临床药理学第29章 糖尿病和甲状腺功能异常的临床用药

1、糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。糖尿病患病率显著提高，在发展中国家表现更为突出。据据who估计，全球目前糖尿病患者已超过估计，全球目前糖尿病患者已超过1.9亿，到亿，到2025年将增加到年将增加到3亿。亿。糖尿病最多的国家是印度，其次是中国，第三是美国糖尿病最多的国家是印度，其次是中国，第三是美国(6%)。发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，。发病率最高的是南太平洋岛国瑙鲁，50岁以上岁以上的人群几乎的人群几乎2个人就有个人就有1人患糖尿病。人患糖尿病。我国糖尿病发病率由来已久，我国糖尿病发病率由来已久，0.67%(80年年)上升至上升至3.6%(96年年)，中国现有糖尿病患者估计

2、约，中国现有糖尿病患者估计约4000万。我万。我国国dm患病率还会继续增加。患病率还会继续增加。根据根据1997年年ada建议，分为建议，分为4个类型：个类型：一、一、 1型糖尿病型糖尿病 该型病情重、发病急、有酮症倾向；年龄主要是幼该型病情重、发病急、有酮症倾向；年龄主要是幼年及青少年，较瘦小。患者胰岛年及青少年，较瘦小。患者胰岛b细胞破坏引起胰岛细胞破坏引起胰岛素绝对缺乏。素绝对缺乏。1. 免疫介导糖尿病免疫介导糖尿病本型是由于胰腺本型是由于胰腺b细胞发生细胞介导的自身免疫反应损细胞发生细胞介导的自身免疫反应损伤而引起。伤而引起。自身免疫反应标志有：自身免疫反应标志有：n胰岛细胞自身抗体（

3、胰岛细胞自身抗体（ica） 胰岛素自身抗体（胰岛素自身抗体（iaa）n谷氨酸脱羧酶自身抗体（谷氨酸脱羧酶自身抗体（gad） n约约8590%的病例有一种或几种自身抗体阳性。的病例有一种或几种自身抗体阳性。2. 特发性糖尿病特发性糖尿病 较少见，具有较少见，具有1型糖尿病表现而无明显病因学发现型糖尿病表现而无明显病因学发现,始终没有自身免疫反应的证据，胰岛素缺乏的表现始终没有自身免疫反应的证据，胰岛素缺乏的表现明显，可频发酮症酸中毒。明显，可频发酮症酸中毒。 二、二、 2型糖尿病型糖尿病 此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。此类患者病情较轻，起病缓慢，肥胖者较多。主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素

4、分泌缺陷。本型较主要原因是胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本型较少发生酮症酸中毒。有较强的遗传易感性。少发生酮症酸中毒。有较强的遗传易感性。 对磺脲类口服降糖药有效。对磺脲类口服降糖药有效。三、三、 特殊类型糖尿病特殊类型糖尿病 1. b细胞功能遗传性缺陷细胞功能遗传性缺陷2. 胰岛素作用遗传性缺陷胰岛素作用遗传性缺陷 胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。胰岛素敏感性降低与受体缺陷有关。3. 胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病 如胰腺炎等引起的高血糖状态。如胰腺炎等引起的高血糖状态。4. 内分泌疾病内分泌疾病如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继如肢端肥大症、柯兴综合症、甲亢等，可引起继发性糖尿病。发性

5、糖尿病。 四、妊娠期糖尿病（四、妊娠期糖尿病（gdm）在妊娠结束后在妊娠结束后6周按血糖水平再评估。周按血糖水平再评估。 糖尿病糖尿病 空腹血糖过高（空腹血糖过高（ifg） 糖耐量减低（糖耐量减低（igt） 正常血糖正常血糖一、一、1型糖尿病型糖尿病 1型糖尿病的发生应具备型糖尿病的发生应具备: 易感基因和环境因素易感基因和环境因素 在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛在易感基因和环境因素的共同作用下诱发胰岛b细细胞自身免疫引起胰岛胞自身免疫引起胰岛b细胞损伤。细胞损伤。在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接在环境因素中病毒感染是重要因素，病毒感染可直接损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱

6、发自身免疫反应导致损伤胰岛组织引起糖尿病，也诱发自身免疫反应导致糖尿病。糖尿病。病因和发病机制病因和发病机制 环境因素环境因素遗传因素遗传因素免疫紊乱免疫紊乱hlaii类基因类基因-dr3和和dr4病毒感染（柯萨奇）病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛胰岛b细胞免疫性损害细胞免疫性损害gad、ica、iaa等（等（+）1型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛b细胞进行性广泛破细胞进行性广泛破坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失1型型糖糖尿尿病病二二 、2型糖尿病型糖尿病1、遗传因素、遗传因素有糖尿病家族史的比无家族史的发病率明显增高，为有糖尿病家族史的比无家族史的

7、发病率明显增高，为后者的后者的340倍。倍。糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传糖尿病患者遗传给下一代的不是病的本身，而是遗传易发生糖尿病的体质。易发生糖尿病的体质。2、环境因素、环境因素（1）肥胖）肥胖 肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因肥胖常常是糖尿病的早期状态，是重要的诱发因素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个素，特别是中心型肥胖，是决定糖尿病危险因素的一个重要原因。重要原因。（2）饮食）饮食 饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增饮食结构的改变，高脂、高热量、食物摄入的增加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。加、营养过剩，成为糖尿病的发生因素。 3. 体

8、力活动减少体力活动减少 西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上西方化的生活方式，上班路上缺乏体力活动，上班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动班期间有自动化设施，业余时间看电视，家务劳动半自动化。半自动化。4. 应激状态应激状态 随着社会发展人们承受的随着社会发展人们承受的 应激机会增多，易使人应激机会增多，易使人情绪紧张、波动，造成心理压力。情绪紧张、波动，造成心理压力。慢性高血糖症慢性高血糖症高高胰岛素血症胰岛素血症只只作用于胰岛素不足作用于胰岛素不足 细胞功能衰竭细胞功能衰竭高高胰岛素血症胰岛素血症体重增加体重增加只只作用于胰岛素抵抗作用于胰岛素抵抗 餐后餐后高血糖高血糖胰岛素

9、抵抗胰岛素抵抗胰岛素不足胰岛素不足grimaldi a. et al., les diabtes. ed. lavoisier, paris (1995)遗传遗传环境环境2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动年龄年龄( (岁岁) )2030405060重重点点糖尿病可以表现为糖尿病可以表现为“三多一少三多一少”。即多尿、多饮、多食和体重减轻。即多尿、多饮、多食和体重减轻。1型糖尿病患者三多一少症状明显。型糖尿病患者三多一少症状明显。2型糖尿病患者起病缓慢，

10、症状相对较轻甚至缺少症型糖尿病患者起病缓慢，症状相对较轻甚至缺少症状。有的仅表现为状。有的仅表现为乏力乏力，有的出现并发症后促使其，有的出现并发症后促使其就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。就诊，如视物模糊、牙周炎、皮肤感染等。 临床表现临床表现糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管病外周血管病糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变神经病变神经病变糖尿病并发症患病率糖尿病并发症患病率0%0%5%5%10%10%15%15%20%20%25%25%30

11、%30%35%35%40%40%糖尿病肾病糖尿病肾病足损害足损害神经病变神经病变坏疽坏疽mau蛋白尿蛋白尿心梗心梗/脑卒中脑卒中糖尿病酮症酸中毒（糖尿病酮症酸中毒（dkadka）（一）诱因（一）诱因 常见的诱因有感染、胰岛素治疗中断、饮食常见的诱因有感染、胰岛素治疗中断、饮食不当、创伤、手术、妊娠、分娩等。不当、创伤、手术、妊娠、分娩等。糖尿病糖尿病急性急性并发症并发症 （二）临床表现（二）临床表现 多数病人在病情严重时有多尿、多饮和多数病人在病情严重时有多尿、多饮和乏力。乏力。随后出现食欲减退、恶心、呕吐。随后出现食欲减退、恶心、呕吐。常伴有烦躁、呼吸深快、呼气中有烂苹果味。常伴有烦躁、呼吸

12、深快、呼气中有烂苹果味。综合治疗综合治疗原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则原则：早期、长期、综合治疗和个体化原则目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。目标：纠正代谢紊乱，防止和延缓并发症。综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、综合性的治疗：饮食控制、运动、血糖监测、糖尿病教育和药物治疗。糖尿病教育和药物治疗。二、运动治疗二、运动治疗1. 不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。不宜参加比赛和剧烈的运动，应循序惭进。2. 选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、选择自已爱好的、合适运动，如打网球、羽毛球、篮球、游泳、慢跑等、散步等。篮球、游泳、慢跑等、散步等。3. 运动时间的安排，每天运

13、动时间的安排，每天3060分钟。分钟。4. 运动强度以中等有氧运动为宜。运动强度以中等有氧运动为宜。 三三. 药物治疗药物治疗胰岛素胰岛素口服降糖药主要有口服降糖药主要有5类：类：磺脲类磺脲类双胍类双胍类a葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂。餐时血糖调节剂。酸性蛋白质，56kd，由a、b两条链组成。药理作用药理作用（1）对代谢的影响糖代谢：胰岛素是机体内唯一的降血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素。脂肪代谢促进肝脏合成脂肪酸，抑制脂肪的分解，减少脂肪酸和酮体的生成。蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解；（2）促细胞生长作用：与胰岛素

14、样生长因子受体结合，发挥促细胞生长作用 作用机制 胰岛素胰岛素受体亚单位酪氨酸蛋白激酶第二信使（磷脂肌醇系统）细胞效应动物（猪或牛）胰岛素半合成人胰岛素：与人 胰岛素结构完全一样。人胰岛素人胰岛素类似物：速效和超长效胰岛素1、正规胰岛素（ri）：皮下注射301h起效，高峰24h，持续68h。亦可静脉、肌肉、皮下输注及腹腔输注等。2、鱼精蛋白锌胰岛素（pzi）：仅皮下或肌肉注射。皮下注射46h起效，高峰时间1424h小时，持续36h。可与正规胰岛素混合。皮下注射 最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注方式。 注意与进餐相配合一致。静脉给药只能用速效胰岛素，主要用于糖尿

15、病急症的抢救和含糖液体的输注时。肌肉 肌肉注射吸收较皮下快，尤易发生运动后低血糖，临床很少使用。 笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好n个体化，从小剂量开始（皮下）n1 型糖尿病：替代治疗 n2型糖尿病：补充治疗或替代治疗 n若口服降糖药物转为胰岛素替代治疗，初始剂量应减少。n联合胰岛素治疗（nph)：初始剂量则更小。针对葡萄糖产生过多的药物针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂 针对胰岛素不足的药物针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促

16、泌剂 （1）磺脲类药物 （2）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂） 2、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂 4、l-酪氨酸衍生物 5、化学元素通过作用于胰岛b细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果sus 临床使用已有数十年的历史，种类较多。su是目前临床上用于治疗2型糖尿病的主要药物之一。餐时血糖调节剂 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈胰腺内作用机制： 促使细胞敏感的钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素的主要机制；胰腺外作用机制：增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用的改善

17、。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。 格列美脲与受体呈“开-关”式的结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药物浓度双重调节 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖的机会及严重程度低于其他su 拟胰岛素作用，增强胰岛素敏感性可作为非肥胖2型糖尿病的一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选用短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻中度肾功能不全患者可选用格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高的2型糖尿病患者可选用中长效类药物（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。fpg13.9mmol/l、有较好的胰岛功能、新诊断糖尿病、胰岛细胞抗体(ica)或谷氨酸脱羧酶抗体(gada)阴性的糖尿病患者对磺脲药物反应良好 适

18、用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖变化调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素合用1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功能异常者；对磺脲类降糖药物过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。 低血糖：增加药物低血糖事件的主要因素有高龄，饮酒，肝肾疾病，多种药物相互作用。体重增加 其他不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功能异常，白细胞减少，粒细胞缺乏，贫血，血小板减少，皮疹对心血管系统的可能影响 ：影响缺血预适应 缺血性预

19、适应是心脏自身保护的一种重要功能 其生理基础为心肌细胞katp的激活，通道开放 磺脲类降糖药的药理作用为关闭细胞膜上的katp不同的磺脲对心肌细胞的关闭作用有差别：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应的品种指应用su三个月，血糖无明显下降。排除患者饮食依从性的问题或高血糖的毒性作用。病例选择不当是最可能的原因，即选择了细胞功能已明显衰退的糖尿病患者（包括t1d和t2d患者） 指使用su至少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/l以下（排除原发失效），su已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/l，gh

20、ba1c9.5%。继发失效的大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐渐发展的过程，导致细胞功能进行性减退。 患者的因素：饮食依从性差、服药方式的错误、生活方式的改变和精神压力增大等。疾病的因素：选择了某些细胞功能缓慢衰退的特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病。合并降低胰岛素敏感性的并发病，如隐性感染等。治疗的因素：长期接触大剂量的su，细胞对su产生“抵抗”、高血糖降低药物的吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病的药物，如皮质醇等。repaglinide (瑞格列奈瑞格列奈)nateglinide (那格列奈那格列奈)正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用二甲双胍或胰岛素增敏剂的肥胖或超重患者

21、；不能固定进食时间的患者。 “进餐服药，不进餐不服药”，采用灵活的给药方式；它可以单独使用，也可与除su外的其它口服降糖药或胰岛素合用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总的最大剂量为不超过16mg。老年患者或有轻度肾功能损害的患者不需调整剂量。耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度的副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较su低，且多在白天发生，而su则趋于晚上发生。 抑制过多的内源性肝葡萄糖生成是二甲双胍降低血糖的主要机制，是改善肝脏对胰岛素的抵抗，抑制糖异生的结果。改善周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素

22、的敏感性，增加对葡萄糖的摄取和利用；减轻体重：可减少内脏和体内总的脂肪含量，主要是抑制食欲、减少能量摄取的结果其他：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖的吸收、改善血脂异常 2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常的病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，减少胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖的控制 糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功能不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年龄6

23、5岁；进食过少的患者。有乳酸酸中毒史，明显的视网膜病。由于抑制线粒体的氧化还原能力，二甲双胍不适用于线粒体糖尿病患者。 控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素的敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天的血糖水平降低多种心血管危险因素 脂质异常 血凝异常 直接血管作用糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘的-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖的吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在

24、小肠上段，持续约4-6小时。对葡萄糖的吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可通过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖的毒性作用，改善胰岛素抵抗而轻度降低空腹血糖 空腹血糖在6.1-7.8 mmoll-1 、餐后血糖升高为主的患者，是单独使用agi的最佳适应症空腹、餐后血糖均升高的患者，可与其它口服降糖药或胰岛素合用治疗糖耐量异常，可延缓或减少t2d的发生 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间的延长而减弱，大多二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功能异常单独使用agi不会引起低血糖。当与其他药物合用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化的

25、淀粉酶、胰酶合用。 tzds是80年代初研制 环格列酮(ciglitazone) 曲格列酮(troglitazone，trg) 罗格列酮(rosiglitazone，rsg) 吡格列酮(pioglitazone，pio) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(g1itazones)降糖作用 ：作用于肌肉、脂肪组织的核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（ppar）后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用。非降糖作用：对心血管疾病的各种危险因子均有一定的改善作用，降低血压、增强心肌功能、改善血管内皮细胞功能、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加hdl-c和ldl-c

26、浓度、降低血浆游离脂酸(ffa) 、降低尿白蛋白排泄量。噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类muscleb b-细胞细胞适用于肥胖/超重的t2d患者。tzd单独使用的疗效略逊二甲双胍和su，但与其它降糖药物合用则表现出其独特的疗效。加用tzd可显著改善su继发失效患者的血糖。与胰岛素联用治疗肥胖的t2d患者时，tzd在进一步降低血糖的同时，减少外源性胰岛素的用量。虽然同为促进胰岛素作用的药物，二甲双胍的主要作用部位是肝脏，而tzd则是骨骼肌，两者合用显示良好的效果。 水肿、水潴留和贫血：常见的副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改善血糖控制有关。tzd导致体内脂肪含量再分布，增加的脂肪主要积聚在皮下

27、tzd的早期产品曲格列酮曾引起致死性的肝损害，故在tzd使用前后应定期检查肝功能。罗格列酮可增加上呼吸道感染的发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。慎用或禁用于心功能不全的患者，尤其和胰岛素合用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引起心力衰竭(伴随循环血浆容量的增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐渐增加剂量可能有助于了解患者对水潴留的敏感性。肝功能或肾功能障碍，严重贫血。2型糖尿病肥胖者型糖尿病肥胖者2型糖尿病非肥胖者型糖尿病非肥胖者二甲双胍二甲双胍 或或 tzds 或或 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂su联合联合2-3口服药物，或口服药物，或加用加用胰岛素促泌剂胰岛素促泌剂多剂量胰岛素多剂量胰岛素睡前加用中效胰岛素睡前加用中效胰岛素+ 二甲双胍二甲双胍 或或 tzds 或或 糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂口服药物口服药物 + 多剂量胰岛素多剂量胰岛素调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素促泌剂剂量调整胰岛素调整胰岛素促泌剂剂量促泌剂剂量甲状腺功能亢进症的临床用药甲状腺功能亢进症的临床用药gd是一种器官特异性的自身免疫性疾病甲状腺tsh-r结合th下丘脑trhtrh垂体前叶tsh抗原成分有：tsh、tsh