医学遗传学绪论(1)精编版

1、一、医学遗传学的研究对象一、医学遗传学的研究对象 遗传遗传：指生物体在繁殖过程中，子代与亲代相似的现象。 变异变异：指生物体在世代间延续的过程中，子代与亲代之间、子代各个体之间的差异。遗传学：遗传学： 是研究生物体遗传与变异现象的本质和规律的科学。是研究生物体遗传与变异现象的本质和规律的科学。 研究人类由遗传物质改变引起疾病（即遗传病：研究人类由遗传物质改变引起疾病（即遗传病：genetic disease）的形成机制、传递规律的形成机制、传递规律医学遗传学的研究对象医学遗传学的研究对象 、诊断、治疗、预后、再发风险和预防措、诊断、治疗、预后、再发风险和预防措施等，以期达到控制遗传病在一个家庭

2、中的再发和降低它在人群施等，以期达到控制遗传病在一个家庭中的再发和降低它在人群中危害的目的。中危害的目的。二、遗传病对我国人群的影响二、遗传病对我国人群的影响 我国每年大约有我国每年大约有1500万新生儿万新生儿 我国人群中智力低下的发生率约为我国人群中智力低下的发生率约为2.2 ，其中，其中1/3以上以上为遗传因素所致。为遗传因素所致。 未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由未受累的人群中，据估计平均每个人都携带由56个隐个隐性有害基因。性有害基因。三、医学遗传学发展简史四、遗传病的特点遗传病遗传病：是指遗传物质发生突变所引起的疾病。（1）遗传物质的改变（2）遗传性（3）终生性（4）先天性

3、（5）家族性u 先天性疾病不一定都是遗传病u 遗传病也并非出生时就一定表现出来遗传病与先天性疾病的区别：遗传病与先天性疾病的区别：先天性疾病是指个体出生后即表现出来的畸形或疾病。遗传病与先天性疾病遗传病与先天性疾病 著名的著名的“海豹肢海豹肢”畸形畸形遗传病与家族性疾病的区别遗传病与家族性疾病的区别u家族性疾病不一定都是遗传病u遗传病不一定都表现为家族性 家族性疾病是指表现出家族聚集现象的疾病，即一个家族中有两个以上的成员罹患同一种疾病。英国维多利亚女王家族英国维多利亚女王家族缺碘所致的单纯缺碘所致的单纯性甲状腺肿性甲状腺肿 遗传病与家族性疾病遗传病与家族性疾病遗传病与先天性疾病和家族性疾病关

4、系遗传病与先天性疾病和家族性疾病关系遗传的遗传物质遗传的遗传物质孙元田孙元田生物学教研室生物学教研室医学遗传学医学遗传学医学遗传学人类遗传病人类遗传病 形成机制、传递方式和再发风险估计，以及遗传病的诊断、治疗、和预防方法。遗传病遗传病细胞遗传物质发生改变细胞遗传物质发生改变 遗传物质遗传物质基因基因 DNA染色体染色体 遗传物质遗传物质基因基因 DNA 染色体染色体 基因：基因：是具有某种特定遗传效应的DNA片段染色体：染色体：由DNA、组蛋白、非组蛋白组成。 一条染色体仅包含一条DNA。基因呈线性排列在染色体上基因呈线性排列在染色体上遗传因素 环境因素染色体病单基因病坏血病物理、化学因素损伤

5、结核病传染病哮喘、精神分裂症消化性溃疡先天性心脏病糖尿病、唇裂高血压脊柱裂三、遗传、环境与疾病三、遗传、环境与疾病遗传因素和环境因素在疾病发生中的作用示意图 疾病种类常见病遗传病1遗传因素决定发病，看不到环境因素的作用血友病A、先天愚型等2基本上由遗传因素决定发病，但需环境因素诱发葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症(蚕豆病)、苯丙酮尿症等3遗传因素和环境因素对发病都起作用,但不同的疾病遗传因素所起作用大小不同哮喘、精神分裂症、消化性溃疡等非遗传病4环境因素起主要作用的疾病外伤、中毒、营养性疾病等遗传物质遗传物质 基因基因 DNA 染色体染色体 遗传病遗传病 细胞遗传物质发生改变细胞遗传物质发生改变

6、遗传病遗传病 染色体病染色体病 基因病基因病 单基因病单基因病 多基因病多基因病 线粒体病线粒体病 体细胞遗传病体细胞遗传病 肿瘤、自身免疫疾病肿瘤、自身免疫疾病/Omim/mimstats.htmlOMIM Statistics for April 9, 2010AutosomalX-LinkedY-LinkedMitochondrialTotal* Gene with known sequence12402609483513094+ Gene with known sequenceand phenotype3201902341# Phen

7、otype description,molecular basis known24982194262747%Mendelian phenotype or locus,molecular basis unknown1636140501781Other,mainlyphenotypeswithsuspectedmendelianbasis1859135201996Total187151122596319959DNA一、基因一、基因 基因是具有某种特定遗传效应的DNA片段，是遗传的基本单位。 基因具有一定的结构 基因表达过程 基因会突变人人 珠蛋白的基因序列珠蛋白的基因序列 1 acatttgctt

8、 ctgacacaac tgtgttcact agcaacctca aacagacacc atggtgcatc1 acatttgctt ctgacacaac tgtgttcact agcaacctca aacagacacc atggtgcatc 61 tgactcctga ggagaagtct gccgttactg ccctgtgggg caaggtgaac gtggatgaag 61 tgactcctga ggagaagtct gccgttactg ccctgtgggg caaggtgaac gtggatgaag 121 ttggtggtga ggccctgggc aggttggtat ca

9、aggttaca agacaggttt aaggagacca 121 ttggtggtga ggccctgggc aggttggtat caaggttaca agacaggttt aaggagacca 181 atagaaactg ggcatgtgga gacagagaag actcttgggt ttctgatagg cactgactct 181 atagaaactg ggcatgtgga gacagagaag actcttgggt ttctgatagg cactgactct 241 ctctgcctat tggtctattt tcccaccctt aggctgctgg tggtctaccc

10、ttggacccag 241 ctctgcctat tggtctattt tcccaccctt aggctgctgg tggtctaccc ttggacccag 301 aggttctttg agtcctttgg ggatctgtcc actcctgatg ctgttatggg caaccctaag 301 aggttctttg agtcctttgg ggatctgtcc actcctgatg ctgttatggg caaccctaag 361 gtgaaggctc atggcaagaa agtgctcggt gcctttagtg atggcctggc tcacctggac 361 gtgaa

11、ggctc atggcaagaa agtgctcggt gcctttagtg atggcctggc tcacctggac 421 aacctcaagg gcacctttgc cacactgagt gagctgcact gtgacaagct gcacgtggat 421 aacctcaagg gcacctttgc cacactgagt gagctgcact gtgacaagct gcacgtggat 481 cctgagaact tcagggtgag tctatgggac gcttgatgtt ttctttcccc ttcttttcta 481 cctgagaact tcagggtgag tct

12、atgggac gcttgatgtt ttctttcccc ttcttttcta 541 tggttaagtt catgtcatag gaaggggata agtaacaggg tacagtttag aatgggaaac 541 tggttaagtt catgtcatag gaaggggata agtaacaggg tacagtttag aatgggaaac 601 agacgaatga ttgcatcagt gtggaagtct caggatcgtt ttagtttctt ttatttgctg 601 agacgaatga ttgcatcagt gtggaagtct caggatcgtt t

13、tagtttctt ttatttgctg 661 ttcataacaa ttgttttctt ttgtttaatt cttgctttct ttttttttct tctccgcaat 661 ttcataacaa ttgttttctt ttgtttaatt cttgctttct ttttttttct tctccgcaat 721 ttttactatt atacttaatg ccttaacatt gtgtataaca aaaggaaata tctctgagat 721 ttttactatt atacttaatg ccttaacatt gtgtataaca aaaggaaata tctctgagat

14、 781 acattaagta acttaaaaaa aaactttaca cagtctgcct agtacattac tatttggaat 781 acattaagta acttaaaaaa aaactttaca cagtctgcct agtacattac tatttggaat 841 atatgtgtgc ttatttgcat attcataatc tccctacttt attttctttt atttttaatt 841 atatgtgtgc ttatttgcat attcataatc tccctacttt attttctttt atttttaatt 901 gatacataat catt

15、atacat atttatgggt taaagtgtaa tgttttaata tgtgtacaca 901 gatacataat cattatacat atttatgggt taaagtgtaa tgttttaata tgtgtacaca 961 tattgaccaa atcagggtaa ttttgcattt gtaattttaa aaaatgcttt cttcttttaa 961 tattgaccaa atcagggtaa ttttgcattt gtaattttaa aaaatgcttt cttcttttaa 1021 tatacttttt tgtttatctt atttctaata c

16、tttccctaa tctctttctt tcagggcaat 1021 tatacttttt tgtttatctt atttctaata ctttccctaa tctctttctt tcagggcaat 1081 aatgatacaa tgtatcatgc ctctttgcac cattctaaag aataacagtg ataatttctg 1081 aatgatacaa tgtatcatgc ctctttgcac cattctaaag aataacagtg ataatttctg 1141 ggttaaggca atagcaatat ctctgcatat aaatatttct gcatat

17、aaat tgtaactgat 1141 ggttaaggca atagcaatat ctctgcatat aaatatttct gcatataaat tgtaactgat 1201 gtaagaggtt tcatattgct aatagcagct acaatccagc taccattctg cttttatttt 1201 gtaagaggtt tcatattgct aatagcagct acaatccagc taccattctg cttttatttt 1261 atggttggga taaggctgga ttattctgag tccaagctag gcccttttgc taatcatgtt

18、1261 atggttggga taaggctgga ttattctgag tccaagctag gcccttttgc taatcatgtt 1321 catacctctt atcttcctcc cacagctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca 1321 catacctctt atcttcctcc cacagctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca 1381 tcactttggc aaagaattca ccccaccagt gcaggctgcc tatcagaaag tggtggctgg 1381 tcactttggc

19、aaagaattca ccccaccagt gcaggctgcc tatcagaaag tggtggctgg 1441 tgtggctaat gccctggccc acaagtatca ctaagctcgc tttcttgctg tccaatttct 1441 tgtggctaat gccctggccc acaagtatca ctaagctcgc tttcttgctg tccaatttct 1501 attaaaggtt cctttgttcc ctaagtccaa ctactaaact gggggatatt atgaagggcc 1501 attaaaggtt cctttgttcc ctaag

20、tccaa ctactaaact gggggatatt atgaagggcc 1561 ttgagcatct ggattctgcc taataaaaaa catttatttt cattgc 1561 ttgagcatct ggattctgcc taataaaaaa catttatttt cattgc人类基因组（genome）即人的所有遗传信息的总和。GC框：调节转录的活动。框：调节转录的活动。CAAT框框增强子增强子尾部区尾部区人类人类 珠蛋白基因结构珠蛋白基因结构内含子内含子1（I1）内含子内含子2（I2）外显子外显子 3（E3）105 146外显子外显子 2 （E2）31 1045 3 转

21、录起始点转录起始点 TATA框框RNA聚合酶结合聚合酶结合决定转录起始点决定转录起始点CAAT框框RNA聚合酶结合聚合酶结合控制转录频率控制转录频率外显子外显子 1 （E1）1 30AATAAA 回文顺序回文顺序 结构基因结构基因编编 码码 区区侧翼序列侧翼序列调调 控控 区区外显子：具有编码意义外显子：具有编码意义内含子：无编码意义（内含子：无编码意义（ 5GT、 3AG； GT -AG法则）法则）前导区前导区启动子启动子终止子终止子TATA框框mRNA裂解信号裂解信号(AATAAA)回文结构回文结构GC框框 GC框框 转录终止信号转录终止信号人类珠蛋白基因序列 1 acatttgctt c

22、tgacacaac tgtgttcact agcaacctca aacagacacc atggtgcatc1 acatttgctt ctgacacaac tgtgttcact agcaacctca aacagacacc atggtgcatc 61 tgactcctga ggagaagtct gccgttactg ccctgtgggg caaggtgaac gtggatgaag 61 tgactcctga ggagaagtct gccgttactg ccctgtgggg caaggtgaac gtggatgaag 121 ttggtggtga ggccctgggc aggttggtat caag

23、gttaca agacaggttt aaggagacca 121 ttggtggtga ggccctgggc aggttggtat caaggttaca agacaggttt aaggagacca 181 atagaaactg ggcatgtgga gacagagaag actcttgggt ttctgatagg cactgactct 181 atagaaactg ggcatgtgga gacagagaag actcttgggt ttctgatagg cactgactct 241 ctctgcctat tggtctattt tcccaccctt aggctgctgg tggtctaccc tt

24、ggacccag 241 ctctgcctat tggtctattt tcccaccctt aggctgctgg tggtctaccc ttggacccag 301 aggttctttg agtcctttgg ggatctgtcc actcctgatg ctgttatggg caaccctaag 301 aggttctttg agtcctttgg ggatctgtcc actcctgatg ctgttatggg caaccctaag 361 gtgaaggctc atggcaagaa agtgctcggt gcctttagtg atggcctggc tcacctggac 361 gtgaagg

25、ctc atggcaagaa agtgctcggt gcctttagtg atggcctggc tcacctggac 421 aacctcaagg gcacctttgc cacactgagt gagctgcact gtgacaagct gcacgtggat 421 aacctcaagg gcacctttgc cacactgagt gagctgcact gtgacaagct gcacgtggat 481 cctgagaact tcagggtgag tctatgggac gcttgatgtt ttctttcccc ttcttttcta 481 cctgagaact tcagggtgag tctat

26、gggac gcttgatgtt ttctttcccc ttcttttcta 541 tggttaagtt catgtcatag gaaggggata agtaacaggg tacagtttag aatgggaaac 541 tggttaagtt catgtcatag gaaggggata agtaacaggg tacagtttag aatgggaaac 601 agacgaatga ttgcatcagt gtggaagtct caggatcgtt ttagtttctt ttatttgctg 601 agacgaatga ttgcatcagt gtggaagtct caggatcgtt tta

27、gtttctt ttatttgctg 661 ttcataacaa ttgttttctt ttgtttaatt cttgctttct ttttttttct tctccgcaat 661 ttcataacaa ttgttttctt ttgtttaatt cttgctttct ttttttttct tctccgcaat 721 ttttactatt atacttaatg ccttaacatt gtgtataaca aaaggaaata tctctgagat 721 ttttactatt atacttaatg ccttaacatt gtgtataaca aaaggaaata tctctgagat 7

28、81 acattaagta acttaaaaaa aaactttaca cagtctgcct agtacattac tatttggaat 781 acattaagta acttaaaaaa aaactttaca cagtctgcct agtacattac tatttggaat 841 atatgtgtgc ttatttgcat attcataatc tccctacttt attttctttt atttttaatt 841 atatgtgtgc ttatttgcat attcataatc tccctacttt attttctttt atttttaatt 901 gatacataat cattat

29、acat atttatgggt taaagtgtaa tgttttaata tgtgtacaca 901 gatacataat cattatacat atttatgggt taaagtgtaa tgttttaata tgtgtacaca 961 tattgaccaa atcagggtaa ttttgcattt gtaattttaa aaaatgcttt cttcttttaa 961 tattgaccaa atcagggtaa ttttgcattt gtaattttaa aaaatgcttt cttcttttaa 1021 tatacttttt tgtttatctt atttctaata ctt

30、tccctaa tctctttctt tcagggcaat 1021 tatacttttt tgtttatctt atttctaata ctttccctaa tctctttctt tcagggcaat 1081 aatgatacaa tgtatcatgc ctctttgcac cattctaaag aataacagtg ataatttctg 1081 aatgatacaa tgtatcatgc ctctttgcac cattctaaag aataacagtg ataatttctg 1141 ggttaaggca atagcaatat ctctgcatat aaatatttct gcatataa

31、at tgtaactgat 1141 ggttaaggca atagcaatat ctctgcatat aaatatttct gcatataaat tgtaactgat 1201 gtaagaggtt tcatattgct aatagcagct acaatccagc taccattctg cttttatttt 1201 gtaagaggtt tcatattgct aatagcagct acaatccagc taccattctg cttttatttt 1261 atggttggga taaggctgga ttattctgag tccaagctag gcccttttgc taatcatgtt 12

32、61 atggttggga taaggctgga ttattctgag tccaagctag gcccttttgc taatcatgtt 1321 catacctctt atcttcctcc cacagctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca 1321 catacctctt atcttcctcc cacagctcct gggcaacgtg ctggtctgtg tgctggccca 1381 tcactttggc aaagaattca ccccaccagt gcaggctgcc tatcagaaag tggtggctgg 1381 tcactttggc aa

33、agaattca ccccaccagt gcaggctgcc tatcagaaag tggtggctgg 1441 tgtggctaat gccctggccc acaagtatca ctaagctcgc tttcttgctg tccaatttct 1441 tgtggctaat gccctggccc acaagtatca ctaagctcgc tttcttgctg tccaatttct 1501 attaaaggtt cctttgttcc ctaagtccaa ctactaaact gggggatatt atgaagggcc 1501 attaaaggtt cctttgttcc ctaagtc

34、caa ctactaaact gggggatatt atgaagggcc 1561 ttgagcatct ggattctgcc taataaaaaa catttatttt cattgc 1561 ttgagcatct ggattctgcc taataaaaaa catttatttt cattgc前导区：前导区： 1-50 外显子：外显子： 51-142 273-495 1346-1474 尾部区：尾部区： 1475-1606 内含子：内含子： 143-272 496-1345基因的表达过程基因的表达过程 基因表达是指细胞在生命活动过程中，将一个基因所携带的遗传信息转变成具有生物活性的蛋白质(或

35、酶)的过程。DNA转录转录RNA翻译翻译蛋白质蛋白质基因表达过程基因表达过程mRNA加工过程：戴帽、加尾、剪接加工过程：戴帽、加尾、剪接翻译翻译真核基因结构真核基因结构基因突变 基因突变(genemutation)：基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。引起突变的因素引起突变的因素 诱发突变诱发突变 自发突变自发突变 DNA序列改变序列改变 序列突变：碱基序列的改变序列突变：碱基序列的改变 点点 突突 变：碱基置换变：碱基置换 缺失缺失 插入插入 DNA复制有约10-9的错误率. 在高等生物中，基因的突变率为每代10-810-5/生殖细胞，即每代每10万个至1亿个生殖细胞中，有一个基因发

36、生突变。 按基因的按基因的DNA序列改变类型分裂：序列改变类型分裂：1、碱基替换（点突变）、碱基替换（点突变） 一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基替换一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基替换 转换（转换（transition） 颠换（颠换（transversion） ：嘌呤：嘌呤嘌呤，嘧啶嘌呤，嘧啶嘧啶嘧啶：嘌呤：嘌呤嘧啶，嘧啶嘧啶，嘧啶嘌呤嘌呤TGCAATG GAA CCA CAG GAG CGT TACTAA CAC甲甲硫硫氨氨酸酸谷谷氨氨酸酸脯脯氨氨酸酸谷谷氨氨酰酰胺胺谷谷氨氨酸酸精精氨氨酸酸酪酪氨氨酸酸终终止止密密码码子子ATG GAA CCG CAG GTG CGT T

37、AATCA CAC组组氨氨酸酸甲甲硫硫氨氨酸酸谷谷氨氨酸酸脯脯氨氨酸酸谷谷氨氨酰酰胺胺缬缬氨氨酸酸精精氨氨酸酸终终止止密密码码子子丝丝氨氨酸酸 同义突变错义突变无义突变延长突变 1、同义突变（、同义突变（same-sense or synonymous mutation）: 碱基的改变并未引起编码的氨基酸改变。碱基的改变并未引起编码的氨基酸改变。2、错义突变（、错义突变（missense mutation） : 碱基的改变引起编码的氨基酸改变。碱基的改变引起编码的氨基酸改变。3、无义突变（、无义突变（non-sense mutation）: 碱基的改变使该三联体形成终止密码子，从而翻译碱基的改

38、变使该三联体形成终止密码子，从而翻译提前终止，形成一个无功能的蛋白质。提前终止，形成一个无功能的蛋白质。4、终止密码突变（、终止密码突变（termination codon mutation）：）： 与无义突变相反，也称延长突变与无义突变相反，也称延长突变非密码子区突变：非密码子区突变： 剪接位点突变 调控序列突变 非翻译区突变 基因外序列突变SNP(单核苷酸多态性位点) AAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGAAACCCGTACACGGCAAACCCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGGA

39、AACCCGTACACGGCCGAAACCTTTGGGCATGTGCCGTTTGGAAACCCGTACACGGCCGCCGGAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGCAAATTTGGGCATGTGCCGTTTAAACCCGTACACGGC移码突变移码突变整码突变整码突变2、序列突变（碱基序列的改变）的效应、序列突变（碱基序列的改变）的效应（1）移码突变（）移码突变（frame-shift mutation） 指指DNA链上插入或丢失链上插入或丢失1个、个、2个甚至多个碱基（但不是三个甚至多个碱基（但不是三联体密码子及其倍数）的突变联体密码子及其倍数）的突变 （3）

40、动态突变）动态突变 (dynamic mutation)DNA分子中碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变，分子中碱基重复序列拷贝数发生改变而导致的突变，发生在非翻译区。发生在非翻译区。序列突变的分类：序列突变的分类：指指DNA链上插入或丢失链上插入或丢失3倍数数目的碱基的突变。倍数数目的碱基的突变。（codon mutation）（4）缺失（5）重复（6）重排 地中海贫血地中海贫血 (简称地贫) ：人类珠蛋白基因簇位于11p15.5，主要是由于基因的点突变，少数为基因缺失基因缺失。地贫基因突变基因突变较多迄今已发现的突变点达100多种国内已发现28种其中常见的突变有6种： 41-42(-TC

41、TT )约占45%; IVS-654 ( C T )约占24%;17 ( A T );约占14%;TATA盒- 28 ( A T )约占9%; 71-72(+A ), 约占2%; 26( G A )即HbE26约占2%二、染色体（二、染色体（chromosome） 在生物的细胞核中，易被碱性染料染成深色的物质。 在细胞分裂间期呈细微纤丝状（称为染色质chromatin），进入分裂期时，经盘绕折叠，高度凝聚为染色体。 化学本质是DNA和蛋白质。（一）染色体与DNA核小体核小体螺线管螺线管袢环结构袢环结构DNA染染色色体体的的包包装装核小体（nucleosome）一级结构 基因呈线性排列在染色体上

42、基因呈线性排列在染色体上遗传物质遗传物质基因基因DNA染色体染色体基因呈线性排列在染色体上基因呈线性排列在染色体上（二）人类染色体结构染色体标本染色体的形状指标相对长度：相对长度：一条染色体与整套单倍体染色体的长度之比；着丝粒指数：着丝粒指数：短臂对整条染色体的长度之比；臂比：臂比：长臂与短臂的长度之比。表染色体的相对长度和着丝粒指数表染色体的相对长度和着丝粒指数染色体号码相对长度着丝粒指数染色体号码相对长度着丝粒指数1 8.441 8.440.433 48.360.433 48.361.1661.1662 8.022 8.020.397 39.230.397 39.231.8241.8243

43、 6.833 6.830.315 46.950.315 46.951.5771.5774 6.304 6.300.284 29.070.284 29.071.8671.8675 6.085 6.080.305 29.250.305 29.251.6551.6556 5.906 5.900.264 39.050.264 39.051.6551.6557 5.367 5.360.271 39.050.271 39.051.7711.771x 5.12x 5.120.261 40.120.261 40.122.1172.1178 4.938 4.930.261 34.080.261 34.081.9751.9759 4.809 4.800.244 35.430.244 35.432.5992.59910 4.5910 4.590.221 33.950.221 33.952.2432.24311 4.6111 4.610.227 40.140.227 40.142.3282.32812 4.6612 4.660.212 30.160.212 30.162.3392.33913 3.7413 3.740.236 17.080.236 17.083.2273.22714 3.5614 3.560.229 18.740.229