中国黑色素瘤诊断治疗共识(2008年第一版)

1、 中国黑色素瘤诊断治疗共识（2008年第一版） 目录 一、 概述 二、 流行病学与病因学 三、 病理 四、 临床病理分期 五、 治疗流程及原则 六、 辅助治疗 七、 手术治疗 八、 放疗 九、 全身治疗 十、 随访 1一、概述 恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基底细胞癌不同。后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。皮肤恶性黑色素瘤是由位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入快速生长期，则预后差、死亡率高。恶性黑色素瘤90%发生于皮肤，最常见于背部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴

2、、消化道和眼内。 早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后95%-100%可治愈。因此早期发现与早期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的皮下结节，通过淋巴管转移）和远处转移1。常见的远处转移部位包括远处皮肤淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，有文献报道仅发生肺转移的预后好于其它远处转移2。 恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH等相关3。通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差；分期

3、越早预后越好，LDH越高预后越差。淋巴结有1个转移的5年生存率为75%，有3个转移的为15%；浸润深度90%，浸润深度4.5mm的10年生存率为30%；2008年ASCO会上报道LDH0.5cm。 其次是结节型黑色素瘤，定义：处于垂直生长期的恶性黑色素瘤亚型，常表现为快速生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以出血或形成溃疡，这是侵袭性最强的一型黑色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。约占15，可发生任何部位和任何年龄，但大于60岁的老年人和男性更多见，呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以

4、没有可疑的色素 3 痣或损伤。 雀斑样黑色素瘤较前两种少见，定义：非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤，同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。约占10%。通常发生于中老年人，面部等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。该类型并不是由痣发展而来的，往往经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑”或“灼伤斑”。 肢端雀斑样黑色素瘤，定义：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人发病率低，约占5%，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见

5、，近期报道显示亚洲人高达58%，黑色人种占60-70%。它好发于手掌、足跟、指趾、甲床和粘膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被忽视。北京肿瘤医院资料显示肢端雀斑样黑色素瘤约占50%，足底为最常见的部位，其次是指趾部位。 少见类型： 促纤维增生性黑色素瘤 起源于蓝痣的黑色素瘤 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 持续性黑色素瘤 临床变异型： 无色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 溃疡形成 疣状表型 WHO关于恶性黑色素瘤的组织学分类： 表浅扩散型黑色素瘤 8720/3 结节型恶性黑色素瘤 8743/3 恶性雀斑 8742/3 肢端雀斑样黑色

6、素瘤 8744/3 4 促纤维增生性黑色素瘤 8745/3 起源于蓝痣的黑色素瘤 8780/3 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 8761/3 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 8720/3 持续性黑色素瘤 8720/3 免疫表型 标志物类型 标志物 分化标志 Tyrosinase，TRP-1，AIM-1，Mitf，Gp100(HMB45)，TRP-2，S100，HMW-MAA，Melan-A/MART-1，MC1R 进展标志 增生 Cyclin A，Cyclin B1，Cyclin D1/D3，Cyclin E，Cdk2，P21，PCNA，P15，P27，P16，Mdm-2，Ki-67，端粒酶 信号

7、c-kit，N-ras，EGFR，PTEN，c-Myc，-catenin， 转铁蛋白受体 粘附 E-Cadherin，N-Cadherin，ICAM-1，ALCAM，MCAM，VCAM-1，CD44v6，v3，41 蛋白酶 MMP-1，MMP-2，MMP-9，MMP-13，MT1-MMP，TIMP-1，TIMP-3，PA-system，EMMPRIN，Cathepsin B，D,H,L 其他标志 ME491CD63，HLA class I，Osteonectin，Fas/Fas ligant， HLA class II，CATs 病理报告模式：（病理学报告应包括以下几个内容） （1）通用的病理

8、学诊断要素： 肿瘤部位 病理组织学诊断，组织学类型，肿瘤大小（最大径） （2）形态学预后指标： 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度（Clark 浸润水平） 表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度（Breslow 厚度） 是否有溃疡形成 肿瘤细胞的核分裂象 肿瘤浸润淋巴细胞（少量，大量） 淋巴管血管浸润 镜下卫星灶 肿瘤切缘是否有肿瘤累及 （3）免疫表型： 根据实际情况选择分化标志、进展标志及其他标志物检测，并加以报告。 5 四、临床病理分期 （一）TNM分期：AJCC（2002） T原发肿瘤 pTX 原发灶无法评价 pT0 无肿瘤证据 pTis 原位癌 pT1 厚度1.0mm伴或不伴溃疡 pT1a 厚度1.0mm

9、，-级，不伴溃疡 pT1b 厚度1.0mm，或级，伴溃疡 pT2 厚度1.01-2.0mm伴或不伴溃疡 pT2a 1.01-2.0mm不伴溃疡 pT2b 1.01-2.0mm伴溃疡 pT3 厚度2.01-4.0mm伴或不伴溃疡 pT3a 2.01-4.0mm不伴溃疡 pT3b 2.01-4.0mm伴溃疡 pT4 厚度4.0mm伴或不伴溃疡 pT4a 4.0mm不伴溃疡 pT4b 4.0mm伴溃疡 N区域淋巴结 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1个淋巴结转移 N1a 隐性转移（病理检查发现转移） N1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2 2-3个淋巴结转移或淋巴

10、引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移 N2a 隐性转移（病理检查发现转移） N2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2c 卫星灶或移行转移但无淋巴结转移 N3 4个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移 6 M远处转移 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 M1b 肺转移 M1c 其它内脏转移或任何伴LDH升高的远处转移 （二）临床分期 A期 pT1a N0 M0 B期 pT1b N0 M0 pT2a N0 M0 A期 pT2b N0 M0 pT3a N0 M0

11、B期 pT3b N0 M0 pT4a N0 M0 C期 pT4b N0 M0 期 任何T N1-3 M0 期 任何T 任何N M1 （三）病理分期 A期 T1a N0 M0 B期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 A期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 B期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 C期 T4b N0 M0 A期 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 B期 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 C期 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 任何T

12、 N3 M0 期 任何T 任何N M1 五、治疗流程和原则 （一）明确诊断及分期（完整切除病灶）1. 如果发现痣或色素斑有恶变倾向时，应立即完整切除可疑病灶送病理（切缘一般1-3mm）；2. 病理报告一定要包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、分化程度、有无淋巴细胞浸润和免疫组化结果等；根据病理报告可以决定扩大切除的范围并估计预后；3. 确诊MM 后行全面体检，进行局部、区域及易转移的远隔部位影像学检查，确定肿瘤分期。体检时一定要特别注意皮肤和淋巴结。分期检查应包括肺、肝、骨、脑和远处皮肤淋巴结等容易转移的部位，原发病灶在下肢的一定要注意检查盆腹腔淋巴结。 （二

13、）前哨淋巴结活检（SLNB） 提倡做前哨淋巴结活检，或根据浅表淋巴结B超结果来替代前哨淋巴结活检（需有经验的超声医师判断淋巴结有无转移）。SLNB一般在扩大切除术前实施，在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等可以确定前哨淋巴结。NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。很多临床试验评价了SLNB的意义，其中规模最大的为MSLT10。该试验历时10 年（1994-2003 年）在欧美和澳大利亚等多个中心共入组1347 例患者，可评价1327 例。所有患者原发病灶厚度均在1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，如果活检阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。观察终点为DFS和O

14、S。结果显示SLNB安全， 并未增加相关死亡率，与观察组相比，5 年DFS明显延长（78% vs 73%，P=0.009）， 但5 年OS无差别；SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2% vs 9.7%， P0.001）。SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的5 年生存率明显高于延时清扫者（72% vs 52% ，P70 岁老年患者的有效率明显高于70 岁患者（91% vs 78%，P36m），转移灶2个，无淋巴结转移的患者生存期更长29。对于脑转移的患者，外科手术可用于治疗浅表孤立病灶。状态良好的患者（RPA分级为1级、KPS70、原发灶已被控制、颅外无其它部位转移、年龄0.05）44。

15、（三）免疫治疗 1IFN-不被推荐作为期黑色素瘤的单药治疗 用IFN-单药治疗黑色素瘤，虽然已经评价过其治疗价值，但主要依据的是一些较早的临床试验，相比较近年的研究，其评价方法及结果确认都缺乏严谨性。有关IFN-联合单药或多药化疗药物的早期研究表明其优于IFN-单药治疗，但其后的随机试验却并未能发现这种优势。因此，除了可能将其应用于含IL-2的生物化疗，IFN-通常不被推荐作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联合治疗。随着对黑色素瘤生物学、免疫学以及肿瘤微环境的了解， IFN-治疗的剂量以及时间顺序有可能出现新的调整，使IFN-的应用更加合理。黑色素瘤治疗最有价值的含IFN-的联合方案，很可能是与

16、其他免疫治疗，如多肽疫苗等，按合理次序联合用于辅助治疗。 2高剂量白介素-2（IL-2）仍是期黑色素患者的较佳选择之一 大多数公开发表的有关高剂量IL-2临床试验（600,000-720,000IU/kg 静脉 每8小时，共14次，休息9天后重复）的研究数据(45），均报道其在治疗期间具有较大的毒副作用，需要住院治疗。按照这样的剂量强度水平治疗后，客观有效 14率可以达到20%，同时约半数的有效患者能够持续完全缓解最长达5年。 虽然高剂量IL-2治疗得到的持续完全缓解率要高于其他单药或者联合方案，但目前最重要的问题是如何在高剂量IL-2治疗之前，就能够预测是哪些患者有可能从这一治疗中获益。 由

17、于低剂量IL-2方案治疗黑色素瘤患者的临床试验未能证明其能够使患者获益，因而，也不适宜推荐低剂量IL-2方案作为期黑色素患者的治疗。 3. 树突状细胞（ DC）疫苗可尝试 树突状细胞疫苗能够将黑色素瘤抗原递呈给初始型T细胞，从而激活患者的特异性抗肿瘤免疫反应。一项I/IIa临床试验回顾了1999.3-2005.2入组的70例晚期黑色素瘤患者连续DC治疗的生存资料。结果显示DC疫苗安全性良好，随访至2006.12，中位OS为46m，尚存活15例，其中5例CR，2例PR，8例带瘤存活。Dillman等人报道，55例晚期恶黑患者平均接受7.4次DC疫苗治疗，可评价例数53例，中位随访时间30月，中位

18、PFS时间7.1m，其中24例仍未进展，OS未达。其中20例患者生存期为2.5-5年不等(46)。Banchereau等于19992000年用肿瘤多肽负载的树突状细胞治疗了18例IV期黑色素瘤的患者，长期生存分析发现，树突状细胞疫苗治疗明显延长了患者的中位总生存期(47)。2005年2月FDA批准了树突状细胞疫苗DC-MelVac疫苗用于IV期黑色素瘤患者的治疗。 4靶向治疗是未来研究的主要方向 随着对细胞信号传导认识得进一步加深，使我们能够了解更多参与细胞生长调控的信号传导途径，因而，也为我们提供了从分子水平上干预这些信号传导通路的可能。随着分子生物学研究的深入，发现黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开始应用于临床治疗。早期临床研究结果显示，靶向药物单药治疗晚期MM疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段；在PFS等生存数据已取得阳性结果的有索拉非尼联合DTIC的II期临床研究48，在有效率方面取得阳性结果的有抗BCL-2单抗联合DTIC的III期