药物研发中的非临床安全性研究—廖明阳.5.18教学课件

1、 创新药物的基本要求创新药物的基本要求 质控质控安全安全 有效有效 药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段径和手段 稳定稳定 2020世纪重大药害事件世纪重大药害事件 n甘甘 汞：汞： 汞中毒，汞中毒， 死亡死亡585585人人 n醋醋 酸酸 铊：铊： 铊中毒，铊中毒， 死亡死亡1 1万人万人 n氨基比林：氨基比林： 粒细胞缺乏症，粒细胞缺乏症， 死亡死亡20822082人人 n磺

2、磺 胺胺 酏：酏： 肝肾损害，肝肾损害， 死亡死亡107107人人 n非那西丁：非那西丁： 肾损害、溶血，肾损害、溶血， 死亡死亡500500人人 n碘二乙基锡：碘二乙基锡： 神经毒性、脑炎、失明，死亡神经毒性、脑炎、失明，死亡110110人人 n反反 应应 停：停： 海豹样畸形儿海豹样畸形儿1000010000多，多， 死亡死亡50005000人人 n异丙肾气雾剂：异丙肾气雾剂：严重心律失常、心衰，严重心律失常、心衰， 死亡死亡35003500人人 n氯碘喹啉：氯碘喹啉： 骨髓变性、失明、受害骨髓变性、失明、受害78567856人，死亡人，死亡5%5% n心心 得得 宁：宁： 眼眼- -皮肤

3、皮肤- -粘膜综合征，粘膜综合征， 受害受害22572257人人 已审批药物的副作用与从市场撤出举已审批药物的副作用与从市场撤出举 例（例（1990-1990-） 年份年份药物药物适应症适应症/ /分类分类副作用副作用 1991Enkald恩卡尼上市年恩卡尼上市年抗心律失常药物抗心律失常药物作用于心血管，突然死亡作用于心血管，突然死亡 1992Temafloxacin替马沙星替马沙星抗菌类药抗菌类药肾损伤肾损伤 1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血压药降血压药/ /钙通道抑制剂钙通道抑制剂 止痛药止痛药 致死性相互作用（抑制肝酶

4、）致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤肝损伤 1999Tronan严格限制使用严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏息斯敏 Rotashield 抗生素抗生素 喹诺酮抗生素喹诺酮抗生素 抗组胺药抗组胺药 轮状病毒疫苗轮状病毒疫苗 肝肝/ /肾损伤肾损伤 QTQT间期延长（致死）间期延长（致死） 药物相互作用药物相互作用 肠梗阻肠梗阻 2000Renzulin Propulsid Lotonex 治疗治疗型糖尿病药型糖尿病药 烧心烧心 过敏性胃肠综合症过敏性胃肠综合症 肝损伤肝损伤 心律不齐心律不齐/ /致死致死 缺血性结肠炎缺血性结肠炎 2001Phenylpropanolamine

5、baychlor 调节血脂药调节血脂药 降低胆固醇降低胆固醇 出血性休克出血性休克 横纹肌溶解横纹肌溶解/ /致死致死 安全性因素对药物研发的影响安全性因素对药物研发的影响 药物撤出市场的原因药物撤出市场的原因总撤出的百分率总撤出的百分率 人体药代试验不恰当人体药代试验不恰当 39 临床缺乏疗效临床缺乏疗效 30 动物毒性试验动物毒性试验 11 人体副作用人体副作用 10 经济因素经济因素 5 其他其他 5 内内 容容 介介 绍绍 n新药研发过程中非临床安全性研究的地位新药研发过程中非临床安全性研究的地位 n全程式安全性评价在药物研发中的应用全程式安全性评价在药物研发中的应用 n新药非临床安全

6、性评价的基本原则新药非临床安全性评价的基本原则 n药物非临床安全性评价研究内容与基本要求药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 n毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用 全程式药物安全性评价新模式介绍全程式药物安全性评价新模式介绍 n新药发现阶段药物安全性评价新药发现阶段药物安全性评价 n新药临床前阶段安全性评价新药临床前阶段安全性评价 n新药临床研究阶段安全性再评价新药临床研究阶段安全性再评价 n新药上市后安全性再评价新药上市后安全性再评价 药物临床前阶段的安全性评价药物临床前阶段的安全性评价 GLP国际上安全性研究实验室共同遵循的规范。国际上安全性

7、研究实验室共同遵循的规范。 提高药品非临床研究的质量；提高药品非临床研究的质量； 确保实验资料的真实性、完整性和可靠性；确保实验资料的真实性、完整性和可靠性； 提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国提高科学数据的质量和有效性，促进实验数据的国 家间相互认可；家间相互认可； 保证人民用药安全，为人类健康服务。保证人民用药安全，为人类健康服务。 全程式新药安全性评价研究新模式内容之二全程式新药安全性评价研究新模式内容之二 临床前药物安全性评价临床前药物安全性评价的主要内容的主要内容 n单次给药毒性试验（急性毒性试验）单次给药毒性试验（急性毒性试验） n重复给药毒性试验（长期毒性试验）重复给药

8、毒性试验（长期毒性试验） n遗传毒性试验遗传毒性试验 n生殖毒性试验生殖毒性试验 n安全性药理学试验（一般药理学）安全性药理学试验（一般药理学） n致癌性试验致癌性试验 n药物依赖性试验药物依赖性试验 n特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等特殊毒性试验（过敏性、局部刺激性、溶血性）等 n免疫原性试验免疫原性试验 n毒代动力学实验毒代动力学实验 全程式新药安全性评价研究新模式内容之二全程式新药安全性评价研究新模式内容之二 临床前研究结果评估：临床前研究结果评估： 利是指药效或疗效，弊是指毒性或毒副作用利是指药效或疗效，弊是指毒性或毒副作用 n毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性

9、）毒性特点：（主要症状、毒性大小、靶器官、可逆性） n安全范围：（安全范围：（LDLD50 50/ED /ED50 50、 、LOAELLOAEL、NOAELNOAEL） n同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性）同类药比较：了解程度及优势（有效性和安全性） n适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和适应症背景：治疗谱、毒性大小（安全范围）、性质和 早期可预测性早期可预测性 n人体相关性：注意量化（毒代暴露量）人体相关性：注意量化（毒代暴露量） 利弊权衡是一个综合性的评价过程（系统工程）利弊权衡是一个综合性的评价过程（系统工程） 全程式新药安全性评价研究新模式内容之二全程式新药安全

10、性评价研究新模式内容之二 新药临床前安全性评价的利弊权衡新药临床前安全性评价的利弊权衡 新药临床安全性再评价的目的新药临床安全性再评价的目的 n临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模临床前研究结果并不能完全推测临床研究结果，动物模 型也不能完全复制出人体发生的疾病。型也不能完全复制出人体发生的疾病。 n临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。临床中存在联合用药产生药物相互作用问题。 n药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究药物在临床使用中发现毒副作用，需进行毒性机制研究 寻找解毒药物。寻找解毒药物。 n部分试验可以在药物进行临床研究中才开始进行。部分试验可以在药物进行临床研

11、究中才开始进行。 n临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。临床研究中有时会出现药物引起的特异质毒性反应。 n特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。特需药品免做临床前安全性评价研究的药物。 全程式新药安全性评价研究新模式内容之三全程式新药安全性评价研究新模式内容之三 n药品上市前动物毒性研究的局限性药品上市前动物毒性研究的局限性 n药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性药品上市前人体临床试验伦理范围的局限性 n药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性药品上市前人体临床试验科学性研究的局限性 统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反应种统计发现，在所有的药物临床试验与应用中，不良反

12、应种 类出现的概率是：类出现的概率是： n在一般动物毒性试验中只占左右；在一般动物毒性试验中只占左右； n在在期人体耐受试验中只有；期人体耐受试验中只有； n在在、期临床试验的出现率是；期临床试验的出现率是； n在在期临床试验时出现；期临床试验时出现； n到市场销售时全部副作用才陆续出现。到市场销售时全部副作用才陆续出现。 新药临床试验安全性评价的局限性新药临床试验安全性评价的局限性 全程式新药安全性评价研究新模式内容之三全程式新药安全性评价研究新模式内容之三 20072007年年1010大药物不良反应事件回顾大药物不良反应事件回顾 n头孢曲松钠的安全使用问题头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用

13、，婴儿死亡）（与钙使用，婴儿死亡） n静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 n甲磺酸培高利特撤市（甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病心脏瓣膜病） n马来酸替加色罗撤市马来酸替加色罗撤市( (心肌梗死、脑卒中）心肌梗死、脑卒中） n含钆造影剂的安全问题含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病）（肾源性纤维化病） n罗格列酮的安全性受质疑罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡）（心梗和心源性死亡） n注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N N受损）受损） n感冒药禁用于感冒药禁用于2 2岁或以下儿童岁或以下儿童（死

14、亡）（死亡） n哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 n硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应 全程式新药安全性评价研究新模式内容之三全程式新药安全性评价研究新模式内容之三 药物临床安全性再评价主要内容药物临床安全性再评价主要内容 n药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究药物毒性作用靶器官、药物毒性作用模型的研究 解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动解决由于模型不合适而发生的不良反应，重新设计动 物模型评价药物的毒性作用物模型评价药物的毒性作用 n药物毒性作用机制药物毒性作用机制

15、 解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物解决小概率毒性作用药物的不良反应，评价没有动物 模型不良反应药物的毒性作用模型不良反应药物的毒性作用 n联合用药的作用机制筛选研究联合用药的作用机制筛选研究 解决临床上由于联合用药而发生的不良反应解决临床上由于联合用药而发生的不良反应 n根据新药特点，可在临床阶段提供新药安全性资料根据新药特点，可在临床阶段提供新药安全性资料 致突变试验、致突变试验、 致癌性试验和致癌性试验和IIIIII段生殖试验，一般可段生殖试验，一般可 以在申报以在申报NDANDA时提供其研究资料时提供其研究资料 全程式新药安全性评价研究新模式内容之三全程式新药安全性评价研究

16、新模式内容之三 新药临床阶段安全性评价利弊权衡新药临床阶段安全性评价利弊权衡 n评估临床已出现的毒性，和毒性特点以及监测、防治评估临床已出现的毒性，和毒性特点以及监测、防治 措施。措施。 n确定进一步临床和剂量选择方案提供重要信息。确定进一步临床和剂量选择方案提供重要信息。 n综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。综合相关信息进行利弊权衡，判断能否向临床推进。 n根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药根据毒理结果调整临床适应症范围、适应人群或给药 方案方案 n综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之综合比较新药与已上市药物之间毒副作用与安全性之 间的关系，分析与判断该新药

17、上市的可能性。间的关系，分析与判断该新药上市的可能性。 全程式新药安全性评价研究新模式内容之三全程式新药安全性评价研究新模式内容之三 药物上市后再评价的目的药物上市后再评价的目的 n新药上市前安全性评价的局限性新药上市前安全性评价的局限性 病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太病例太少、研究时间太短、试验对象年龄范围太 窄、用药对象条件控制太严窄、用药对象条件控制太严 n药物副反应与安全性的关系药物副反应与安全性的关系 副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、副作用、变态反应、特异质反应、药物依赖性、 致癌、致突变、致畸作用致癌、致突变、致畸作用 n老药的毒、副作用研发成新药的可能性老药

18、的毒、副作用研发成新药的可能性 反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、反应停、长春新碱、阿托品、阿斯匹林、 雌激素雌激素 n药物再评价与药物命运的关系药物再评价与药物命运的关系 限制与撤出使用、医疗事故判断的依据限制与撤出使用、医疗事故判断的依据 全程式新药安全性评价研究新模式内容之四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 药物上市后风险的主要来源药物上市后风险的主要来源 已知风险已知风险 可避免的可避免的无法避免的无法避免的 药品缺陷药品缺陷 仿冒制品仿冒制品 可预防的可预防的AEsAEs 损伤或死亡损伤或死亡 其他的不确定因素其他的不确定因素 n潜在的、未知的风险潜在的、未知的风险 n缺失信

19、息，如人种、年缺失信息，如人种、年 龄、性别、药物与药物龄、性别、药物与药物 之间、药物与疾病之间之间、药物与疾病之间 的相互作用等。的相互作用等。 James Nickas, Pharm.D Genentech 不同的问题，应给予相应的解决方法不同的问题，应给予相应的解决方法 上市后监测与安全性再评价上市后监测与安全性再评价 用药错误用药错误 全程式新药安全性评价研究新模式内容之四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 药物的毒副作用与从市场撤出举例药物的毒副作用与从市场撤出举例 （1990-1990-） 年份年份药药 物物适应症适应症/ /分类分类副作用副作用 1991Enkald恩卡尼上

20、市年恩卡尼上市年抗心律失常药物抗心律失常药物作用于心血管，突然死亡作用于心血管，突然死亡 1992Temafloxacin替马沙星替马沙星抗菌类药抗菌类药肾损伤肾损伤 1998Poslcor(mibefradll) Duract(bronfenac sodium) 降血压药降血压药/ /钙通道抑制剂钙通道抑制剂 止痛药止痛药 致死性相互作用（抑制肝酶）致死性相互作用（抑制肝酶） 肝损伤肝损伤 1999Tronan严格限制使用严格限制使用 Raxar Hismanal息斯敏息斯敏 Rotashield 抗生素抗生素 喹诺酮抗生素喹诺酮抗生素 抗组胺药抗组胺药 轮状病毒疫苗轮状病毒疫苗 肝肝/ /

21、肾损伤肾损伤 QTQT间期延长（致死）间期延长（致死） 药物相互作用药物相互作用 肠梗阻肠梗阻 2000Renzulin Propulsid Lotonex 治疗治疗型糖尿病药型糖尿病药 烧心烧心 过敏性胃肠综合症过敏性胃肠综合症 肝损伤肝损伤 心律不齐心律不齐/ /致死致死 缺血性结肠炎缺血性结肠炎 2001Phenylpropanolamine baychlor 调节血脂药调节血脂药 降低胆固醇降低胆固醇 出血性休克出血性休克 横纹肌溶解横纹肌溶解/ /致死致死 全程式新药安全性评价研究新模式内容之四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 上市药品再评价典范反应停上市药品再评价典范反应停

22、n 反应停反应停19571957年首先在德国作为镇静安眠剂年首先在德国作为镇静安眠剂 应用于妇女的妊娠呕吐。应用于妇女的妊娠呕吐。 n 19611961年，全世界范围内发生了臭名昭著年，全世界范围内发生了臭名昭著 的的“反应停反应停”事件海豹肢畸形的婴儿。事件海豹肢畸形的婴儿。 n 1962.51962.51963.31963.3，海豹肢畸形发生率：，海豹肢畸形发生率： 西德：西德：55005500多名多名 英国：英国：80008000多名多名 日本：日本： 300300多名多名 全程式新药安全性评价研究新模式内容之四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 全程式新药安全性评价研究新模式内容之

23、四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同的孕反应停对胚胎的毒性，有明显的时间性。在不同的孕 服用反应停，可引起不同的畸形服用反应停，可引起不同的畸形 n停经后停经后3434一一3838天服药天服药 无耳畸形与颅神经的畸形无耳畸形与颅神经的畸形 n停经后停经后3636一一4545天服药天服药 心脏与血管的畸形心脏与血管的畸形 n停经后停经后3838一一4747天服药天服药 缺臂、短脚缺臂、短脚 n停经停经5050天后服药天后服药 不会引起畸形不会引起畸形 近经研究证实：近经研究证实： 反应停的致畸作用仅限于其组分中两种互为对映体的手性反应停的致畸作用仅

24、限于其组分中两种互为对映体的手性 分子中的一种，另一种分子是安全的。分子中的一种，另一种分子是安全的。 反应停的再评价研究反应停的再评价研究 全程式新药安全性评价研究新模式内容之四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 反应停的再评价研究反应停的再评价研究 n反应停对不同种属动物有不同程度的致畸作用：反应停对不同种属动物有不同程度的致畸作用： 小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。小鼠和大鼠的大部分种系不敏感。 家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观家兔的几个种系和绝大部分灵长类动物较敏感，并可观 察到与人相似的缺肢或短肢畸形。察到与人相似的缺肢或短肢畸形。 在敏感期给母猴一次剂量反应停，可

25、使其胎儿在敏感期给母猴一次剂量反应停，可使其胎儿100%100%发生发生 海豹肢畸形儿。海豹肢畸形儿。 n 反应停致畸作用具有明显的种种属差异：反应停致畸作用具有明显的种种属差异： 人比小鼠敏感人比小鼠敏感 6060倍；倍； 人比大鼠敏感人比大鼠敏感 100100倍；倍； 人比狗敏感人比狗敏感 200200倍；倍； 人比田鼠敏感人比田鼠敏感 700700倍。倍。 全程式新药安全性评价研究新模式内容之四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 n 新的作用机制：新的作用机制： 抗血栓生成抗血栓生成 抑制抑制NF-kBNF-kB途径途径 免疫调节免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡促进肿瘤细胞凋亡 n 临床应

26、用临床应用 多发性骨髓瘤多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤恶性黑色素瘤 前列腺癌前列腺癌 反应停的再评价研究反应停的再评价研究 全程式新药安全性评价研究新模式内容之四全程式新药安全性评价研究新模式内容之四 内内 容容 介介 绍绍 n新药研发过程中非临床安全性研究的地位新药研发过程中非临床安全性研究的地位 n全程式安全性评价在药物研发中的应用全程式安全性评价在药物研发中的应用 n新药非临床安全性评价的基本原则新药非临床安全性评价的基本原则 n药物非临床安全性评价研究内容与基本要求药物非临床安全性评价研究内容与基本要求

27、n毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用 非临床安全性评价基本原则非临床安全性评价基本原则 n 把握药理毒理评价的系统性把握药理毒理评价的系统性 n 充分暴露毒性充分暴露毒性 n 具体问题具体分析具体问题具体分析 n 执行执行GLPGLP（药物非临床研究质量管（药物非临床研究质量管 理规范）理规范） 非临床安全性评价基本原则非临床安全性评价基本原则 n 把握非临床安全性评价的一般考虑把握非临床安全性评价的一般考虑 n 理解法规附件相关要求的科学和管理背景理解法规附件相关要求的科学和管理背景 n 理解技术指导原则相关要求的科学背景理解技术指导原则相关要求

28、的科学背景 n 结合品种特点具体分析结合品种特点具体分析 非临床安全性评价全过程非临床安全性评价全过程 质量管理质量管理 GRP-Good Reviewing Practice GSP-Good Using Practice GUP-Good Using Practice GMP-Good Manufacturing Practice GLP-Good Laboratary Practice GCP-Good Clinical Practice 药物相关的药物相关的GXPGXP管理管理 GCP/GLP 药品研制药品研制 药品生产药品生产 GMP GSP 药品流通药品流通 GUP 药品使用药品使

29、用 药品审评药品审评 GRP 药物安全性评价最终目的药物安全性评价最终目的 为临床服务为临床服务 n初步目的初步目的 毒理试验本身（试验评价）毒理试验本身（试验评价） 1. 1. 毒性反应（定性和定量）毒性反应（定性和定量） l剂量、时间、程度、症状、性质、靶器官以及损伤的可逆性剂量、时间、程度、症状、性质、靶器官以及损伤的可逆性 2. 2. 安全剂量及安全范围安全剂量及安全范围 n最终目的最终目的向临床过渡（综合评价）向临床过渡（综合评价） 申报临床：申报临床： 1. 预测人临床用药时的可能毒性，以制定监测、防治措施预测人临床用药时的可能毒性，以制定监测、防治措施 2. 2. 推算临床研究的

30、安全参考剂量和安全范围，进行利弊权衡推算临床研究的安全参考剂量和安全范围，进行利弊权衡 申报生产：申报生产： 3.3.为说明书提供信息为说明书提供信息-尤其是那些无法在人体试验的动物结果，尤其是那些无法在人体试验的动物结果， 限制用药人群，帮助利弊权衡。限制用药人群，帮助利弊权衡。 内内 容容 介介 绍绍 n新药研发过程中非临床安全性研究的地位新药研发过程中非临床安全性研究的地位 n全程式安全性评价在药物研发中的应用全程式安全性评价在药物研发中的应用 n新药非临床安全性评价的基本原则新药非临床安全性评价的基本原则 n药物非临床安全性评价研究内容与基本要求药物非临床安全性评价研究内容与基本要求

31、n毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用 生物技术药物分类生物技术药物分类 n重组蛋白类：重组蛋白类： 生长因子、细胞因子、激素、生长因子、细胞因子、激素、 受体、酶类、凝血因子受体、酶类、凝血因子; ; n单克隆抗体类：单克隆抗体类： 嵌合、人源化嵌合、人源化; ; n基因治疗类：基因治疗类： 基因转移产品、细胞治疗基因转移产品、细胞治疗; ; n疫苗类：疫苗类： 疫苗、疫苗、DNADNA疫苗疫苗; ; n组织器官移植产品：自身、异体组织器官移植产品：自身、异体. . n2121/ /2424/ /2626号号: : 过敏性（局部、全身和光敏毒性）、

32、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、 溶血溶血 性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激 性等主要与局部、全身给药有关的特殊安全性性等主要与局部、全身给药有关的特殊安全性 试验研究和文献资料试验研究和文献资料 n2222/ / /2727号号: : 复方制剂中多种成复方制剂中多种成/ /组份药效、毒性、组份药效、毒性、 药代动药代动 力学相互影响的试验资料及文献资料力学相互影响的试验资料及文献资料 n2323/ /2525/ /2222号号: : 致突变试验资料及文献资料致突变试验资料及文献资料 n2424/ /2626/ /2323号号: : 生殖毒性试验

33、资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料 n2525/ /2727/ /2424号号: : 致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料 n2626/ / /2828号号: : 依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料 n2727/ /2828/ /2121号号: : 动物药代动力学试验资料及文献资料动物药代动力学试验资料及文献资料 各类新药申报资料的一般要求各类新药申报资料的一般要求 药品注册分类药品注册分类 药品注册管理办法药品注册管理办法药品注册药理药品注册药理 毒理申报资料毒理申报资料 n药理毒理研究资料综述药理毒理研究资料综述 n主要药效学试验资料及文献资料主要药效学试验资料

34、及文献资料 n一般药理学的试验资料及文献资料一般药理学的试验资料及文献资料（）（） n急性毒性试验资料及文献资料急性毒性试验资料及文献资料（）（） n长期毒性试验资料及文献资料长期毒性试验资料及文献资料（）（） n过敏性（局部、全身、和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、过敏性（局部、全身、和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、 粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料（）（） n复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料和复方制剂中多种成分药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料和 文献资料文献资料 n致突变试验

35、资料及文献资料致突变试验资料及文献资料（）（） n生殖毒性试验资料及文献资料生殖毒性试验资料及文献资料（）（） n致癌试验资料及文献资料致癌试验资料及文献资料（）（） n依赖性试验资料及文献资料依赖性试验资料及文献资料（）（） n非临床药代动力学试验资料及文献资料非临床药代动力学试验资料及文献资料（）（） 新药临床前安评的目的意义新药临床前安评的目的意义 n 预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应预测受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应 n 的性质、程度、剂量反应关系和时间反应关系、可的性质、程度、剂量反应关系和时间反应关系、可 逆性等；逆性等； n 判断受试物在不同试验中给药的

36、毒性靶器官或靶组织；判断受试物在不同试验中给药的毒性靶器官或靶组织； n 推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围；推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全剂量范围； n 提示临床试验中需重点监测的指标；提示临床试验中需重点监测的指标； n 为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。为临床试验中的解毒或解救措施提供参考。 n 必须强调的是安全性评价的最终目的是为临床试验必须强调的是安全性评价的最终目的是为临床试验 n 和临床用药服务。和临床用药服务。 n 动物试验的评价手段不完全适应新药安全性评价，动物缺乏主观感觉动物试验的评价手段不完全适应新药安全性评价，动物缺乏主观感觉 性质的毒性反应；性

37、质的毒性反应； n 动物试验的数量有限，那些发生率很低的毒性反应在少数动物中难以动物试验的数量有限，那些发生率很低的毒性反应在少数动物中难以 发现；发现； n 动物试验中常规试验所用的动物多系实验室培养的品种，反应较单一；动物试验中常规试验所用的动物多系实验室培养的品种，反应较单一； n 动物试验所用的动物多是健康的，而临床用药的病人则可能同时患有动物试验所用的动物多是健康的，而临床用药的病人则可能同时患有 多种疾病，而某种疾病的存在往往会成为多种疾病，而某种疾病的存在往往会成为 发生某种毒性反应的必要条件。发生某种毒性反应的必要条件。 药品动物试验与临床毒性一致性国际研究药品动物试验与临床毒

38、性一致性国际研究(12(12个大制药公司个大制药公司) )动物毒性动物毒性 试验与人临床毒性的阳性一致率：试验与人临床毒性的阳性一致率： 非啮齿类为非啮齿类为6363; ; 啮齿类为啮齿类为4343; ; 总体为总体为7070 动物试验的局限性问题动物试验的局限性问题 临床前安全性评价与临床前安全性评价与临床的差别临床的差别 研究方案研究方案/ /种属种属动物动物人体人体 个体数量个体数量大量大量个体个体 个体年龄个体年龄青年青年各个年龄段各个年龄段 个体健康状况个体健康状况健康健康不定不定 个体遗传背景个体遗传背景同源同源异源异源 给药剂量给药剂量从治疗量到中毒量从治疗量到中毒量治疗量治疗量

39、 给药时间给药时间通常每日一次通常每日一次根据治疗需要根据治疗需要 居住条件居住条件统一，最佳统一，最佳不定不定 营养营养统一，最佳统一，最佳不定不定 辅助治疗辅助治疗无无经常经常 语言交流语言交流无无广泛广泛 病理组织学病理组织学全面全面特例特例 长期毒性试验的给药期限长期毒性试验的给药期限 药物临床疗程药物临床疗程长期毒性试验给药期限长期毒性试验给药期限可以支持的临床研究阶段可以支持的临床研究阶段 啮齿类动物啮齿类动物非啮齿类动物非啮齿类动物 单次给药单次给药2周周2周周期、期、期、期、 期期 2周周1个月个月1个月个月期、期、期、期、期期 2周周*1个月个月1个月个月期期 1个月个月1个

40、月个月1个月个月期期 3个月个月3个月个月期期 3个月个月3个月个月3个月个月期期 6个月个月6个月个月期期 6个月个月6个月个月6个月个月期期 6个月个月9个月个月期期 6个月个月6个月个月9个月个月期期 6个月个月9个月个月期期 安评资料审评中的主要问题安评资料审评中的主要问题 n （一）受试物（一）受试物 n （二）试验动物（二）试验动物 n （三）给药途径（三）给药途径 n （四）给药频率（四）给药频率 n （五）给药期限（五）给药期限 n （六）给药剂量（六）给药剂量 n （七）观察指标（七）观察指标 n （八）观察指标的时间和次数（八）观察指标的时间和次数 n （九）结果及分析（九

41、）结果及分析 n （十）综合评价（十）综合评价 药物安全性评价研究的范围药物安全性评价研究的范围 药物非临床研究药物非临床研究- -共性问题共性问题 n目的意义目的意义 n了解新药急性毒性强度了解新药急性毒性强度 n计算新药相对毒性参数计算新药相对毒性参数 n为临床毒副反应监护提供参考依据为临床毒副反应监护提供参考依据 n为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性为长期毒性、蓄积性毒性和特殊毒性 试验选择剂量提供依据试验选择剂量提供依据 n其它方面其它方面 （其他试验、临床研究）（其他试验、临床研究） 药物非临床研究药物非临床研究- -急性毒性试验急性毒性试验 试验试验动物动物 n啮齿类啮齿类-小鼠或大

42、鼠小鼠或大鼠 非啮齿类非啮齿类-犬或其它犬或其它 n一类药至少必须用二种动物一类药至少必须用二种动物(啮齿类及非啮齿类各一种啮齿类及非啮齿类各一种, 其中非啮齿类宜用其中非啮齿类宜用Beagle犬犬); 其它类酌情用二种动物其它类酌情用二种动物 n小鼠小鼠18-22g, 同次体重相差不超过同次体重相差不超过4g; 大鼠大鼠120-150g, 同同 次体重不超过次体重不超过20g; 犬用成年犬犬用成年犬 n各半各半 药物非临床研究药物非临床研究- -急性毒性试验急性毒性试验 动物：小鼠、大鼠等动物：小鼠、大鼠等 动物与分组：一般动物与分组：一般5组；每组组；每组10只只 雌、雄各半。试验前禁食雌

43、、雄各半。试验前禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查病理检查 LDLD50 50试验 试验 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 指动物单次大剂量给药或在指动物单次大剂量给药或在24小时内接受多次大剂量受小时内接受多次大剂量受 试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应，试药物后，动物在短期内出现的与药物相关的毒性反应， 但是又不引起动物死亡的最大剂量但是又不引起动物死亡的最大剂量 动物：小鼠、大鼠、犬等动物：小鼠、大鼠、犬等 动物数：小动物动物数：小动物20只；大

44、动物只；大动物4只只 雌、雄各半。试验前动物应注意禁食雌、雄各半。试验前动物应注意禁食 给药途径：临床给药途径给药途径：临床给药途径 观察观察14天，进行大体解剖观察，如有改变天，进行大体解剖观察，如有改变 - 病理检查病理检查 最大耐受量试验（最大耐受量试验（MTDMTD） 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 最大给药量试验最大给药量试验 限量试验限量试验 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 n观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周观察动物在给予超过临床剂量（数倍或数十倍）和用药周 期（期（3-4倍以上）的情况下所出现的毒性反应倍以

45、上）的情况下所出现的毒性反应 n设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、设法发现引起毒性反应的剂量、剂量与毒性之间的关系、 中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等中毒表现和程度、主要毒性靶器官或组织及可逆程度等 n预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治预测临床研究阶段可能的安全范围和毒性，预先制定防治 措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的措施或避免某些有特殊疾病患者的使用，减少临床可能的 风险风险 n为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数为临床试验初始剂量和指标的选择等提供重要参数 长期毒性研究目的长期毒性研究目的 药物非临床研究药物非临床研

46、究- -长期毒性试验长期毒性试验 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 常常用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般用大鼠和犬或敏感动物。创新药一般2种以上，雌雄各半。种以上，雌雄各半。 生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊）生物制品多用大鼠和猴（种属特异性可特殊） 大鼠试验大鼠试验3月内：月内：6-8周龄；周龄； 3月：月：5-6周龄周龄 犬：一般选用性成熟的，犬：一般选用性成熟的，6-10月月 ；猴：；猴：3.5-4.5年年 根据试验周期长短确定每组动物数。根据试验周期长短确定每组动物数。 原则：试验结束时小动物每组动物数应满足统计学要求；原则：试验结束时小动物每组动物数应

47、满足统计学要求； 大动物的数应满足毒理学评价要求；大动物的数应满足毒理学评价要求； 一般大鼠为一般大鼠为10-30只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各只，雌雄各半；犬、猴至少雌、雄各3只；毒只；毒 性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。性大、周期长数量应增加，考虑恢复期数量。 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 n给药剂量给药剂量 一般一般3个给药剂量组个给药剂量组 高剂量高剂量 - 动物应出现毒性和个别死亡动物应出现毒性和个别死亡（20%） 低剂量低剂量 - 等于或略高于有效剂量等于或略高于有效剂量 ，无毒性，

48、无毒性 中剂量中剂量 - 介于以上两者之间介于以上两者之间 ，轻微毒性，轻微毒性 或者按急毒结果：或者按急毒结果： LD50法法 (1/10, 1/50, 1/100) MTD法法 (1, 1/3, 1/10) 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 n对照组的设置对照组的设置 n观察指标观察指标 药物非临床研究药物非临床研究- -长期毒性试验长期毒性试验 药物非临床研究药物非临床研究- -致突变性试验致突变性试验 生殖毒性试验生殖毒性试验 n评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性评价药物对哺乳动物生殖的影响，推测对人可能的生殖毒性 n研究分为三段研究分为三段

49、 I I段（一般生殖毒性）：段（一般生殖毒性）：是评价对成年动物生育力和早期胚胎发育影响，是评价对成年动物生育力和早期胚胎发育影响， 评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响评价药物对配子成熟，交配行为、受孕、胚胎着床前和着床的影响 IIII段（致畸敏感期毒性）：段（致畸敏感期毒性）：即妊娠动物在胚胎器官形成期给药，评价即妊娠动物在胚胎器官形成期给药，评价 药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响药物对亲体、胚胎、胎仔发育影响 III段（围产期毒性）：段（围产期毒性）：在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后在妊娠动物分娩前后给药，评价胎仔出生前后 的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药

50、对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、的发育和孕鼠从妊娠后期至断奶期间给药对妊娠、分娩、哺乳、胚胎、 胎仔发育的影响。胎仔发育的影响。 n根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验根据临床用药次数、适应证和拟用人群决定是否进行该试验 n创新药，一般可在申报临床研究前先提供创新药，一般可在申报临床研究前先提供II段试验段试验 n对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复给药研对于可能只给一次或终身一次（如诊断或外科手术）的药，重复给药研 究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。究也许是不必要的。在较高剂量下，缩短处理期似乎更合适。 药物非临床研究药物非临床研究- -生殖

51、毒性试验生殖毒性试验 致癌试验致癌试验 n检测受试药物对动物的潜在致瘤性检测受试药物对动物的潜在致瘤性 n药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定药物是否进行该试验应在获得一定的相关信息后才能确定 人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果人群最长用药的时间及遗传毒理学、重复给药毒性等相关结果 重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或重复给药毒性试验可能显示受试药物具有免疫抑制特性、激素活性或 考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。考虑对人类是一种危险因子时，都应慎重考虑进行有关的致癌试验。 如：如：- 药物拟用于非肿瘤病人的辅助

52、治疗或非癌症疾病的重复给药使用药物拟用于非肿瘤病人的辅助治疗或非癌症疾病的重复给药使用 - 临床连续给药时间大于临床连续给药时间大于6个月应进行该试验个月应进行该试验 - 治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物治疗慢性和复发性疾病而经常间断使用药物 - 有明确遗传毒性的化合物；有明确遗传毒性的化合物； - 其构效关系提示有潜在的致癌性的药物其构效关系提示有潜在的致癌性的药物 - 在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据在连续重复给药的毒性试验中有癌前期病变的证据 - 重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变重复给药滞留的母体化合物或其代谢产物导致局部组织或病生理改变 -

53、 较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验较长时间接触的药物，如缓慢释放药物也应考虑进行该试验 - 内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑内源性肽类、蛋白质是否需要进行该研究需作特殊考虑 - 超生理水平超生理水平 药物非临床研究药物非临床研究- -致癌性试验致癌性试验 n 以下情况进行致癌试验尤为重要：以下情况进行致癌试验尤为重要：1 1）产生的生物学作用）产生的生物学作用 与天然产物明显不同；与天然产物明显不同；2 2）由于修饰导致产品结构与天然产）由于修饰导致产品结构与天然产 物相比有明显不同；物相比有明显不同；3 3）在人体局部或全身的浓度（即药理）在人体局部或全身

54、的浓度（即药理 学水平）明显增加。学水平）明显增加。 n对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素：对于抗肿瘤药物是否进行该试验，可考虑以下因素： - - 如果用药人群的生存期较短（如果用药人群的生存期较短（2 23 3年），则不要求年），则不要求 - - 如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行如用于晚期全身治疗的抗肿瘤药物一般不需要进行 ，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考，但当该药物疗效较好，能明显延长生命时，应考 虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究虑有关继发性肿瘤的问题，应进行致癌性研究 药物非临床研究药物非临床研究- -致癌性试验致癌性试验 n其它毒性试验 u 静

55、脉给药：血管刺激性、全身过敏性、静脉给药：血管刺激性、全身过敏性、 溶血性溶血性 u 肌肉、皮下、粘膜注射：局部注性、全身过肌肉、皮下、粘膜注射：局部注性、全身过 敏性等试验敏性等试验 u 皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验；皮肤外用：皮肤刺激性、过敏性试验； 有的还需光敏毒性试验或需考虑局部吸有的还需光敏毒性试验或需考虑局部吸 收试验收试验 药物非临床研究药物非临床研究- -其他毒性试验其他毒性试验 生物技术药物安全性研究有关的生物技术药物安全性研究有关的 技术指南技术指南 nICH S6: 生物技术药物的非临床安全性评价指南生物技术药物的非临床安全性评价指南 n主要内容主要内容: n选择相关

56、的动物种属选择相关的动物种属 n剂量选择与研究周期确定剂量选择与研究周期确定 n免疫原性免疫原性 n安全药理学、遗传毒性和致癌性试验安全药理学、遗传毒性和致癌性试验 n单克隆抗体药物的组织交叉反应研究单克隆抗体药物的组织交叉反应研究 n 局部耐药性局部耐药性 基因治疗的安全性考虑基因治疗的安全性考虑 n表达载体的安全性：表达载体的安全性： n 病毒载体随机插入可能使正常基因功能丧失或激活原病毒载体随机插入可能使正常基因功能丧失或激活原 癌基因或阻断肿瘤抑制基因癌基因或阻断肿瘤抑制基因 n 野生型病毒的产生可能导致肿瘤和免疫疾病野生型病毒的产生可能导致肿瘤和免疫疾病 n目的基因表达水平对机体的影

57、响：目的基因表达水平对机体的影响： n靶细胞体外扩增、基因转移的污染和突变：靶细胞体外扩增、基因转移的污染和突变： n长期安全性的考虑：长期安全性的考虑： n考察：导入细胞在体内存活率、功能状态，产生治疗目的的考察：导入细胞在体内存活率、功能状态，产生治疗目的的 生物活性因子的状态、抗体形成情况；导入的如为病毒或其生物活性因子的状态、抗体形成情况；导入的如为病毒或其 它制品，应有病毒复制及免疫等指标的检测。它制品，应有病毒复制及免疫等指标的检测。 生物技术药物安评注意的问题生物技术药物安评注意的问题 n设计中的几个关键点设计中的几个关键点 n相关动物选择相关动物选择 n免疫原性和免疫毒性免疫原

58、性和免疫毒性 n周期周期/ /频率频率/ /途径途径 n剂量选择剂量选择 n安全药理学，遗传毒性，生殖毒性和致癌性安全药理学，遗传毒性，生殖毒性和致癌性 n要尽可能了解被评价药物的自身特性，以及类似物的要尽可能了解被评价药物的自身特性，以及类似物的 信息，设计特异的实验方案。信息，设计特异的实验方案。 n不可按照小分子药物的方法研究，也不可局限于指导不可按照小分子药物的方法研究，也不可局限于指导 原则，应本着科学的原则进行研究。原则，应本着科学的原则进行研究。 内内 容容 介介 绍绍 n新药研发过程中非临床安全性研究的地位新药研发过程中非临床安全性研究的地位 n全程式安全性评价在药物研发中的应用全程式安全性评价在药物研发中的应用 n新药非临床安全性评价的基本原则新药非临床安全性评价的基本原则 n药物非临床安全性评价研究内容与基本要求药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 n毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应用毒代动力