采用

22、Cox回归模型对心血管指标进行分析回归模型对心血管指标进行分析主要终点：主要终点： 1）心血管事件的发病率和死亡）心血管事件的发病率和死亡 率率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应）不良反应Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 糖尿病及降糖药物 阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者型糖尿病患者心血管事件的影响心血管事件的影响Cox 比例风险模型比例风险模型0.00610.00610.43680.43680.52690.52690.45580.45580.22510.22510.67840.

23、67840.01200.01200.38830.38830.480.480.880.880.190.192.052.050.310.311.811.810.360.361.581.580.210.211.451.450.240.242.562.560.10.16 60.800.800.450.451.361.360.650.650.620.620.750.750.750.750.550.550.780.780.360.360.790.79任一心血管事件任一心血管事件心血管死亡心血管死亡卒中卒中/ /脑血管意外脑血管意外外周血管病变外周血管病变心衰心衰血管再通术血管再通术心肌梗死心肌梗死心绞痛心

24、绞痛P P 值值95% 95% 可信区间可信区间危险系数危险系数心血管事件心血管事件Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 Jan;25(1):10-6. 糖尿病及降糖药物 阿卡波糖是否阿卡波糖是否 真的真的降低糖尿病相关终点事件降低糖尿病相关终点事件？糖尿病及降糖药物 背景（一） 不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（不同糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）的重）的重要性并未达成一致要性并未达成一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇家全科医师学会： 建议只有当其它降糖药物有禁忌症时，才使用AGI，并提供相应的文献支持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐

25、AGI作为糖尿病治疗的一线用药或与其它药物联合应用，但未提供相应的文献支持Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63 MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者型糖尿病患者的心肌梗死危险的心肌梗死危险糖尿病及降糖药物 MeRIAMeRIA41荟萃分析荟萃分析对至少历时对至少历时12周、使用周、使用AGI单药治疗的单药治疗的41项随机、双盲、对照试项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析验进行荟萃分析采用采用Meta-分析方法对已有的分析方法对已有的41项研究结果项研究结果进行系统评价和定量统计合并

26、进行系统评价和定量统计合并主要终点：主要终点： 1）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡）糖尿病相关终点事件的发病率和死亡 率率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应）不良反应Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63糖尿病及降糖药物 PNS vs 安慰剂糖尿病相关终糖尿病相关终点事件包括心点事件包括心肌梗死、心绞肌梗死、心绞痛、中风、截痛、中风、截肢、失明和肾肢、失明和肾衰衰阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件的型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率无影响发生率和死亡率无影响Holma

27、n RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4糖尿病及降糖药物 阿卡波糖用量超过阿卡波糖用量超过50mgtid时，时，降糖效果无改变降糖效果无改变阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63糖尿病及降糖药物 阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖的不良反应具有剂量依赖性阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):1

28、54-63糖尿病及降糖药物 阿卡波糖对阿卡波糖对2型糖尿病患者的血脂水平型糖尿病患者的血脂水平无影响无影响血脂种类血脂种类药物影响药物影响甘油三酯降低0.09mmol/l P0.06总胆固醇HDL-C无影响无影响LDL-C无影响Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63糖尿病及降糖药物 结论结论 阿卡波糖不能降低阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件的发生率和型糖尿病患者终点事件的发生率和死亡率死亡率 阿卡波糖不能改善阿卡波糖不能改善2型糖尿病患者的血脂异常型糖尿病患者的血脂异常 阿卡波糖用量超过阿卡波糖用量超过50mg，ti

29、d时，其疗效无改变，不时，其疗效无改变，不良反应明显增多良反应明显增多Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63糖尿病及降糖药物 MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观MeRIA7MeRIA41入选试验41项联合检索权威的生物医学文献数据库7项包括医药公司内部资料试验方法单药和联用其它降糖其它降糖药单药治疗调查偏倚发表偏倚无有有无混杂偏倚有无Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. 2005;28(1):154-63Hanefeld M et al. Eur Heart J. 2004 J

30、an;25(1):10-6. 糖尿病及降糖药物 ADA对各类降糖药物的药理作用评价对各类降糖药物的药理作用评价药物药物胰岛素分泌胰岛素分泌肝糖输出肝糖输出外周糖摄取外周糖摄取磺酰脲类磺酰脲类 二甲双胍二甲双胍 -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂 罗格列酮罗格列酮 胰岛素胰岛素 糖尿病及降糖药物 格华止是唯一被证实减少大血管并发格华止是唯一被证实减少大血管并发症的口服降糖药症的口服降糖药心血管保护作用心血管保护作用循证医学证据循证医学证据格华止格华止UKPDS 34有有独立于降糖独立于降糖糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂不确定不确定格列酮类格列酮类磺脲类磺脲类无无待研究待研究无无格列奈类格列奈类待研究待研究无无

31、口服降糖药口服降糖药UKPDS 33MeRIA41荟萃分析荟萃分析糖尿病及降糖药物 IGT的干预STOP-NIDDM研究共共9个国家个国家40个研究中心参与个研究中心参与评价拜唐苹对评价拜唐苹对IGT转变成转变成2型糖尿病的延缓或预防作用型糖尿病的延缓或预防作用糖尿病及降糖药物 阿卡波糖在不同年龄的IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较IGT的干预STOP-NIDDM研究糖尿病及降糖药物 格华止对中青年IGT的干预包括白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人糖尿病及降糖药物 不同人群IGT的发病机制差异糖尿病及降糖药物 格华止干预格华止干预IGT从改善胰岛素抵抗入手从改善胰岛素抵

32、抗入手阿卡波糖干预阿卡波糖干预IGT的效果来自对餐后高血糖的降低，的效果来自对餐后高血糖的降低，减少减少 细胞功能衰竭的影响细胞功能衰竭的影响格华止对格华止对IGT的干预更符合中青年的干预更符合中青年IGT人群的发病机制人群的发病机制IGT的干预的干预糖尿病及降糖药物 格华止，有效增加胰岛素敏感性糖尿病及降糖药物 Begin with metformin Use sulfonylureas when metformin fails to control glucose concentrations totarget levels, or as a first-line option in th

33、e person who is not overweight.Rapid-acting insulin secretagogues may be useful as an alternative tosulfonylureas in some insulin-sensitive people with flexible lifestyles.Use a PPAR- agonist (thiazolidinedione) when glucose concentrations are not controlled to target levels, adding it: to metformin

34、 as an alternative to a sulfonylurea, or to a sulfonylurea where metformin is not tolerated, or to the combination of metformin and a sulfonylurea.Use -glucosidase inhibitors as a further option. They may also have a role insome people intolerant of other therapies. IDF 全球全球2型糖尿病指南（型糖尿病指南（2005）糖尿病及降

35、糖药物 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）超重和肥胖2型糖尿病患者的药物治疗糖尿病及降糖药物 IDFWPR2型糖尿病指南（2005）：非肥胖2型糖尿病患者的药物治疗糖尿病及降糖药物 竞争销售 针对文迪雅(罗格列酮)糖尿病及降糖药物 格华止格华止VS文迪雅文迪雅 格华止格华止 文迪雅文迪雅降糖降糖 全面降糖全面降糖 降糖效果弱降糖效果弱 对餐后血糖无影响对餐后血糖无影响大血管保护证据大血管保护证据 充分充分 不充分不充分体重体重 维持或减轻维持或减轻 增加增加循证医学证据循证医学证据 UKPDS DPP PROactive IDF指南中的地位指南中的地位 超重、肥胖超重、肥胖 一线一线 三线

36、三线不良反应不良反应 胃肠道不良反应胃肠道不良反应 肝毒性肝毒性 、水肿、心衰等、水肿、心衰等 糖尿病及降糖药物 Comparison among the Marketed Oral Antidiabetic Drugs磺脲类和磺脲类和格列奈类格列奈类二甲双胍二甲双胍 TZD(格列酮类格列酮类) -糖苷抑制剂糖苷抑制剂 药理作用药理作用作用机理作用机理促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌抑制胰腺抑制胰腺 细胞细胞ATP依赖依赖K+通道通道减少肝脏糖异生减少肝脏糖异生, 增加肌肉增加肌肉对胰岛素敏感性对胰岛素敏感性不明确，可能是不明确，可能是AMPK增加肌肉对胰岛素敏感性，增加肌肉对胰岛素敏感性，减少肝

37、脏糖异生减少肝脏糖异生激动激动PPAR 抑制胃肠道吸收碳水抑制胃肠道吸收碳水化合物化合物抑制小肠抑制小肠 -糖苷酶糖苷酶FPG (mg/dL)607060703540*2030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 *0.71.0 TG升高或无作用升高或无作用 下降下降下降或无作用下降或无作用 NAHDL-CNA轻度增加轻度增加 升高升高 NALDL -C NA下降下降 升高或无作用升高或无作用NA体重体重 增加增加*下降下降升高升高NA 血清胰岛素血清胰岛素 增加增加显著下降显著下降 显著下降显著下降 无作用无作用 不良反应不良反应 低血糖低血糖*胃肠道反应，乳酸性酸

38、中胃肠道反应，乳酸性酸中毒毒水肿水肿, 肝毒性肝毒性*胃肠道功能紊乱，肝胃肠道功能紊乱，肝毒性毒性Ann Intern Med. 1999;131:281-303* 近期研究表明匹格列酮对HbA1C的作用与二甲双胍相似 (J Clin Endocrinol Metab. 2000; 88:1637) *格列奈类增加体重和低血糖作用较弱或无*肝毒性主要为曲格列酮，罗格列酮和匹格列酮较少糖尿病及降糖药物 罗格列酮作用局限罗格列酮作用局限罗格列酮为胰岛素增敏剂罗格列酮为胰岛素增敏剂罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用罗格列酮只局限性地增加脂肪组织对糖的利用罗格列酮降糖机制有限罗格列酮降糖机制有限

39、,不能抑制肝糖输出不能抑制肝糖输出, 不刺激胰岛不刺激胰岛素分泌素分泌,降糖作用有限降糖作用有限糖尿病及降糖药物 文迪雅降糖作用差文迪雅降糖作用差 DFPG (mg/dL)60-7059-7838-48 DHbA1C (%) 1.5-2.01.5-2.00.8-1.0 DPPG (mg/dL)90-10583NAChiasson J-L et al. Ann Intern Med 1994; 121: 928-935Lee AJ. Pharmacotherapy 1996; 16: 327-351.Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103: 491-497Data on file: Bayer; Bristol-Myers Squibb; Hoechst Marion Roussel; Novo Nordisk; Pfizer; Parke -Davis 磺脲类磺脲类/瑞格列奈瑞格列奈 二甲双胍二甲双胍 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂 (药