杂环化合物药学专升本陆涛7版课件

1、杂环化合物药学专升本陆涛7版1 第十四章第十四章 杂环化合物杂环化合物 杂环化合物药学专升本陆涛7版2 杂原子杂原子。 O、S和N。 第十四章 杂环化合物 命名 保留45个杂环化合物的俗名并以此作为命名的基 础。我国则采用音译法 杂环化合物药学专升本陆涛7版3 1、特定杂环的命名规则 单杂环及稠杂环母核的编号如下： （1）对于单杂环母核，一般从杂原子开始，顺 着环编号。若环上有取代基，编号时使带有取代基的 碳原子的位次保持最小。若同一环上有多个杂原子， 应使杂原子所在位次的编号最小，并按O、S、一NH 一、 一N= 的顺序决定优先的杂原子。 杂环化合物药学专升本陆涛7版4 4 3 5 1 2

2、4 3 5 1 2 4 3 5 1 2 OS S N 呋喃 噻吩 吡咯 噻唑 O N 咪唑 吡唑 噁唑 4 3 5 1 2 4 4 3(b) 3(b) 5 1 2(a)5 1 2(a) 4 3 5 1 2 3 4 2 1 5 五五 元元 杂杂 环环 si,zu 杂环化合物药学专升本陆涛7版5 5 3 6 2 1 5 3 6 2 1 5 3 6 2 1 5 3 6 2 1 吡啶 吡喃 哒嗪 六六 元元 杂杂 环环 嘧啶 哌嗪 吡嗪 N N H H 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 5 6 N N pi,qn d,qn 杂环化合物药学专升本陆涛7版6 （2）有特定名称的稠杂环有其固定的编号顺

3、序， 通常是从一端开始依次编号，共用的碳原子般不 编号；编号时还要注意使杂原子尽可能取较小的编 号，并遵守杂原子的优先顺序；嘌呤是个特例，不 仅共用碳参与编号，而且编号顺序也很特别。 杂环化合物药学专升本陆涛7版7 5 4 63 72 8 1 萘 4 53 6 12 7 茚 其固定的编号顺序 杂环化合物药学专升本陆涛7版8 5 4 63 72 8 1 4 53 6 12 7 5 4 63 72 8 1 稠杂环 吲哚 N N H 1 2 3 4 5 6 7 苯并咪唑 异喹啉喹啉 N H 1 2 3 45 6 7 8 9 咔唑 kzu 杂环化合物药学专升本陆涛7版9 6 1 5 7 2 4 9 8

4、 3 稠杂环 嘌呤 N NN N 1 2 3 4 5 6 7 8 蝶啶 N 1 2 3 45 6 7 8 9 10 吖啶 N N 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 吩嗪 S N H 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 吩噻嗪 pio lng 杂环化合物药学专升本陆涛7版10 N-甲基吡咯 4 4 3(b) 3(b) 5 1 2(a)5 1 2(a) 5 5 3(b) 3(b) 6 1 2(a)6 1 2(a) 4(g)4(g) 例如：1. 单杂环的编号从杂原子开始单杂环的编号从杂原子开始。 CH3 3-甲基吡啶 CH3 杂环化合物药学专升本陆涛7版11 4 3 5 1 2 CH3

5、 4 3 5 1 2 2-巯基-5-氯咪唑1-甲基吡唑 ClSH 4 3 5 1 2 S N HO 5-羟基噻唑 2. 有多个杂原子时，按有多个杂原子时，按O、S、NH、一N= 顺顺 序编号序编号。 杂环化合物药学专升本陆涛7版12 5 4 63 72 8 1 OH 吲哚 4 53 6 12 7 CO2H Br 8-羟基喹啉 -3-羧酸6-溴 3. 有特定名称的稠杂环母环的编号，大都按照稠芳有特定名称的稠杂环母环的编号，大都按照稠芳 环规则编号，但个别的另有编号顺序（如嘌啉）。环规则编号，但个别的另有编号顺序（如嘌啉）。 杂环化合物药学专升本陆涛7版13 标标H和无特定名称的稠杂环母环的命名规

6、则和无特定名称的稠杂环母环的命名规则 略略 杂环化合物药学专升本陆涛7版14 第二节 六元杂环化合物 六元杂环化合物包括环中有1个杂原子的六元杂 环(如吡啶吡啶等)；环中有多个杂原子的六元杂环(如嘧 啶等)；以及稠杂环(如喹啉喹啉、嘌呤嘌呤等)。其中最重要 的是吡啶。 杂环化合物药学专升本陆涛7版15 吡啶分子式为C5H5N，结构似苯，也是平面六边形 分子(但不是正六边形)。分子中 CC键长139pm(与苯 的相等)，CN键长137pm，介于一般的CN单键 (147pm)与C=N双键(128pm) 之间。 139pm 137pm 139pm 1. 吡啶的电子结构和芳香性吡啶的电子结构和芳香性

7、PyridineBenzine 杂环化合物药学专升本陆涛7版16 环中的N和C都 以sp2杂化轨道相互 以s s 键相连。每个原 子余下的p轨道相互 平行重叠，形成环 闭共轭体系，p电子 数为6，具有芳香性。 H H H HH N原子的处于sp2杂化 轨道上的一对未共 用电子，与环共平面， 未参与环的共轭体系. 杂环化合物药学专升本陆涛7版17 p p电子云向电负性较大的N原子转移，使N带部分负带部分负 电荷电荷，C带部分正电荷带部分正电荷，p p电子云出现的几率密度如下： 1.00 0.84 1.43 1.01 0.87 吡啶环中C上p p电子云比苯 低(间位与苯近似)，这类芳杂 环亦称为“

8、缺缺p p芳杂环芳杂环”。表现 在性质上，亲电取代变难，亲核取代变易，氧化变难， 还原变易；另外N能给出其未共用电子对，具有一定程 度的碱性，可成盐。 杂环化合物药学专升本陆涛7版18 2.吡啶的水溶性 吡啶氮原子上的一对未共用电子能与水 形成氢键，吡啶能与水互溶，但吡啶环上引 入羟基或氨基后，化合物的水溶性却明显降 低，且引入的羟基或氨基数目愈多，水溶性 愈差，主要原因是溶质分子间缔合（分子间 氢键等），抑制了与水分子间的缔合。 杂环化合物药学专升本陆涛7版19 吡啶环N原子的一对孤电子对处于sp2杂化轨道上， 它并不参与环上的共轭体系，因此可能和质子结合或 给出电子，呈现弱碱性。吡啶中氮原

9、子上的未共用电 子对处于sp2杂化轨道中，s成分较大，受N的束缚力较 强，给出电子倾向较小，与 H+ 的结合力较弱，所以碱 性较弱。 + HCl Cl - H 碱性比较：脂肪胺碱性比较：脂肪胺 苯胺苯胺 Kb： 10-5 2.310-9 3.610-10 3. 碱性碱性： 杂环化合物药学专升本陆涛7版20 4.化学反应 氮 原 子 上 的 反 应 通过氮原子上的未共用电子对，吡啶可以 与酸及其它亲电试剂发生反应。 与许多质子酸生成结晶的盐，可用作碱性 溶剂和脱酸剂(缚酸剂)。 + HCl Cl - H 吡啶盐酸盐 杂环化合物药学专升本陆涛7版21 4.化学反应 氮 原 子 上 的 反 应 吡啶

10、具有亲核性，和卤代烷反应，可生成相 应的吡啶季胺盐；也能与酰卤等反应生成盐。 N N CH3 + + CH3I I- 碘化N-甲基吡啶 氯化N苯甲酰基吡啶 N N COPh + + PhCOClCl- 吡啶与酰氯或酸酐生成N酰基吡啶盐的反应是可逆的， 由于吡啶是一个很好的离去基团，所以N-酰基吡啶盐做酰 化剂时比酰氯和酸酐更好。 杂环化合物药学专升本陆涛7版22 比苯难得多。与硝基苯相似与硝基苯相似,吡啶不发生付-克反应。 亲电取代亲电取代主要发生在b-b-位上位上。 卤代：Br2 300 Br 3-溴吡啶(39%) 浓HNO3+浓H2SO4 300，24h NO2 (20%) 浓或发烟H2S

11、O4 HgSO4，220 SO3H 吡啶-3-磺酸 (70%) (2) 亲电取代亲电取代 杂环化合物药学专升本陆涛7版23 (3)亲核取代反应(略) 杂环化合物药学专升本陆涛7版24 吡啶环对氧化作用较苯环稳定，当吡啶环上有烷基 或芳基侧链时，总是侧链先氧化而吡啶环不被破坏。 CH3 HNO3或 KMnO4，D CO2H b-吡啶甲酸(烟酸) (4) 氧化与还原氧化与还原 NCH3NCHO SeO2 杂环化合物药学专升本陆涛7版25 还原反应 吡啶因环碳电子云密度较低，加氢还原比苯容 易，可被催化加氢及化学试剂还原。 N N H H2，Pt 25，0.3MPa 杂环化合物药学专升本陆涛7版26

12、 (二)喹啉和异喹啉 N N 1 2 3 45 6 7 8 1 2 3 45 6 7 8 喹啉异喹啉 杂环化合物药学专升本陆涛7版27 （3）氧化反应 喹啉与异喹啉与大多数氧化剂不发生反应，与 高锰酸钾能发生反应，也可和过氧酸或H2O2作用形 成N-氧化物。 杂环化合物药学专升本陆涛7版28 （三）喹啉与异喹啉衍生物 许多具有重要的药用价值。 N R CH HON CH=CH2 R=OCH3,奎宁 R=H,辛可宁碱 NCl NHCH(CH2)3N(C2H5)2 CH3 氯喹 杂环化合物药学专升本陆涛7版29 （三）喹啉与异喹啉衍生物 许多具有重要的药用价值。 N NO O C2H5 OH O

13、R R=H,喜树碱 R=OH,10-羟基喜树碱 N CH3O CH3O CH3O CH3O 罂粟碱 杂环化合物药学专升本陆涛7版30 三、五元杂环化合物 （一）吡咯、呋喃、噻吩（一）吡咯、呋喃、噻吩 所有成环原子都以sp2杂化轨道重叠形成s s键键；碳原子 未参加杂化的p轨道有1个电子，杂原子则有2个p电子，p轨 道互相平行重叠形成6电子环状共轭大大p p键键。 与苯环的6原子 共6p p电子比，呋喃、噻吩、吡咯为5原子共用6个p p电子，故 环上p p电子密度比苯环大，属于“富富p p芳杂环芳杂环”。 吡咯 噻吩 呋喃 OS 1. 结构结构 杂环化合物药学专升本陆涛7版31 吡咯环 N 的1

14、个sp2杂 化轨道上有1个电子 与 H 的1s电子配对 形成NH s s 键。 杂环化合物药学专升本陆涛7版32 呋 喃 环中的杂 原 子 O (噻吩中为 S)的 1个 s p 2 杂 化 轨道上有 一对未共 用电子对。 环状离域的大大p p 键键, 5个原子共用 6个电子,为 富p p电子体系。 sp2 S 杂环化合物药学专升本陆涛7版33 2.2.吡咯的酸碱性吡咯的酸碱性 吡咯N上孤对电子因环的共轭，故碱性极弱， 比苯胺(kb=3.610-10)还弱得多。另一方面，吡咯 N上的上的H却变得较为活泼，显示出微弱的酸性 (ka=10-15), 比醇强，而比酚弱。 NH2 碱性： Kb: 210

15、-4 3.610-10 2.510-14 杂环化合物药学专升本陆涛7版34 酸性： OH ROH Ka: 1.310-10 10-15 10-18 杂环化合物药学专升本陆涛7版35 化学反应 (1)卤代反应 杂环化合物药学专升本陆涛7版36 (2)硝化反应 常使用较温和的非质子性试剂硝乙酐， 在低温条件下进行硝化： 杂环化合物药学专升本陆涛7版37 (3)磺化反应 常用温和的非质子的磺化试剂，如用吡啶与三 氧化硫反应生成的盐作磺化剂。 由于噻吩比较稳定，可以直接用硫酸进行磺化， 但产率不如使用上述试剂。 杂环化合物药学专升本陆涛7版38 五元芳杂环进行傅克酰基化时，可以得到一 元取代的酰基产物，由于其活性不同，使用的催化 剂和反应条件不同。 （4）傅克酰基化 杂环化合物药学专升本陆涛7版39 （二）吲哚 吲哚具有苯并吡咯的结构。吲哚的许多衍生物 具有生理与药理活性。如： 5-羟色胺 （5-HT） 褪黑素 （1）吲哚是比吡咯还弱的碱，其pKa= -3.5。 杂环化合物