肝炎病毒(专业课件)

1、 肝炎病毒肝炎病毒（Hepatitis Virus）n这些病毒分别属于这些病毒分别属于不同病毒科和属，不同病毒科和属，生物学性状显著不生物学性状显著不同，但同，但均以肝细胞均以肝细胞为主要复制场所为主要复制场所，引起引起病毒性肝炎病毒性肝炎。肝炎病毒包括肝炎病毒包括5种类型种类型nA型，即甲型肝炎病毒（型，即甲型肝炎病毒（HAV);nB型，即乙型肝炎病毒（型，即乙型肝炎病毒（HBV);nC型，即丙型肝炎病毒（型，即丙型肝炎病毒（HCV);nD型，即丁型肝炎病毒（型，即丁型肝炎病毒（HDV);nE型，即戊型肝炎病毒（型，即戊型肝炎病毒（HEV);甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV）乙型肝炎病毒（

2、乙型肝炎病毒（ HBV ）丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV）丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（ HDV ）戊型肝炎病毒（戊型肝炎病毒（ HEV ）消化道传播，消化道传播， 急性肝炎，急性肝炎，不转为慢性及携带者不转为慢性及携带者血行传播，急慢性肝炎，血行传播，急慢性肝炎，并与肝硬化、肝癌相关并与肝硬化、肝癌相关缺陷病毒，缺陷病毒， HBV为其辅助病毒为其辅助病毒第一节第一节 甲型肝炎病毒（甲型肝炎病毒（HAV） 甲型肝炎的病原体，属于小甲型肝炎的病原体，属于小RNA病病毒科嗜肝病毒属毒科嗜肝病毒属一、生物学性状一、生物学性状 形态结构与肠道病毒相似形态结构与肠道病毒相似: 小球形，小球形，27-3

3、2nm，+ssRNA，20面体面体立体对称，无包膜立体对称，无包膜 电镜下看到两种颗粒：电镜下看到两种颗粒：v实心：有感染性，有抗原性实心：有感染性，有抗原性v空心：无感染性，有抗原性空心：无感染性，有抗原性 抗原性：只有一个血清型，抗原性稳定抗原性：只有一个血清型，抗原性稳定 动物模型：黑猩猩、狨猴、猕猴。动物模型：黑猩猩、狨猴、猕猴。 细胞培养：目前唯一能培养细胞培养：目前唯一能培养 无无CPE：增殖缓慢，几乎不释放：增殖缓慢，几乎不释放 免疫荧光染色法检测细胞内免疫荧光染色法检测细胞内HAV抗原抗原 抵抗力抵抗力: 较强，耐热较强，耐热(1005min灭活灭活)、耐脂溶、耐脂溶 剂、耐酸

4、，对剂、耐酸，对uv敏感。在水生贝类中可存活数天敏感。在水生贝类中可存活数天至数月。至数月。 好吃的贝类！可浓聚HAV至少15倍！二、致病性及免疫性二、致病性及免疫性传染源：病人（潜伏后期、急性早期传染性最强）传染源：病人（潜伏后期、急性早期传染性最强） 隐性感染者隐性感染者传播途径：粪传播途径：粪-口，污染水源、海产品，可造成爆发流行口，污染水源、海产品，可造成爆发流行 致病机制：主要是免疫病理损伤致病机制：主要是免疫病理损伤根据根据HAV为非杀细胞性病毒为非杀细胞性病毒排毒高峰先于转氨酶高峰排毒高峰先于转氨酶高峰（增殖）（增殖）（肝细胞破坏）（肝细胞破坏）证明证明HAV并不直接损伤肝细胞并

5、不直接损伤肝细胞主要为免疫病理损伤主要为免疫病理损伤n临床表现临床表现n主要侵犯儿童、青少年，大多为隐性感染主要侵犯儿童、青少年，大多为隐性感染n潜伏期：潜伏期：15-50天（天（30天）天）n临床表现临床表现急性肝炎：食欲不振、肝肿大压痛、黄急性肝炎：食欲不振、肝肿大压痛、黄疸、转氨酶升高疸、转氨酶升高 免疫力：免疫力：牢固，维持多年牢固，维持多年自限性，预后好，不转为慢性，无自限性，预后好，不转为慢性，无肝硬化，无携带者等肝硬化，无携带者等Jaundice三、微生物学检查三、微生物学检查 快速诊断：快速诊断： 测抗原测抗原及早，发病及早，发病1W后只有半数（后只有半数（+） 测核酸测核酸

6、血清学诊断：血清学诊断： 测抗体测抗体HAV- IgM新近感染新近感染HAV- IgG既往感染及流行病学调查既往感染及流行病学调查中和抗体中和抗体疫苗效果疫苗效果四、防治原则四、防治原则 一般预防一般预防 人工主动免疫：减毒活疫苗人工主动免疫：减毒活疫苗灭活疫苗灭活疫苗 人工被动免疫：丙种球蛋白人工被动免疫：丙种球蛋白紧急预防紧急预防 治疗治疗: 支持和营养疗法支持和营养疗法 乙型肝炎的病原体，属嗜肝乙型肝炎的病原体，属嗜肝DNADNA病毒科病毒科正嗜肝正嗜肝DNADNA病毒属。病毒属。 19631963年，美国年，美国BlumbergBlumberg发现澳大利亚发现澳大利亚抗原抗原(Aa(A

7、a) )，后证实就是，后证实就是HBsAgHBsAg。 19701970年，英国年，英国DaneDane在电镜下发现了完整在电镜下发现了完整的的HBVHBV颗粒颗粒DaneDane颗粒。颗粒。 第二节第二节 乙型肝炎病毒（乙型肝炎病毒（HBV）n形态形态：电镜下病人血清中有三种病毒颗粒：电镜下病人血清中有三种病毒颗粒1.大球形颗粒：大球形颗粒：42nm，即，即Dane颗粒，有感染性颗粒，有感染性2.小球形颗粒小球形颗粒. 22nm3.管形颗粒管形颗粒 22nm100700nm 复制中过剩的外复制中过剩的外衣壳，无感染性衣壳，无感染性一、生物学性状一、生物学性状乙肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒乙

8、肝病毒的大球型颗粒、小球型颗粒及管形颗粒，及管形颗粒， EMn结构结构：病毒体：病毒体Dane颗粒颗粒 球形，球形，42nm，具有双层衣壳，具有双层衣壳n1.外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋外衣壳（相当于包膜）：由脂质双层与蛋白质组成白质组成 含有含有乙型肝炎表面抗原（乙型肝炎表面抗原（HBsAg） 前前S抗原（抗原（Pre-S1.2）n2.内衣壳：内衣壳：20面体立体对称面体立体对称n乙型肝炎核心抗原（乙型肝炎核心抗原（HBcAg）n3.核心：核心：dsDNA及及DNA聚合酶聚合酶n基因结构与功能基因结构与功能 HBV的的DNA为不完全双链环状为不完全双链环状DNA （未闭合）（未闭合）

9、n长链长链负链（负链（L-）为模板，含有为模板，含有4个开放读个开放读码框架（码框架（ORF） ，编码病毒蛋白，编码病毒蛋白n短链短链正链（正链（S+）5 3 乙肝病毒的基因组乙肝病毒的基因组S区：区： S基因基因 PreS1、2基因基因 HBsAg PreS1、 2C区：区：C基因基因 Pre-C基因基因 HBcAg 产物经剪切产物经剪切HBeAgP区：编码区：编码DNA多聚酶多聚酶X区：编码区：编码x蛋白（蛋白（HBxAg）反式激活原癌基因，反式激活原癌基因，与肝癌发生发展有关与肝癌发生发展有关ORFDNA多聚酶功能：多聚酶功能：DNA聚合酶、聚合酶、逆转录酶逆转录酶、RNA酶酶H复制复制

10、HBV的的DNAS+延长修补延长修补DNA聚合酶聚合酶完整双股环状完整双股环状DNA超螺旋环状超螺旋环状DNA 以以DNA-为模板为模板RNA聚合酶聚合酶转录转录不同长度不同长度RNA短短mRNA转译转译外衣壳蛋白外衣壳蛋白不同步、过剩不同步、过剩结合成结合成Dane长长mRNA转译转译内衣壳蛋白、酶内衣壳蛋白、酶子代子代DNA复制模板复制模板DNA聚合酶逆转录活性聚合酶逆转录活性子代子代L-模板模板复制复制子代子代S+结合结合结合结合抗原组成抗原组成 1.乙型肝炎表面抗原（乙型肝炎表面抗原（HBsAg）n三种颗粒上均有三种颗粒上均有nHBV感染的主要标志感染的主要标志nHBsAb为中和抗体，

11、建立免疫标志为中和抗体，建立免疫标志n制备疫苗的最主要成分制备疫苗的最主要成分n分四亚型：分四亚型：adr adw ayr aywnPre-S1、2参与吸附宿主细胞，其抗体均为参与吸附宿主细胞，其抗体均为中和抗体中和抗体 2.乙型肝炎核心抗原（乙型肝炎核心抗原（HBcAg）n存在于存在于Dane颗粒中颗粒中n血中不能检出（存在于肝细胞内和肝细胞表面）血中不能检出（存在于肝细胞内和肝细胞表面）n其抗体其抗体HBcAb无保护作用无保护作用 IgM提示提示HBV正在复制正在复制 IgG感染过感染过HBVn诱导诱导CTL杀伤病毒感染肝细胞杀伤病毒感染肝细胞 3.3.乙型肝炎乙型肝炎e e抗原（抗原（H

12、BeAgHBeAg）n可溶性蛋白，可游离于血中可溶性蛋白，可游离于血中 与与DaneDane颗粒消长一致颗粒消长一致n其消长其消长 与与DNADNA聚合酶消长一致聚合酶消长一致n其抗体其抗体HBeAbHBeAb 故作为故作为HBV复制及复制及血清具有强感染性血清具有强感染性的标志的标志 n动物模型与细胞培养动物模型与细胞培养n动物模型动物模型黑猩猩黑猩猩n细胞培养细胞培养不成功不成功n抵抗力：抵抗力：强，对低温、强，对低温、UV、干燥均有耐受、干燥均有耐受性；含性；含HBV的血迹经一周仍具传染性；不的血迹经一周仍具传染性；不被乙醇灭活。被乙醇灭活。10010min灭活。灭活。二、致病性与免疫性

13、二、致病性与免疫性 世界范围传播，危害大，全球携带者世界范围传播，危害大，全球携带者3.5亿，亿，我国我国1.2亿，携带者亿，携带者10% ，各年龄组均可发病，各年龄组均可发病，多种临床表现，并演变成肝硬化或肝癌多种临床表现，并演变成肝硬化或肝癌n传染源（血清传染性）传染源（血清传染性）n病人病人潜伏期，急性期，慢性活动期潜伏期，急性期，慢性活动期 n携带者携带者更危险更危险n传播途径传播途径1.血液传播血液传播2.垂直传播（胎盘，垂直传播（胎盘，产道产道，哺乳，生殖细胞），哺乳，生殖细胞）3.性传播及密切接触传播性传播及密切接触传播n 致病机制致病机制主要是免疫病理损伤所致主要是免疫病理损伤

14、所致n细胞免疫介导的免疫病理反应细胞免疫介导的免疫病理反应n体液免疫介导的免疫病理反应体液免疫介导的免疫病理反应n免疫耐受免疫耐受n病毒变异与免疫逃逸病毒变异与免疫逃逸1.病毒感染波及肝细胞数少，免疫功能正常病毒感染波及肝细胞数少，免疫功能正常（急性肝炎）（急性肝炎）2.病毒感染波及肝细胞数多，细胞免疫过强病毒感染波及肝细胞数多，细胞免疫过强（重症肝炎）（重症肝炎）3.免疫功能低下，或免疫耐受，或病毒变异免疫功能低下，或免疫耐受，或病毒变异（携带者、慢性肝炎、肝硬化）（携带者、慢性肝炎、肝硬化） 临床表现与机体免疫应答状态有关：临床表现与机体免疫应答状态有关：肝硬化肝硬化肝硬化肝硬化n临床类型

15、临床类型n潜伏期：潜伏期：50-160天天o隐性感染隐性感染o急性肝炎急性肝炎 o慢性肝炎慢性肝炎o暴发型肝炎暴发型肝炎o肝外表现肝外表现o携带者携带者o肝硬化肝硬化o原发性肝癌原发性肝癌n急性肝炎急性肝炎n潜伏期潜伏期n前驱期前驱期1-2周，疲乏不适，低热，胃肠道症状，右周，疲乏不适，低热，胃肠道症状，右腹部不适，疼痛，肝大腹部不适，疼痛，肝大n黄疸期黄疸期以上症状加重，但发热减退，黄疸（巩膜以上症状加重，但发热减退，黄疸（巩膜黄染、浓茶样尿），可持续黄染、浓茶样尿），可持续1个月，转氨酶升高，肝个月，转氨酶升高，肝功异常功异常n恢复期恢复期症状减退，肝功正常症状减退，肝功正常n重症肝炎：急

16、性肝炎发展而来，急性肝坏死重症肝炎：急性肝炎发展而来，急性肝坏死n慢性迁延性肝炎慢性迁延性肝炎急性肝炎的持续性，一般在急性肝炎的持续性，一般在12个月个月n慢性活动性肝炎慢性活动性肝炎慢性进行性损害，或时好时坏，经常慢性进行性损害，或时好时坏，经常活动，可发展成坏死性肝硬化活动，可发展成坏死性肝硬化nHBV与原发性肝癌与原发性肝癌1.HBV携带者发生肝癌危险性比正常人高携带者发生肝癌危险性比正常人高100倍以上倍以上2.90%以上肝癌患者以上肝癌患者HBV感染过感染过HBV3.土拨鼠试验土拨鼠试验o出生即感染肝炎病毒出生即感染肝炎病毒3年年100%肝癌肝癌o未感染者未感染者无一只发生无一只发生

17、4.90%肝癌细胞染色体中整合有肝癌细胞染色体中整合有HBV DNA片段，片段，50%为为X基因片段，而基因片段，而HBxAg与肝与肝癌发生有关癌发生有关三、微生物检查法三、微生物检查法用用ELISA方法检测方法检测HBV抗原抗体（两对半抗原抗体（两对半及结果分析及结果分析HBsAg特异性感染标志特异性感染标志 急性乙肝、慢性乙肝急性乙肝、慢性乙肝 无症状携带者无症状携带者 HBeAgHBV在体内复制，有强传染性，转阴则表明复在体内复制，有强传染性，转阴则表明复 制趋向停止制趋向停止抗抗HBc抗抗HBs对对HBV有免疫力有免疫力感染过感染过HBV疫苗接种成功疫苗接种成功 抗抗HBcIgMHBV

18、正在复制，有强传染性正在复制，有强传染性抗抗HbeHBV复制能力减弱，传染性降低复制能力减弱，传染性降低 抗抗HBcIgG感染过感染过HBVn血清血清HBV-DNA检测检测病毒存在和复制病毒存在和复制最可靠指标最可靠指标n血清血清DNA聚合酶检测聚合酶检测病毒正在复制病毒正在复制HBsAg HBeAg 抗抗HBs 抗抗HBe 抗抗HBcIgM 抗抗HBcIgG结果分析结果分析乙肝患者或乙肝患者或无症状携带者无症状携带者 急慢性乙肝急慢性乙肝“大三阳大三阳” 急性感染趋向急性感染趋向恢复恢复“小三阳小三阳”既往感染或既往感染或接种过疫苗接种过疫苗HBV抗原抗体检测结果的临床分析抗原抗体检测结果的

19、临床分析HBsAg抗HBs HBeAg抗HBe 抗HBc IgM IgG临床意义+-+-潜伏期或急性乙肝早期-+-急性感染窗口期+-+-+-急性/慢性乙肝（传染性强，大三阳）+-+-+急性感染趋向恢复（小三阳）-+-+-+既往感染恢复期，有免疫力-+-+-既往感染恢复期，有免疫力+-HBV自限感染或无症状携带者+-+-+急性、慢性乙肝或无症状携带者-+既往感染-+-既往感染或接种过疫苗，有免疫力-未感染过HBV，为易感者HBV抗原抗体检测结果的临床分析抗原抗体检测结果的临床分析HBV抗原抗体检测的实际用途：抗原抗体检测的实际用途：n诊断乙肝；诊断乙肝；n乙肝病情程度、疗效及预后的判断乙肝病情程

20、度、疗效及预后的判断 ；n筛选献血员筛选献血员 ；n对保育、饮食业人员体检的健康指标之对保育、饮食业人员体检的健康指标之一一 ；n判断乙肝疫苗免疫效果判断乙肝疫苗免疫效果 ；n流行病学调查流行病学调查四、防治原则四、防治原则n一般预防一般预防切断传染源切断传染源n严格消毒病人，携带者的血液及分泌物严格消毒病人，携带者的血液及分泌物n严格筛选献血员严格筛选献血员n重视医源性传播重视医源性传播n特异预防（高危人群）特异预防（高危人群）n主动主动基因工程疫苗基因工程疫苗HBsAg （大量制备，安全）（大量制备，安全）n被动被动HBsAb( (48h内）内）n治疗：治疗：抗病毒（药物、干扰素），保肝治

21、疗，抗病毒（药物、干扰素），保肝治疗，调节机体免疫功能调节机体免疫功能第三节第三节 丙型肝炎病毒（丙型肝炎病毒（HCV） 引起丙型肝炎，曾被称为肠道外传播的引起丙型肝炎，曾被称为肠道外传播的非甲非乙型肝炎（非甲非乙型肝炎（PT-NANB），），1989年年命名为命名为HCV，属黄病毒科。全球，属黄病毒科。全球1.7亿携带亿携带者。者。一、生物学性状一、生物学性状nHCV呈球形，呈球形，50nm，+ssRNA，有包膜，有包膜n黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功黑猩猩为唯一易感动物，细胞培养不成功n包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，包膜蛋白抗原性易快速变异，造成免疫逃逸，为感染易于慢性化的

22、主要原因，也成为感染易于慢性化的主要原因，也成 为疫苗研制的障碍。为疫苗研制的障碍。nHCV分分6个基因型（我个基因型（我国国HCV-2型多见型多见） HCV, EM二、致病性与免疫性二、致病性与免疫性n传染源及传播途径与乙肝相似传染源及传播途径与乙肝相似n多见于输血后肝炎（多见于输血后肝炎（1/3）n临床类型轻重不一（急性、慢性、携带者、肝临床类型轻重不一（急性、慢性、携带者、肝硬化、肝癌）硬化、肝癌）n感染极易慢性化（感染极易慢性化（60% ） 肝硬化（肝硬化（20%） 肝癌（肝癌（20%）n免疫力不牢固，疫苗制备困难免疫力不牢固，疫苗制备困难肝硬化肝硬化第四节第四节 丁型肝炎病毒（丁型肝炎病毒（HDV）n可归为卫星病毒，其辅助病毒为可归为卫星病毒，其辅助病毒为HBVn球形