肌无力综合征

1、精选ppt1 癌性神经肌肉疾病癌性神经肌肉疾病 Paraneoplastic neuromuscular disorders 武汉大学神经内科武汉大学神经内科 任善玲任善玲 精选ppt2 概概 述述 l癌性神经肌病癌性神经肌病又称副肿瘤综合征又称副肿瘤综合征 Paraneoplastic neuromuscular disorders (paraneoplastic neurologic syndromes) l系指与癌肿转移浸润无关，而发生于癌肿原发系指与癌肿转移浸润无关，而发生于癌肿原发 病灶症状出现前后的特有的神经、精神及肌病病灶症状出现前后的特有的神经、精神及肌病 病变病变 l不包括抗

2、癌药物的毒副作用引起者不包括抗癌药物的毒副作用引起者 涉及中枢神经系统和周围神经系统涉及中枢神经系统和周围神经系统 精选ppt3 慨述 l神经肌病的病程与癌肿间无固定的相互关神经肌病的病程与癌肿间无固定的相互关 系，神经肌病的病变严重性与癌肿大小及系，神经肌病的病变严重性与癌肿大小及 生长速度也不相平行生长速度也不相平行 l症状可在癌肿症状出现之前出现，甚至以症状可在癌肿症状出现之前出现，甚至以 神经肌肉症状为主诉而就医，经系统检查神经肌肉症状为主诉而就医，经系统检查 发现癌肿发现癌肿 精选ppt4 慨述慨述 l发病机制尚未完全阐明发病机制尚未完全阐明 l认为其发病与癌毒素、感染、代谢紊乱和认

3、为其发病与癌毒素、感染、代谢紊乱和 营养障碍无关，可能与自身免疫或癌肿所营养障碍无关，可能与自身免疫或癌肿所 引起的免疫反应有关引起的免疫反应有关 精选ppt5 病因发病机制病因发病机制 l发现有肿瘤神经抗原和抗体存在，认为本发现有肿瘤神经抗原和抗体存在，认为本 病与自身免疫或免疫反应的异常有关病与自身免疫或免疫反应的异常有关 在许多患者体内查到一些与癌症相关的抗原，即癌相关神经抗原，认 为某些癌肿与神经、肌肉组织存在共同抗原决定簇，肿瘤细胞作为抗 原启动机体产生高度特异性抗体，在补体的参与下，不仅杀伤肿瘤细 胞，同时也对机体的神经、肌肉组织起到损伤作用，破坏的神经、肌 肉组织，进一步刺激神经

4、、肌肉组织中 B 淋巴细胞产生更多的抗体， 引起更强烈、更广泛的免疫应答反应，这是目前比较公认的发病机制 精选ppt6 合并血蛋白异常症的多发生性骨髓瘤、硬合并血蛋白异常症的多发生性骨髓瘤、硬 化性骨髓瘤、巨球蛋白血症、非霍吉金氏化性骨髓瘤、巨球蛋白血症、非霍吉金氏 淋巴瘤、其他淋巴瘤均有与肿瘤相关的单淋巴瘤、其他淋巴瘤均有与肿瘤相关的单 克隆免疫球蛋白异常克隆免疫球蛋白异常 精选ppt7 病因发病机制病因发病机制 l肿瘤对周围神经、神经根和脑神经除可因肿瘤对周围神经、神经根和脑神经除可因 压迫或浸润直接产生损害外，还可因远距压迫或浸润直接产生损害外，还可因远距 离的作用引起周围神经病离的作用

5、引起周围神经病(幅肿瘤性多发性神经病）幅肿瘤性多发性神经病） l所谓远端距离的作用，或许与营养不良、所谓远端距离的作用，或许与营养不良、 老化、抗癌药的神经毒性，伴发的代谢异老化、抗癌药的神经毒性，伴发的代谢异 常等因素有关，但具体的机制尚未阐明常等因素有关，但具体的机制尚未阐明 精选ppt8 癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经肌肉疾病的分类 脑病：脑病： l进行性多灶性白质脑病进行性多灶性白质脑病, l边缘系统脑炎边缘系统脑炎 l亚急性小脑变性亚急性小脑变性 l脑干脑炎脑干脑炎 l 斜视性眼震颤斜视性眼震颤-肌阵挛综合征肌阵挛综合征 l视网膜变性视网膜变性 l僵人综合征僵人综合征 精选ppt9

6、癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经肌肉疾病的分类 脊髓病：脊髓病： l后后-侧索变性侧索变性, l亚急性坏死性脊髓病亚急性坏死性脊髓病, l癌性运动神经元病（血内蛋白异常症、小细胞癌性运动神经元病（血内蛋白异常症、小细胞 肺癌）肺癌） l僵人综合征（乳腺腺癌、小细胞肺癌）僵人综合征（乳腺腺癌、小细胞肺癌） 精选ppt10 癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经肌肉疾病的分类 周围神经病：周围神经病： l亚急性感觉性神经病亚急性感觉性神经病, l感觉运动性神经病感觉运动性神经病 l多发性末稍神经病多发性末稍神经病 l急性多发性神经根神经病急性多发性神经根神经病 精选ppt11 癌性神经肌肉疾病的分类癌性神经

7、肌肉疾病的分类 神经肌肉接头病：神经肌肉接头病： l癌性肌无力综合征（小细胞肺癌）癌性肌无力综合征（小细胞肺癌） l重症肌无力（胸腺瘤、其它内分泌癌）重症肌无力（胸腺瘤、其它内分泌癌） l神经性肌强直神经性肌强直 （小细胞肺癌、胸腺瘤）（小细胞肺癌、胸腺瘤） 肌病：肌病： l癌性肌病癌性肌病皮肌炎皮肌炎,多发性肌炎（卵巢癌、肺多发性肌炎（卵巢癌、肺 癌、胃肠癌、非霍金氏淋巴瘤）癌、胃肠癌、非霍金氏淋巴瘤） 多灶性：脑脊髓炎、复杂感觉神经病（小细胞肺癌）多灶性：脑脊髓炎、复杂感觉神经病（小细胞肺癌） 精选ppt12 Lambert-Eaton 肌无力综合征肌无力综合征 武汉大学中南医院 任善玲

8、精选ppt13 精选ppt14 神经肌肉接头的生理 精选ppt15 神经肌肉传递的药理 精选ppt16 病例摘要 一个64岁妇女，近1年来进行性肌疲劳，特别是上下楼行走困难以及从椅子上 站立困难。最近她注意到她言语略有含混， 短暂的水平复视伴有上险下垂 ， 口干燥， 双下肢刺痛。 既往40 年吸烟史。 查体异常包括眼轮臣肌、颈屈肌、三角肌、肱三头肌力弱 ， 从椅子上站立 困难 ， 髂腰肌力弱 轻度构音障碍。 牵张反射消失，但活动后增强。 血清肌酶和 ACh 受体抗体均正常 。 股四头肌肌肉活检结果无特征性。 EMG 提示复合肌肉动作电位( CMAP)波幅降低。 尺神经的重复电剌激在 2 HzC

9、MAP 波幅降低15% 。 10 秒运动后 CMAP 的波幅增高 226%。 EMG 提示为 典型的突触前膜神经肌肉传递障碍， 符合Lambert- Eaton 肌无力综合征 ( LEMS)。 血清电压依赖性的钙通道( VGCC)抗体也增高。 胸部影像学提示右肺门肿物 ， 活检病理为小细胞肺癌( SCLC )。 针对 Lambert- Eaton 肌无力综合征， 病人被给予化疗和 3，4 - 二氨基吡啶治 疗，肌力有所恢复。 患者于 16 个月后死亡。 精选ppt17 概念 LEMS及肌无力综合症，是一种特殊类型的 肌无力和累及胆碱能突触的自身免疫疾病。 其特征是：近端肌肉无力和易疲劳，但是

10、短暂用力收缩后肌力反而增强，持续收缩 后呈病态疲劳。 精选ppt18 慨 述 虽然发病很少， LEMS 是成人中突触前膜神经肌肉传递障 碍中最常见的疾病。 LEMS 接近50%病例伴发肿瘤，特别是肺小细胞肺癌 （SCLC) 。 当LEMS 没有伴发肿瘤时，原发的自身免疫的 病因要首先考虑。 副肿瘤与非副肿瘤的 LEMS 具有相同 的自身免疫性病理生理发病机制。 伴随肺癌的 LEMS 通 常有既往或目前的吸烟史。 转变为恶性通常需要数月到 数年。 因此，及时诊断LEMS 可以早期提示肺癌的诊断，影响疾 病的治疗及预后。 精选ppt19 慨 述 前面提到的临床病案是一个典型的LEMS: 包括近端肢

11、体的力弱， 肌牵张反射降低， 乏力，口干和轻微的脑神经支配的肌无力。 因为患者有增加肺癌危险的长期吸烟史， LEMS 被首先考虑。 同EMG 提示相符， 患者的肌力和反射在 10 秒活动后增强。 精选ppt20 慨 述 Lambert-Eaton 肌无力综合征(LEMS) 通常 提供了 SCLC 的早期诊断，原因在于在肿 瘤的早期的免疫反应才产生LEMS 。 精选ppt21 一、 病因学与病理生理学 在通常条件下， 神经去极化开放了突触前 轴索末梢膜上的电压依赖性的钙通道 (VGCC) ，神经末梢内钙内流。 细胞内的 钙活化ACh 突触囊泡并且释放ACh 于突触 间隙内 。 精选ppt22 一

12、、 病因学与病理生理学 在 Lambert- Eaton 肌无力综合征中，首 要的免疫病理位点就位于电压依赖性的钙电压依赖性的钙 通道通道(VGCC) 。 二价的 IgG 自身抗体交叉结合钙通道，破 坏通道功能，导致运动神经和胆碱能自主 神经末梢的突触前ACh 囊泡释放异常。 神经肌肉接头处的量子化ACh 释放的减少， 使得到达肌纤维去极化阈电位的可能性降 低，减少了肌纤维动作电位的发生。 精选ppt23 一、 病因学与病理生理学 小细胞肺癌( SCLC ) 细胞和其他肿瘤细胞 中的 VGCC 产生了假定的抗原剌激，机体 针对抗原产生抗体产物， 临床上就出现了 副肿瘤型的 LEMS。非副肿瘤型

13、的 LEMS 中 的确切抗原刺激目前还不清楚。 肌无力、疲劳和自主神经症状归因于VGCC 自身抗体减少了运动神经和胆碱能自主神 经末梢的ACh 释放及突触传递缺损。 精选ppt24 二、 临床表现 肌无力、颅神经支配的肌肉症状、自肌无力、颅神经支配的肌肉症状、自 主神经症状主神经症状 两种两种 LEMS LEMS 类型即类型即 : :原发的自身免疫型和原发的自身免疫型和 继发的副肿瘤型在临床症状上很相似继发的副肿瘤型在临床症状上很相似 精选ppt25 乏力是最突出的肌肉症状， LEMS 的起始症状很类似近端 无力的肌病。 病人的主诉与客观查体往往不成比例。一 些病人甚至给人以与客观查体不相符、

14、无器质病变的印象。 很含糊的乏力、口干和 感觉异常的组合有时很像过度换 气综合征、癔病、装病或者抑郁，无经验的临床医师一定 要避免误入上述错误。 当患者被怀疑为 LEMS 而又缺乏客观查体力弱时，建议最 好的办法是观察患者从椅子站起，或者爬楼梯 。 乏力的患者要考虑到LEMS诊断的可能，这对于内科医生非 常重要。由于乏力等症状是非特异性且很含混的主诉， 而且肌无力又与客观查体不成比例， LEMS 患者往往被误 诊为精神性的抑郁、癔症和装病。但是，持续10 秒运动 后肌力和反射的增强会提醒敏感的临床医师去进行进一步 的 EMG检查。 精选ppt26 精选ppt27 精选ppt28 二、 临床表现

15、 眼肌及球部力弱主要表现为复视、上险下垂、吞 咽困难和构音障碍， 一般较为轻微。 其他的症状包括干嘴症、男性病人阳屡以及偶尔 大腿感觉异常。 自主神经症状包括干嘴症和男性性功能障碍常常自主神经症状包括干嘴症和男性性功能障碍常常 帮助临床医师考虑到帮助临床医师考虑到 LEMS LEMS 。 运动后肌无力和减弱的牵张反射的好转，也是经运动后肌无力和减弱的牵张反射的好转，也是经 常可发现的现象常可发现的现象。 精选ppt29 三、诊断方法 神经电生理检测神经电生理检测 EMG 在LEMS的诊断中是至关紧要的。 在常规的神经传导速度中，大多数LEMS 的病人CMAP 波幅 降低。 而重症肌无力(MG)

16、患者 CMAP 的波幅运动后几乎 都不会有增高现象。因此，重复电刺激能帮助把突触前病 变(如 LEMS)从突触后神经肌肉传递障碍(如 MG) 中区分 开来。 突触前与突触后神经肌肉传递障碍最大的区别在于短暂 （1 0- 1 5 秒)自主活动前后的不同。 如果必要的话，可以进行高频(20-50Hz) 的重复电剌激， LEMS的 CMAP 的波幅会有显著的增高(100%) ， 而重症 肌无力(MG) CMAP 的波幅不会有如此改变 精选ppt30 精选ppt31 精选ppt32 三、诊断方法 电压依赖性的钙通道电压依赖性的钙通道(VGCC)(VGCC)抗体的检测抗体的检测 电压依赖性的钙通道(VG

17、CC)抗体的检测，都会对 临床和EMG 考虑为 LEMS 的提供印证，不论 LEMS 为原发的自身免疫型或者继发的副肿瘤型。 90% 的 LEMS 患者 VGCC抗体滴度水平升高，但是20%- 40% 不伴有LEMS 的 SCLC 患者VGCC 抗体滴度水 平也升高。 因此， 阳性的 VGCC 抗体检测并不能就直接诊 断为LEMS，同时还需要典型的临床和EMG 的发现 去证实。 精选ppt33 三、诊断方法 肺肺CTCT检查是必须的检查是必须的，因为接近50%-75% 的LEMS 的 患者伴发有癌症，一旦给患者作出 LEMS 的诊断 就要立即查找恶性肿物，特别是小细胞肺癌 (SCLC) 。 肺

18、细胞学检查如痰分析和支气管清洗也是必要的，肺细胞学检查如痰分析和支气管清洗也是必要的， 目的是排除隐匿的肺肿物目的是排除隐匿的肺肿物。 所有的LEMS 患者，特别是有明显烟草嗜好的患者， 4年内要不断的进行重复的肺CT 或其他影像检查。 精选ppt34 四、鉴别诊断 较多的神经疾病需要鉴别， 特别是重症肌无力重症肌无力(MG)。与 LEMS 不同， MG有明确的 眼肌和球部症状一复视、上险下垂、吞咽困难和构音障碍， 在疾病的早期就出现。 而LEMS 眼肌和球部麻痹并不常见，而且一般较为轻微。 偶尔，有明显眼肌和球部症状的LEMS 易被误诊为 MG。 突出的自主神经症状如干嘴症和勃起障碍是 LE

19、MS 的特征， 但往往被患者或临床医师所忽略。 其他较少见的突触前神经肌肉传递障碍的疾病(如肉毒中 毒 和镁中毒 ) 一般发病很急 。 与此相反， LEMS 很少 出现急性病程。 精选ppt35 MG 自身免疫疾病，突触后膜病 女性 其他自身免疫疾病 眼外肌，延髓肌受累，全身骨 骼肌波动性肌无力，活动后加 重，休息后好转，晨情幕重 疲劳试验阳性 腾喜胧试验阳性 低频刺激递减 血清AChR-Ab增高 胆碱酯酶抑制剂有效 LEMS 自身免疫疾病，突触前膜 男性 癌症 四肢无力为主，下肢症状重， 脑神经支配症状轻或不累积 短暂用力后肌力增强，持续收 缩后又病态疲劳是特点 腾喜胧试验可阳性，但不明显

20、低频刺激递减，高频增强 血清AChR-Ab不增高 胆碱酯酶抑制剂疗效不明显 精选ppt36 四、鉴别诊断 炎症性肌病炎症性肌病，也就是多发性肌炎和皮肌炎，通常具有典 型的近端肢体无力和颈肌无力， 偶尔也伴发临床下的恶 性肿物。然而， 临床上却不具有运动后肌力好转的现象。 多发性肌炎和皮肌炎患者的牵张反射通常保存，也不伴有 不明确的感觉异常和典型的自主神经症状，而上述症状在 LEMS 中却很常见。 炎症性肌病伴随有血清肌酶升高。 精选ppt37 四、鉴别诊断 慢性炎性脱鞘性多神经根神经病慢性炎性脱鞘性多神经根神经病(CIDP(CIDP 也是LEMS 需要鉴别的疾病之一。 其隐袭 起病，主要为近端无力和反射消失。 神经 传导速度提示为 LEMS 所不可能出现的获 得性神经脱髓鞠. 传导速度降低、传导阻 滞和波型离散。 精选ppt38 五、治 疗 化疗、放疗、外科手术以及几种方法的联合是治 疗伴随肺癌LEMS 的首选方案首选方案。由于能够去除抗