睾丸癌的治疗-夏奕

1、睾丸癌的化疗睾丸癌的化疗中山大学肿瘤防治中心内科中山大学肿瘤防治中心内科夏奕夏奕概述概述l 睾丸癌占所有肿瘤睾丸癌占所有肿瘤2% 2% l 15153434岁男性最常见的实体瘤岁男性最常见的实体瘤l 近年来其发病率增加近年来其发病率增加1 1倍倍l 总体上，总体上，90%90%以上患者可治愈，以上患者可治愈，70%70%80%80%晚期患者可治愈晚期患者可治愈 致病危险因素致病危险因素l 家族史家族史l 隐睾隐睾l 睾丸发育不全睾丸发育不全/ /发育障碍发育障碍l 既往有睾丸肿瘤病史既往有睾丸肿瘤病史l 克氏综合症（克氏综合症（Klinefelters syndromeKlinefelters

2、 syndrome）肿瘤标记物肿瘤标记物很重要很重要AFPAFPHCGHCG精原细胞瘤精原细胞瘤- -+ +非精原细胞瘤（常混合存在）非精原细胞瘤（常混合存在） 恶性畸胎瘤恶性畸胎瘤- - - 胚胎癌胚胎癌+ +- - 卵黄囊瘤（内胚窦瘤）卵黄囊瘤（内胚窦瘤）+ +- - 绒毛膜癌绒毛膜癌- -+ +AFPAFP半衰期半衰期5-75-7天，天， -HCG-HCG半衰期半衰期1-31-3天天分期分期是指导治疗的基础是指导治疗的基础lT T 睾丸和附睾、鞘睾丸和附睾、鞘膜、精索、阴囊；膜、精索、阴囊；lNN 最大径最大径2.0 cm2.0 cm、2.02.05.0 cm5.0 cm、超过、超过5.

3、0 5.0 cmcm；lMM区域淋巴结区域淋巴结* *以外以外的淋巴结转移或肺转移的淋巴结转移或肺转移 * *主动脉旁、腔静脉旁、同主动脉旁、腔静脉旁、同侧腹股沟侧腹股沟睾丸癌危险因素分类睾丸癌危险因素分类危险状况危险状况NonseminomaSeminoma比例（比例（%） NS/SNS/S5y-OS5y-OS（%）低危低危原发睾丸或腹膜后原发睾丸或腹膜后无肺外转移无肺外转移AFP 1000AFP 1000HCG 5000HCG 5000LDH 1.5LDH 4cm4cm及及T2T2以上者以上者JCO, 2002, 20: 4448观察观察的优缺点的优缺点l优点优点： 避免放疗引起的毒性避免

4、放疗引起的毒性 80%80%的患者无复发，复发后几乎所有患者可达到治的患者无复发，复发后几乎所有患者可达到治愈愈l缺点缺点： 要求患者依从性好及足够的医疗资源要求患者依从性好及足够的医疗资源 患者的心理素质好患者的心理素质好 缺乏最佳的监测标准缺乏最佳的监测标准I I期期SeminomaSeminoma术后加辅助放疗术后加辅助放疗研究者研究者病例数病例数随访（月）随访（月）复发率（复发率（% %）FossaFossa23623654543.83.8BambergBamberg48348355553.73.7KirikutaKirikuta868663634.74.7SultanamSultan

5、am353540400 0合计合计8408403.73.7手术手术+ +放疗放疗被看作标准治疗已被看作标准治疗已6060余年余年放疗放疗的优缺点的优缺点l优点优点： 技术成熟、复发率低（技术成熟、复发率低（5%5%） 复发后以铂为基础化疗的治愈率仍可达复发后以铂为基础化疗的治愈率仍可达100%100%l缺点缺点： 80%80%以上患者单独通过手术可治愈，这些患者不需以上患者单独通过手术可治愈，这些患者不需要放疗要放疗 5%5%患者即使经过放疗仍复发患者即使经过放疗仍复发 增加继发性第二癌（增加继发性第二癌（RR=2.0RR=2.0）和不育后遗症）和不育后遗症 单药卡铂与放疗疗效相当单药卡铂与放

6、疗疗效相当随机随机III期临床研究（英国），期临床研究（英国），I期期Seminoma (n = 1477)RANDOM卡铂（卡铂（AUC=7, x2） n= 573放疗放疗 ，（，（PA or dog-leg field; n=904 ） (NS22-2) Leos SWOG slides.ppt slide 2主要终点指标：主要终点指标：RFSRFS（2 2年差异在年差异在3%3%以上）以上）放疗放疗化疗化疗P P2y-RFS (%)2y-RFS (%)96.696.697.797.7nsns3y-RFS (%)3y-RFS (%)95.995.994.894.8nsns中位随访中位随访4

7、 4年年化疗组嗜睡化疗组嗜睡较少、住院较少、住院日较短日较短Lancet, 2005, 366: Lancet, 2005, 366: 293293Oliver RT, et al. ASCO 2008. Abstract 1.CarboplatinRadiotherapy卡铂卡铂 vsvs 放疗：随访放疗：随访6.56.5年结果年结果0255075100Relapse-Free Rate (%)Yrs From RandomizationRelapse-Free Rates: Carboplatin vs Radiotherapy0246810Relapse-Free Rate at 5 Y

8、rsRadiotherapy: 96.0% Carboplatin: 94.7%135795715334543381168551495407219499018387625291952287980069036585CarboplatinCarboplatin化疗化疗的优缺点的优缺点l优点优点： 有有IIIIII期研究的证据期研究的证据 比放疗急性毒性小比放疗急性毒性小 复发率低（复发率低（ 5%70% vs (Ki67)( 70% vs 70)70)21221255554.74.7胚胎癌成分胚胎癌成分( 50% vs 50%)( 50% vs 50%)1505150585852.92.9病理分期

9、高病理分期高(T2-4 vs T1)(T2-4 vs T1)1066106622222.72.719792002年年23个研究，个研究，2587例患者，例患者，759例（例（29%）复发。）复发。高危、中危与低危：根据高危、中危与低危：根据LVILVI和和ECEC成分成分l 高危高危：LVI+ECLVI+EC，复发率在，复发率在50%50%以上以上l 中危中危：LVILVI或或ECEC，复发率，复发率30%30%50%50%l 低危低危：无：无LVILVI及及ECEC，复发率，复发率 20%T2T2或有高危因素者给予或有高危因素者给予RPLNDRPLND， 或或BEP2BEP2程化疗（程化疗（

10、IIbIIb）RPLND (RPLND (I I期期 NSGCTNSGCT) ) 有有19%19%30%30%的的I I期患者分期不足，期患者分期不足，II II期患者单独期患者单独手术的治愈率达手术的治愈率达66%66%81%81%。 预后良好者的局部复发率预后良好者的局部复发率2%T2T2考考虑虑RPLNDRPLND，有高危因素者，有高危因素者2 2程程BEPBEP疗效良好。疗效良好。IIA/IIBIIA/IIB期期SeminomaSeminoma放疗放疗价值价值l最重要预后因素是最重要预后因素是腹膜后淋巴结的大小腹膜后淋巴结的大小(Eur Urol, 2004; (Eur Urol, 2

11、004; 45: 754)45: 754) 5 cm, 5y-RFS 2cmLN 2cm者可先化疗，后考虑者可先化疗，后考虑RPLNDRPLND 。腹膜后残留病灶的处理腹膜后残留病灶的处理 RPLND RPLND化疗后化疗后RPLNDRPLND作用作用 诊断诊断l 1982198220042004年，年，2323个研究，个研究，26742674例化疗例化疗后标记物正常，后标记物正常，RPLNDRPLND结果：结果： 坏死坏死/ /纤维化：纤维化：50%50% 畸胎瘤：畸胎瘤：35%35% GCTGCT残留：残留：15%15%Urol Clin N Am, 2007; 34: 199Urol C

12、lin N Am, 2007; 34: 199化疗后化疗后RPLNDRPLND作用作用 治疗治疗JCO, 1993; 11: 1294580例例GCTRPLND有有GCT残留残留一线一线417例例二线二线163例例43例（例（10%）90例（例（55%）完全切除死亡率：完全切除死亡率：40%不完全切除死亡率：不完全切除死亡率：88%19751991术后再化疗术后再化疗2 2程可显著降低复发程可显著降低复发化疗后化疗后RPLNDRPLND适应症适应症l 原发瘤组织学（适合于原发瘤组织学（适合于NSGCTNSGCT）l 标记物正常（升高者标记物正常（升高者40%40%81%81%有有GCTGCT残

13、留）残留）l 残留淋巴结大小？残留淋巴结大小？l 肿块在化疗期间的变化肿块在化疗期间的变化SeminomaSeminoma与与NSGCTNSGCT残留灶差异残留灶差异l SeminomaSeminoma残留灶往往因初始肿块较大，化残留灶往往因初始肿块较大，化疗后与周围组织粘连，切除困难疗后与周围组织粘连，切除困难l 不存在畸胎瘤成分不存在畸胎瘤成分l 3cm3cm以上者，以上者，30%30%有有GCTGCT残留；残留；3cm3cm以下以下者，多为坏死者，多为坏死/ /纤维化纤维化根据根据残瘤大小残瘤大小衡量是否衡量是否RPLNDRPLND不可靠不可靠l问题：问题： 异常残留的影像学标准？异常残

14、留的影像学标准？化疗后影像学化疗后影像学CRCR是否需是否需RPLND?RPLND?l影像学影像学CutoffCutoff问题问题：2cm2cm，假阴性率，假阴性率35%35%1.5cm1000/LJCO, 1996, 7: 932首次复发时大剂量化疗首次复发时大剂量化疗/ /移植移植 Bhatia等等 65例例 （JCO 2001） 中位随访中位随访39个月时，有个月时，有57% 患者保持无病状态患者保持无病状态 Motzer等等 37例例 DDP耐药者（耐药者（JCO 1994） 57% CR，30个月的个月的DFS 41 Rick等等 80例例DDP耐药者（耐药者（JCO 2001） 3

15、年年 OS 30% l3535例复发精原细胞瘤，均为三线患者。例复发精原细胞瘤，均为三线患者。lHDCEHDCE（CBP 700mg/m2CBP 700mg/m2，etoposide 750mg/m2etoposide 750mg/m2，均连续，均连续3 3天天 ）l治疗相关死亡率为治疗相关死亡率为11%11%，l74%74%患者在中位随访患者在中位随访4 4年时继续保持无病状态年时继续保持无病状态。l结论：结论：HDCEHDCE化疗具有较高的治愈率，即使是三线，但三线化疗具有较高的治愈率，即使是三线，但三线以上补救时治疗相关死亡率较高，建议以上补救时治疗相关死亡率较高，建议早期补救治疗早期补

16、救治疗。2007 ASCO #5054补救化疗的预后因素补救化疗的预后因素l 一线化疗取得一线化疗取得CRCRl PFSPFS在在2 2年以上年以上l 原发于生殖腺原发于生殖腺l 复发时复发时AFPAFP、HCGHCG和和LDHLDH正常正常 l HDCTHDCT三线治疗可使三线治疗可使15%15%25%25%难治性难治性GCTGCT获得获得长期长期CRCRl HDCTHDCT治疗相关死亡率治疗相关死亡率10%10%20%20%l 早期应用早期应用HDCTHDCT可提高有效率、降低死亡率可提高有效率、降低死亡率l HDCTHDCT后最终有后最终有15%15%左右为难治性左右为难治性Paclit

17、axel单药单药入选患者均对铂耐药，部分患者接受过入选患者均对铂耐药，部分患者接受过HDCTHDCT。有效率在有效率在25%25%左右。左右。作者作者病例数病例数HD比例比例（%）方案方案有效率（有效率（%）Motzer, 19943116250mg/m2 civ 24h, q3w26Bokemeyer, 19962450225mg/m2 iv 3h, q3w25Gemcitabine 单药单药对铂耐药，一半以上患者接受过对铂耐药，一半以上患者接受过HDCTHDCT。总有效率在。总有效率在20%20%以下以下。MST 6MST 6个月。个月。作者作者病例数病例数HD比例比例（%）方案方案有效率

18、（有效率（%）Einhorn, 199920551200mg/m2, d1, d8, d15, q3w15Bokemeyer, 199931711000mg/m2, d1, d8, d15, q3w19Oxaliplatin 单药单药l32例顺铂耐药患者，例顺铂耐药患者， 25例例 (78% ) 接受过干细胞移植接受过干细胞移植HDCT；lOxaliplatin 60 mg/2, d1 d8 d15（或（或130 mg/2, d1 d8 ） , q4w；2组各组各16例例l有效率有效率13%（4例例PR，无，无CR），），130 mg/m2组有效率组有效率19%。JCO, 2002, 20:

19、2031Irinotecan 单药单药l 15例，例，13例例 (86% ) 接受过干细胞移植接受过干细胞移植HDCT；l Irinotecan 350 mg/m2, d1, q3w；l 无有效病例。无有效病例。Br J Cancer, 2002, 87: 729Paclitaxel + Gemcitabine（ECOG 9897 Trial）l 30例，例，11例（例（36%）接受过）接受过HDCT治疗；治疗；l Pac 110 mg/m2, Gem 1000 mg/m2, d1 d8 d15, q4w;l 有效率有效率21%， 3例例CR，2例例CR患者患者DFS在在15月以上。月以上。J

20、CO, 2002, 20: 1859Gemcitabine + Oxaliplatinl 35例，例，31例例(89%)为为HDCT后复发者；后复发者；l Gem 1000 mg/m2 d1 d8, Oxaliplatin 130 mg/m2 d1, q3w;l 总有效率总有效率46%（ 3例例CR，13例例PR）；）；l 有效者有效者MST 13个月。个月。JCO, 2004, 22: 108GOPGOP方案方案（gemcitabine + oxaliplatin + paclitaxel ） l 4141例患者中，例患者中， 78%78%患者为一线治疗后复发（患者为一线治疗后复发（39%3

21、9%）或）或二线大剂量化疗后复发（二线大剂量化疗后复发（39%39%）。）。GOPGOP方案每方案每3 3周重复。周重复。l 总有效率在总有效率在52%52%（CR 5%CR 5%、PR 47%PR 47%），中位持续有效），中位持续有效时间时间8 8个月，个月，20%20%患者取得了延长生存的疗效患者取得了延长生存的疗效。 l 15%15%患者出现患者出现3/43/4级白细胞降低，级白细胞降低，49%49%的血小板降低。的血小板降低。2007 ASCO #5084其其 他他l Navelbinel Capecitabinel Etopside（oral）l Nedaplatin靶向治疗靶向治

22、疗 GCT GCT基因突变基因突变l80%80%的的NSGCTNSGCT和和50%50%的的SeminomaSeminoma存在存在12p12p异常，异常，但但K-rasK-ras和和Cyclin D2Cyclin D2基因突变少见。基因突变少见。 Sorafinib？l80%80%的的SeminomaSeminoma表达表达C-KITC-KIT，7%7%32%32%的的NSGCTNSGCT表达表达C-KITC-KIT，但，但C-KITC-KIT突变罕见。突变罕见。 Imatinib？lEGFREGFR主要在畸胎瘤和绒癌上表达主要在畸胎瘤和绒癌上表达lHER2/neuHER2/neu也是畸胎瘤

23、上表达率较高也是畸胎瘤上表达率较高lVEGFRVEGFR在在GCTGCT上过表达（正常睾丸细胞不表达）上过表达（正常睾丸细胞不表达）GCTGCT的靶向治疗的靶向治疗AuthorAuthorDrugDrugNo.No.ORORTTPTTPGold 1984IsotretinoinIsotretinoin15150 0Not doneMotzer 1993SuraminSuramin14140 0Not doneMoasser 1995TretinoinTretinoin16160 0 3m 3mKollmannsberger 1999TrastuzumabTrastuzumab1 1AFPAFP10 wks10 wksEinhorn 2006ImatinibImatinib6 60 08 wks8 wksRick 2006ThalidomideThalidomide15150