临床科学研究与临床流行病学

1、临床科学研究与临床科学研究与 临床流行病学临床流行病学 医学科技发展概述医学科技发展概述 第一章第一章 绪论绪论 临床科学研究临床科学研究是指以患者为主要研究对象，是指以患者为主要研究对象， 以疾病的诊断、治疗、预后、病因、医疗服以疾病的诊断、治疗、预后、病因、医疗服 务、卫生政策等为主要研究内容，以医疗服务、卫生政策等为主要研究内容，以医疗服 务机构为主要研究基地，由多学科人员共同务机构为主要研究基地，由多学科人员共同 参与组织实施的科学研究活动。参与组织实施的科学研究活动。 第一节第一节 临床流行病学概述临床流行病学概述 流行病学的方法学已被国际公认为最佳的方流行病学的方法学已被国际公认为

2、最佳的方 法学；法学； 其研究质量的评价标准也被国际顶级医学杂其研究质量的评价标准也被国际顶级医学杂 志所公认；志所公认； 这个学科在半个多展中，对全球临床医学研这个学科在半个多展中，对全球临床医学研 究作出了杰出贡献。究作出了杰出贡献。 临床流行病学的必要性临床流行病学的必要性 临床医学科研采用临床流行病学的必要性临床医学科研采用临床流行病学的必要性 1.临床科研与服务对象的复杂性临床科研与服务对象的复杂性 (the complexity of clinical research) a:研究的对象研究的对象(study subjects) 各种类型的病人及其群体各种类型的病人及其群体(pat

3、ients and the community) b :临床特点的复杂性临床特点的复杂性(complexity of clinical characters) c: 影响疾病转归的因素的复杂性影响疾病转归的因素的复杂性 （the factors of influencing progress and outcome of disease） d:社会、经济与心理因素影响复杂性能社会、经济与心理因素影响复杂性能 (social, economic and psychologic factors) e:祖国医学辨证论治、理法方药的复杂祖国医学辨证论治、理法方药的复杂 性与个体性性与个体性 传统的不完

4、善的临床研究及传统的经传统的不完善的临床研究及传统的经 验总结制约了临床医学的科学化验总结制约了临床医学的科学化 2.临床医学面临的巨大挑战临床医学面临的巨大挑战 (the big challenge confronted by clinical practice) 信息科学信息科学 生物科学生物科学 经济全球化经济全球化 a.为了保障人民健康、防治疾病要加强卫生研究为了保障人民健康、防治疾病要加强卫生研究 b.要提高研究质量一定要加强卫生研究能力要提高研究质量一定要加强卫生研究能力(ce) c.最佳的研究成果要转化防治疾病的实践最佳的研究成果要转化防治疾病的实践(ebm) d.采用新的防治措

5、施必须严格评价采用新的防治措施必须严格评价(ce/ebm) 临床医学临床医学 巨大挑战巨大挑战 中医药现中医药现 代化滞后代化滞后 新的诊疗措施新的诊疗措施 (new diagnostic and therapeutic maneuvers) 临床实践临床实践(clinical practice) 正效正效负效负效 (goodharm) +/- 负效负效正效正效 (harm good) 严格评价严格评价(critical appraisal) 科学的证据科学的证据(scientific evidence) 诊治疾病诊治疾病 准确的诊断准确的诊断 (correct diagnosis) 真实性真

6、实性 (validity) 仪器设备仪器设备 (equipment) 资料可靠资料可靠 (reliable data) 统计学方法统计学方法 (biostatistical method) 医德医德(ethics) 混乱混乱(noise) 可比性可比性 (comparability) 选择性偏倚选择性偏倚 (selection bias) 测量性偏倚测量性偏倚 (measurement bias) 机遇机遇(chance) 混杂混杂(confounders) 依从性依从性(compliance) 可比性可比性 (comparability) 选择性偏倚选择性偏倚 (selection bias

7、) 测量性偏倚测量性偏倚 (measurement bias) 机遇机遇(chance) 混杂混杂(confounders) 可比性可比性 (comparability) 选择性偏倚选择性偏倚 (selection bias) 测量性偏倚测量性偏倚 (measurement bias) 机遇机遇(chance) 混杂混杂(confounders) 影响临床研究真实性的有关因素影响临床研究真实性的有关因素 为了使临床医学研究从经验医学为了使临床医学研究从经验医学 发展为临床医学科学学，二十世纪发展为临床医学科学学，二十世纪 70年代创建了年代创建了临床流行病学临床流行病学。 临床流行病学临床流行

8、病学通过在临床医通过在临床医 疗实践中的指导与应用，发展了疗实践中的指导与应用，发展了 循证医学循证医学。 一、临床流行病学的发展简史一、临床流行病学的发展简史 （一）学科的提出与创建（一）学科的提出与创建 （二）国际临床流行病学网络的建立与发展（二）国际临床流行病学网络的建立与发展 （三）我国临床流行病学的建立与发展（三）我国临床流行病学的建立与发展 （一）学科的提出与创建（一）学科的提出与创建 1938年美国耶鲁大学年美国耶鲁大学john r.paul教授首次教授首次 提出临床流行病学概念提出临床流行病学概念 。 (一一)学科的提出与创建学科的提出与创建 20世纪70年代后期和80年代初期

9、，feinstein ar、sackett dl和fletcher rh等辛勤工作,在 临床研究和医疗实践中，创造性地将流行病 学及卫生统计学的原理和方法，有机地与临 床医学相结合。 (一一)学科的提出与创建学科的提出与创建 卫生经济学和社会医学等学科的相关内容也卫生经济学和社会医学等学科的相关内容也 被融合到临床流行病学中，在宏观上丰富与被融合到临床流行病学中，在宏观上丰富与 发展了临床研究的方法学，创建了临床流行发展了临床研究的方法学，创建了临床流行 病学。病学。 （二）国际临床流行病学网络的建立与发展（二）国际临床流行病学网络的建立与发展 1982年在美国洛氏基金会卫生科学部前主任 ke

10、rr white和scott halstead等的发起和支持 下，建立了国际临床流行病学网络 （international clinical epidemiology network,inclen） （二）国际临床流行病学网络的建立与发展（二）国际临床流行病学网络的建立与发展 第一期项目在美国、加拿大和澳大利亚建立5 个国际临床流行病学资源和培训中心 （二）国际临床流行病学网络的建立与发展（二）国际临床流行病学网络的建立与发展 在23个国家建立了由6位临床流行病学家、1 位统计学家、1位经卫生经济学培训的临床医 师、1位医学社会学家及1位高级辅助人员组 成的临床流行病学工作组（clinical

11、 epidemiology unit,ceu）。 （二）国际临床流行病学网络的建立与发展（二）国际临床流行病学网络的建立与发展 inclen每年召开一次学术年会，建立了通信 刊物（inclen newsletter）,并将“慢性病 杂志”改编为“临床流行病学杂志”。 inclen提出的宗旨宗旨 在最可靠的临床依据和做有效使用卫生资源在最可靠的临床依据和做有效使用卫生资源 的基础上，的基础上， 促进临床医学实践，从而改善人促进临床医学实践，从而改善人 民健康，为达此目的，本工作网内的各国临民健康，为达此目的，本工作网内的各国临 床医师、统计师及社会学家须共同奋斗，以床医师、统计师及社会学家须共同

12、奋斗，以 建立和维持最佳的医学研究和医学教育的能建立和维持最佳的医学研究和医学教育的能 力和水平，这些是致力于改善生命健康的最力和水平，这些是致力于改善生命健康的最 重要的条件。重要的条件。 （二）国际临床流行病学网络的建立与发展（二）国际临床流行病学网络的建立与发展 20世纪90年代初inclen开始进入第二期项 目（phase of the project），即建立地区 性临床流行病学资源和培训中心（regional clinical epidemiology resource and training center,r-certc）， （三）我国临床流行病学的建立与发展（三）我国临床流行

13、病学的建立与发展 1980年在美国洛氏基金会资助下我国首次派 出4名学者参加英国剑桥大学的临床流行病学 培训班学习。 （三）我国临床流行病学的建立与发展（三）我国临床流行病学的建立与发展 19821983年上海医科大学、华西医科大学 派遣高年资临床医师赴美国、加拿大培训临 床流行病学。 （三）我国临床流行病学的建立与发展（三）我国临床流行病学的建立与发展 19821983年，在国家卫生部的领导下，世 界银行贷款dme项目在13所院校成立dme组 织，并在上海医科大学、华西医科大学和广 州中医学院建立了3个dme国家级培训中心， 举办了8次全国性学习班。 （三）我国临床流行病学的建立与发展（三）

14、我国临床流行病学的建立与发展 在50多所医学院校建立了临床流行病学dme 组织，并对临床研究生和本科生开设临床流 行病学课程。 （三）我国临床流行病学的建立与发展（三）我国临床流行病学的建立与发展 1989年在成都召开首届临床流行病学/dme 学术会议，建立了中国临床流行病学网络 （china clinical epidemiology network,chinaclen）。 （三）我国临床流行病学的建立与发展（三）我国临床流行病学的建立与发展 1993年在广州召开第三届全国临床流行病学 /dme学术会议，建立了中华医学会临床流行 病学分会 临床流行病学在中国临床流行病学在中国 clinica

15、l epidemiology in china 1980 临床科研设计、测量与评价临床科研设计、测量与评价 d.m.e moph 1984 中国临床流行病学网中国临床流行病学网 chinaclen 1989 中华医学会临床流行病学分会中华医学会临床流行病学分会 cces,cma 1993 key med. univ.(13) local m.s. (31) d.m.e groups 13key m.u d.m.e centers (3) (5ceus) (2r-certcs) 二、临床流行病学的定义二、临床流行病学的定义 （一）学科性质（一）学科性质 （二）研究对象（二）研究对象 （三）研究内

16、容（三）研究内容 流行病学家为代表流行病学家为代表：是流行病学的一个分支，：是流行病学的一个分支， 是应用流行病学的原理和方法解决临床诊断、是应用流行病学的原理和方法解决临床诊断、 治疗和判断预后等科学研究及医院管理等多治疗和判断预后等科学研究及医院管理等多 方面问题的一门新兴学科；方面问题的一门新兴学科； 临床医学家为代表：临床流行病学是一门新临床医学家为代表：临床流行病学是一门新 兴的临床医学基础学科，是在临床研究和医兴的临床医学基础学科，是在临床研究和医 疗实践中创造性地将流行病学和卫生统计学疗实践中创造性地将流行病学和卫生统计学 的原理与方法有机地与临床医学相结合，发的原理与方法有机地

17、与临床医学相结合，发 展和丰富了临床医学的方法学。展和丰富了临床医学的方法学。 定义定义 临床流行病学是在临床医学的领域内，引入了现代临床流行病学是在临床医学的领域内，引入了现代 流行病学及统计学等有关理论，创新了临床科研的流行病学及统计学等有关理论，创新了临床科研的 严格严格设计、测量和评价设计、测量和评价的临床科研方法学，用宏观的临床科研方法学，用宏观 的群体观点及相关的定量化指标，从患者的个体诊的群体观点及相关的定量化指标，从患者的个体诊 治并扩大到相应特定患病群体的研究，探讨疾病的治并扩大到相应特定患病群体的研究，探讨疾病的 病因、诊断、治疗和预后的整体性规律，力求排除病因、诊断、治疗

18、和预后的整体性规律，力求排除 或防止偏倚因素的干扰，确保研究结果的真实性、或防止偏倚因素的干扰，确保研究结果的真实性、 重要性和适用性，以创造临床研究的最佳证据重要性和适用性，以创造临床研究的最佳证据(知知 识识)，并用于指导防病治病的循证医学实践。，并用于指导防病治病的循证医学实践。 定义定义 （一）学科性质（一）学科性质 临床流行病学的基础是临床医学，是在临床医学基础上 建立起来的一门方法学，构成临床医学的重要基础课之一。 临床流行病学具有以下四个特点。 1在生物心理社会医学模式下，以临床为基础，与流 行病学生物统计学、卫生经济学及社会医学等相关学科相互 结合、互相渗透； 2以个体病例为基

19、础扩大到相应的患病群体； 3由医院的个体病人诊治扩展到社区人群疾病的防治； 4对疾病的早期发现与诊治，以及疾病发生、发展和 转归的规律更加全面和深入的探讨，大大提高了研究结果的 真实性与可靠性。 （二）研究对象（二）研究对象 临床流行病学的研究对象是病人及其群体。 （三）研究内容（三）研究内容 临床流行病学的研究内容是临床研究的设 计、测量和评价。 研究方法研究方法 加拿大mcmaster大学的临床流行病学家所归纳， 已获得国际上临床流行病学家的公认。 临床 研究 设计 design 测量 measurement 评价 evaluation dme 三、临床流行病学的地位与贡献三、临床流行病学

20、的地位与贡献 (一一)临床医学研究质量的评价标准临床医学研究质量的评价标准 临床流行病学所确定的有关临床医学研究临床流行病学所确定的有关临床医学研究(如病因、如病因、 诊断、治疗以及预后等诊断、治疗以及预后等)质量评价的标准，已被英质量评价的标准，已被英 国医学杂志国医学杂志(bmj)、美国内科学院、美国内科学院(acp)及其杂志及其杂志 俱乐部俱乐部(acpjc)、循证医学杂志、循证医学杂志(ebm)等采纳，作等采纳，作 为发表医学文献的质量评价标准，这在国际医学界为发表医学文献的质量评价标准，这在国际医学界 有着重要影响。有着重要影响。 三、临床流行病学的地位与贡献三、临床流行病学的地位与

21、贡献 (二二)推动了国际临床研究报告发表的统一标准的制订与应用推动了国际临床研究报告发表的统一标准的制订与应用 1996年国际顶级医学杂志的编辑、临床流行病学家、统计 学家等组成了一个组织，针对医学杂志所发表的和一些报 告的rct所存在的许多缺陷和某些问题，于是这个组织就 制订了医学研究报告发表的统一标准(consolidate standard for reporting trials，consort)。其中主要的科学研究方 法学内容来源于临床科研设计、测量和评价的关键内容， 获国际医学期刊编辑学会支持并为国际顶级医学杂志普遍 接受的公认标准，此乃国际临床流行病学等学科的重要贡 献之一。 三

22、、临床流行病学的地位与贡献三、临床流行病学的地位与贡献 (三三)促进了国际促进了国际cochrane合作项目的诞生与发展合作项目的诞生与发展 由于临床流行病学的发展，促进了rct成果增多，于20世纪80年代初 英国著名流行病学家和内科学家archie cochrane倡导收集全球相关的 rct，进行综合分析，以求足够的样本并采用meta分析方法进行系统 评价(systematic review，sr)，从而力求获得真实的结论(证据)，提供 临床医生应用于医疗决策，这一倡导获得了临床流行病学家和卫生统计 学家的大力支持，其中以加拿大mcmaster大学的临床流行病学系及英 国剑桥大学等校专家队伍

23、为骨干，在英国国家卫生服务部(nhs)资助下， 1992年建立了国际cochrane collaboration项目。目前多以治疗性文献 评价为主，为全球提供了很多有价值的sr信息，其对文献质量的评价 标准，仍源于临床流行病学。 三、临床流行病学的地位与贡献三、临床流行病学的地位与贡献 (四四)国际临床流行病学网的建立，促进学科的全球发展国际临床流行病学网的建立，促进学科的全球发展 国际临床流行病学的建立与发展，现遍及国际临床流行病学的建立与发展，现遍及34个国家个国家84所有所有 名的大学或学术机构，有经过系统培训的高级学术人才近名的大学或学术机构，有经过系统培训的高级学术人才近 2000名

24、的专业队伍，他名的专业队伍，他(她她)们在该组织宗旨指导下，为本们在该组织宗旨指导下，为本 学科在各国的发展并为人类健康事业服务。学科在各国的发展并为人类健康事业服务。 鉴于临床流行病学在国际医学领域里的杰出贡献，世界卫鉴于临床流行病学在国际医学领域里的杰出贡献，世界卫 生组织生组织(who)对临床流行疟学的建立与发展于对临床流行疟学的建立与发展于2004年正式年正式 地予以高度评价：地予以高度评价： “临床流行病学这一学科的建立，在临床流行病学这一学科的建立，在 群体水平上研究疾病和临床干预方面已作出了惊人的巨大群体水平上研究疾病和临床干预方面已作出了惊人的巨大 贡献。她们卓有成效的进展，促

25、进了定量测量疾病的方法，贡献。她们卓有成效的进展，促进了定量测量疾病的方法， 使之在各种群体水平上能够可信地评价干预治疗的结果使之在各种群体水平上能够可信地评价干预治疗的结果”。 四、临床流行病学的特点四、临床流行病学的特点 (一一)多学科相结合的特点多学科相结合的特点 临床流行病学是以临床医学为基础，并与流临床流行病学是以临床医学为基础，并与流 行病学、卫生统计学、卫生经济学及社会医行病学、卫生统计学、卫生经济学及社会医 学相结合，互相渗透为其学科特点，因此，学相结合，互相渗透为其学科特点，因此， 临床流行病学家要在从事临床医学的实践中，临床流行病学家要在从事临床医学的实践中， 按多学科的特

26、点不断地创新研究和评价的方按多学科的特点不断地创新研究和评价的方 法学，以及最佳的研究成果，提供临床实践法学，以及最佳的研究成果，提供临床实践 应用。应用。 四、临床流行病学的特点四、临床流行病学的特点 (二二)研究对象为群体的特点研究对象为群体的特点 临床流行病学的研究对象是以个体病例为基础，并临床流行病学的研究对象是以个体病例为基础，并 扩大到相应的患病群体；由医院内的个体病人诊治扩大到相应的患病群体；由医院内的个体病人诊治 扩大到社会人群的防治，此系本学科扩大到社会人群的防治，此系本学科“流行病学流行病学” 的特点。这就突破了传统的临床医学局限于医院内的特点。这就突破了传统的临床医学局限

27、于医院内 的框框，使医院内与人群中对疾病的诊治研究相结的框框，使医院内与人群中对疾病的诊治研究相结 合，无疑对疾病的早期发现与防治以及对疾病发生、合，无疑对疾病的早期发现与防治以及对疾病发生、 发展和转归规律的认识，会更加全面与深入，因此，发展和转归规律的认识，会更加全面与深入，因此， 对临床医学的发展有重要意义和价值。对临床医学的发展有重要意义和价值。 四、临床流行病学的特点四、临床流行病学的特点 (三三)方法学的特点方法学的特点 临床流行病学的精华还在于强调在临床医学研究中， 应用科学的方法学，强化科研设计，排除各种偏倚、 干扰因素的影响，确保研究结果的真实性 (validity) 和研究

28、结论的可靠性，从而有助于创造科学研究的 最佳成果和最佳证据(best evidence)，有利于指导 临床诊治的决策，实践循证医学，可以促进临床医 学从经验医学向临床医学科学化的方向发展。 五、临床流行病学的任务五、临床流行病学的任务 (一一)研究危害人民健康的最重要的疾病研究危害人民健康的最重要的疾病 本学科强调应用科学的研究方法学，合理地 应用资源，从疾病的病因、危险因素、早期 诊断、有效防治以及改善疾病的预后，提高 生存质量等等方面进行研究，以提供真实可 靠和有重要价值，而且实用的最佳成果，为 改善人民的健康服务。 五、临床流行病学的任务五、临床流行病学的任务 (二二)培训高质量的医学人

29、才培训高质量的医学人才 从临床流行病学的特点看，本学科有促进临从临床流行病学的特点看，本学科有促进临 床经验医学向循证医学转化的巨大效能。这床经验医学向循证医学转化的巨大效能。这 一历史任务是需要千万个高水平的临床流行一历史任务是需要千万个高水平的临床流行 病学工作者和临床学家，历经相当长的时期病学工作者和临床学家，历经相当长的时期 才能完成。因此，医学人才的培训，是临床才能完成。因此，医学人才的培训，是临床 流行病学的一项十分艰巨和重大的历史任务。流行病学的一项十分艰巨和重大的历史任务。 五、临床流行病学的任务五、临床流行病学的任务 (三三)促进循证医学发展，提高临床医疗质量促进循证医学发展

30、，提高临床医疗质量 临床流行病学是循证医学的理论基础，是实践循证临床流行病学是循证医学的理论基础，是实践循证 医学的基本方法学。医学的基本方法学。 在临床科研中涌现的最佳成果要发挥效益，则有赖在临床科研中涌现的最佳成果要发挥效益，则有赖 于临床实践。而如何正确地识别和应用最佳证据指于临床实践。而如何正确地识别和应用最佳证据指 导临床诊治决策，则需要应用临床流行病学的理论导临床诊治决策，则需要应用临床流行病学的理论 和方法学以及相应的标准，对所引用的证据予以严和方法学以及相应的标准，对所引用的证据予以严 格评价。当确定其为真实的有重要临床价值的最佳格评价。当确定其为真实的有重要临床价值的最佳 证

31、据者，方结合病人的实际而采用。这就是所谓循证据者，方结合病人的实际而采用。这就是所谓循 证医学：在临床医疗实践中，应用新近的最佳证据证医学：在临床医疗实践中，应用新近的最佳证据 (current best evidence)，并且要结合病人的实际，并且要结合病人的实际， 作出对诊治的科学决策，以提高医疗质量。作出对诊治的科学决策，以提高医疗质量。 临床流行病学的研究内容是临床研究的设 计、测量和评价。 六、临床流行病学研究的方法学六、临床流行病学研究的方法学 1.设计是指临床研究方案和观察方法的设计设计是指临床研究方案和观察方法的设计 （1）确定研究目的和科研假设 （2）确定设计方案 （3）确

32、定研究因素 （4）选择研究对象 （5）研究对象分组 （6）确定资料收集和数据处理方法 （7）确定效应测量指标 （8）质量控制措施 2.测量是指应用定量方法来衡量和比较各种临床事件。在临床 流行病学资料分析中，需要应用频率测量指标和效应测量指 标进行定量分析。为了准确测量效应，应注意以下几点。 （1）试验的措施要有反应性和可度量性。试验的 措施要有作用，而且这种作用能客观地反应出来并 被临床及实验室等检查方法及指标度量。 （2）测量的方法要有敏感性和特异性。良好的敏 感性才能发现措施的效应，而良好的特异性才能确 认这种效应。 （3）测量指标的判断标准和临床意义要明确。 不论是定性指标还是定量指标

33、，都必须具备临床意 义，有公认的判断标准。 3.评价是指运用科学方法制定若干规则再进一步评 价各种临床数据和研究结论等以检验其真实性和实 用性。 （1）临床意义的评价。 （2）研究结果的统计学分析和评价：描述性 统计与推断性统计（显著性检验）。 （3）研究结果的卫生经济学评价：成本-效 果分析、成本-效益分析、成本-效用分析等评 价社会效益及经济效益。 第二节第二节 临床科研的设计临床科研的设计 （一）临床科研的类型 实验性研究 观察性研究 实验室研究 一、临床科研的类型和内容一、临床科研的类型和内容 第二节第二节 临床科研的设计临床科研的设计 动物实验与临床试验的区别动物实验与临床试验的区别

34、 与动物模型不同，人类疾病，如脑卒中的类型很多，而 其部位、程度和大小均影响临床试验效果； 基于时间和经费的考虑，临床试验样本量受到限制； 与动物实验相比，卒中病人开始治疗的时间常偏晚，多 在治疗时间窗以外才开始治疗； 与动物研究比较，人类对药物反应的个体差异很大； 临床研究中，难以避免统计学型错误。 一、临床科研的类型和内容一、临床科研的类型和内容 第二节临床科研的设计第二节临床科研的设计 (二二)临床科研的内容临床科研的内容 研究问题：研究问题：临床医师在日常工作中，碰到的主要 问题是：病人患的是什么病、是什么原因引起的？ 诊断的依据有哪些？诊断的精确度如何？这种疾 病在人群中发生的概率是

35、多少？患病后的结局是 什么？如何治疗？如何决策？治疗措施的作用机 制是什么？治疗措施的确切效果怎样？医院的医 疗工作也是围绕这些问题开展的。 一、临床科研的类型和内容一、临床科研的类型和内容 第二节临床科研的设计第二节临床科研的设计 (二二)临床科研的内容临床科研的内容 研究方法：研究方法： 病因研究，通常应用病例对照研究与队列研究的方法 进行探索与验证。 疾病的诊断方法很多，这些诊断方法的灵敏度、特异 度、误诊率、漏诊率、预测价值等等，均应通过“诊 断试验”去进行评价。 疾病的治疗应使用“临床(治疗)试验”进行观察。 疾病的预后应应用前瞻性的随访研究(队列研究的一种 特殊类型)加以测定。 一

36、、临床科研的类型和内容一、临床科研的类型和内容 第二节临床科研的设计第二节临床科研的设计 影响结果的非处理(研究)因素多且不易控制 提高病人的依从性是研究成败的重要一环 观察指标中存在大量的“软”指标，影响结果的可 靠性 观察结果的环节多，参与研究的人员多，不易掌握 统一的标准 医学伦理学和医德问题是个非常敏感的问题，也是 争议较多的问题。 二、临床科研的特点二、临床科研的特点 第二节临床科研的设计第二节临床科研的设计 临床科研非常复杂，影响因素极多，必须有一个周密而规范的设计。设临床科研非常复杂，影响因素极多，必须有一个周密而规范的设计。设 计中应考虑很多问题。首先，研究目的是什么？其次，选

37、择什么样的病计中应考虑很多问题。首先，研究目的是什么？其次，选择什么样的病 人作为研究对象，样本量是多少？设不设对照组？如何分组？观察的指人作为研究对象，样本量是多少？设不设对照组？如何分组？观察的指 标有哪些标有哪些?这些指标如何来衡量？由哪些人来观察？如何观察？再次，这些指标如何来衡量？由哪些人来观察？如何观察？再次， 怎样进行资料收集？采取什么样的统计学方法？最后，研究中可能存在怎样进行资料收集？采取什么样的统计学方法？最后，研究中可能存在 哪些误差哪些误差(包括抽样误差与系统误差包括抽样误差与系统误差偏倚偏倚)？使用哪些方法去避免或减？使用哪些方法去避免或减 少这些误差？制订哪些措施去

38、实施质量控制？诸如此类的问题都应在设少这些误差？制订哪些措施去实施质量控制？诸如此类的问题都应在设 计中一一加以回答。唯有作出了全面而又细致、规范而又可行的科研设计中一一加以回答。唯有作出了全面而又细致、规范而又可行的科研设 计，研究才能得以正确开展，才能达到预期的目标。计，研究才能得以正确开展，才能达到预期的目标。 三、临床科研设计的目的与意义三、临床科研设计的目的与意义 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 立题必须从先进性、科学性、可行性全面考虑，作 出抉择，但重点是先进性。需广泛查阅国内外文献， 发现某些尚未清楚或尚未完全清楚的问题，而且这 些问题又有重要的医学学

39、术和或临床应用价值。 然后，结合本单位的工作基础与研究条件，确定既 有创新点又有可行性的课题。 在此，必须强调：立论依据必须充分，有理有据； 若立论不充分，不可靠，无价值，此研究不可取。 一、立论依据和研究目的一、立论依据和研究目的 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 1研究对象的有关概念研究对象的有关概念 目标人群目标人群(target population) 源人群源人群(source population) 合格人群合格人群(eligible population) 研究对象研究对象(study participants) 即为研究提即为研究提 供资料且研究结果惟

40、一直接适用的一部分个供资料且研究结果惟一直接适用的一部分个 体。体。 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 2选择研究对象的标准选择研究对象的标准 诊断标准：国际疾病分类标准或全国性学术会议规诊断标准：国际疾病分类标准或全国性学术会议规 定的诊断标准，权威性，可比性。定的诊断标准，权威性，可比性。 纳入标准：符合诊断标准且具备入组条件的具体规纳入标准：符合诊断标准且具备入组条件的具体规 定。定。 排除标准：不能入选的具体规定排除标准：不能入选的具体规定 。 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床

41、科研设计的主要内容 3样本含量的估计样本含量的估计 值值 把握度把握度(power) 研究因素的发生率研究因素的发生率 二、研究对象的选择二、研究对象的选择 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 性质区分：性质区分： 生物性的因素，如细菌、病毒、真菌等； 化学性因素，如药物、毒物等； 物理性因素，如高温、噪音、辐射等 三、研究因素的设计三、研究因素的设计 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 设计区分：设计区分： 各种治疗和预防等于预措施，也就是人为因素，如药物、 疫苗、物理疗法等； 第二类研究因素是影响疾病疗效和预后的因素，如病情、 体质、营养等；

42、 第三类研究因素是自然存在的影响发病的危险因素和病 因因素，如环境污染、吸烟、病毒等。 三、研究因素的设计三、研究因素的设计 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 复杂程度区分：复杂程度区分： 单因素设计。 多因素设计。 三、研究因素的设计三、研究因素的设计 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 (一)观察指标 1观察指标选择的原则 客观、特异、灵敏 注意先进性、科学性的同时，还应重视可行性 指标不应太多 检测方法的技术难度不宜过大 不应局限于生物学标志，尚应包括心理学、行为 学和社会学标志 四、观察指标与观察方法四、观察指标与观察方法 第三节第三节

43、 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 (一)观察指标 2诊断试验的截断点 统计学方法 受试者工作特征曲线(roc) 最大约登指数法 四、观察指标与观察方法四、观察指标与观察方法 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 (二)观察方法 四、观察指标与观察方法四、观察指标与观察方法 第三节第三节 临床科研设计的主要内容临床科研设计的主要内容 选择偏倚 信息偏倚 混杂偏倚 五、偏倚的避免与质量控制措施五、偏倚的避免与质量控制措施 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （一）临床测量是临床经常性工作（一）临床测量是临床经常性工作 临床医生对病人问诊、查体等测量，为的

44、是鉴别 正常与异常，以正确诊断疾病；在疾病治疗后的测 量，为的是评价疾病病情是否减轻或治愈；护理人 员每天要测量患者体温、血压、脉搏、心跳；实验 窒工作人员则测量患者生理、生化指标。这些经常 性的临床测量是临床诊断和治疗的依据，是临床科 研的基础。 一、临床测量的范围与内容一、临床测量的范围与内容 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （二）临床测量贯穿于临床科研各个环节（二）临床测量贯穿于临床科研各个环节 在设计阶段，应明确规定研究因素与效应的测量指标、在设计阶段，应明确规定研究因素与效应的测量指标、 测量方法、测量起止点、间隔时间、判定标准、测量质测量方法、测量起止点、间隔时间、判定

45、标准、测量质 量控制措施等。量控制措施等。 在科研实施阶段，主要是测量工作，首先要对研究对象在科研实施阶段，主要是测量工作，首先要对研究对象 的基线进行测量，依据纳入与排除研究标准选取符合测的基线进行测量，依据纳入与排除研究标准选取符合测 量要求的样本；其次，干预措施实施后，要测量干预效量要求的样本；其次，干预措施实施后，要测量干预效 应，以判断是否有效。应，以判断是否有效。 在研究总结阶段，根据测量结果要进行分类判断；不符在研究总结阶段，根据测量结果要进行分类判断；不符 合测量质量要求者，有时要重复测量，并对研究测量质合测量质量要求者，有时要重复测量，并对研究测量质 量进行如实评估。量进行如

46、实评估。 一、临床测量的范围与内容一、临床测量的范围与内容 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （三）临床测量包括宏观群体、个体与微观（三）临床测量包括宏观群体、个体与微观 的测量的测量 宏观群体测量宏观群体测量 个体测量个体测量 微观测量微观测量 一、临床测量的范围与内容一、临床测量的范围与内容 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 宏观群体宏观群体 健康状况的测量健康状况的测量 病因的测量病因的测量 疾病发生频率的测量疾病发生频率的测量 疾病状态的测量疾病状态的测量 疾病预后转归与干预效应的测量疾病预后转归与干预效应的测量 评价诊断方法指标的测量评价诊断方法指标的测量 卫生经

47、济学指标的测量卫生经济学指标的测量 一、临床测量的范围与内容一、临床测量的范围与内容 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 个体测量个体测量 人体的测量人体的测量 体格检查体格检查 生理测量生理测量 心理测量心理测量 实验室检查实验室检查 超声检查、超声检查、x线、线、ct、磁共振等、磁共振等 一、临床测量的范围与内容一、临床测量的范围与内容 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 微观测量微观测量 细胞水平细胞水平 分子水平分子水平 基因水平基因水平 一、临床测量的范围与内容一、临床测量的范围与内容 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （一）临床测量方法的种类（一）临床测量

48、方法的种类 询问调查法询问调查法 查体法查体法 仪器测量法仪器测量法 实验室测量法实验室测量法 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 询问调查法询问调查法 对危险因素暴露的测量对危险因素暴露的测量：应尽可能详尽地了解与发病有：应尽可能详尽地了解与发病有 关的因素，如急性突发性的外伤、感染、中毒，传染病关的因素，如急性突发性的外伤、感染、中毒，传染病 的接触史等。在慢性病病因研究中，对危险因素的测量的接触史等。在慢性病病因研究中，对危险因素的测量 要求更高，要根据研究的疾病与目的设计统一的病因调要求更高，要根据研究的疾病与目的设计统一的病因调 查表，对

49、可疑危险因素要尽可能都列入，对是否暴露与查表，对可疑危险因素要尽可能都列入，对是否暴露与 暴露程度要有明确的定义，应尽可能量化。暴露程度要有明确的定义，应尽可能量化。 对临床症状的测量：对临床症状的测量：临床症状是对病人进行诊断与疗效临床症状是对病人进行诊断与疗效 评价的重要依据。在进行询问时，医生的认真程度、情评价的重要依据。在进行询问时，医生的认真程度、情 绪态度很重要，对病人要亲切、同情、有耐心，尽可能绪态度很重要，对病人要亲切、同情、有耐心，尽可能 取得病人的配合。医生不能带有主观倾向进行套问或提取得病人的配合。医生不能带有主观倾向进行套问或提 示性诱问，如示性诱问，如“你上腹疼痛时同

50、时向右肩放射吗你上腹疼痛时同时向右肩放射吗?”或或 “你服了这种药后疼痛减轻了吗你服了这种药后疼痛减轻了吗?”等等。等等。 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 查体法查体法 主要用于测量临床体征。是由医护人员凭借生物感觉或主要用于测量临床体征。是由医护人员凭借生物感觉或 简单器械对病人进行测量，即临床上的物理诊断法，如简单器械对病人进行测量，即临床上的物理诊断法，如 望、闻、切、触、叩、摸或用尺、血压计、体温表、听望、闻、切、触、叩、摸或用尺、血压计、体温表、听 诊器等进行测量。诊器等进行测量。 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节

51、临床科研的测量临床科研的测量 仪器测量法仪器测量法 仪器测量，主要有用超声波、心电图、脑电图、仪器测量，主要有用超声波、心电图、脑电图、 x线片、红外线等仪器测量，同位素扫描、内窥线片、红外线等仪器测量，同位素扫描、内窥 镜、镜、ct、核磁共振等也属于这类测量。用这类、核磁共振等也属于这类测量。用这类 方法测量，影响测量质量的关键是测量方法本身方法测量，影响测量质量的关键是测量方法本身 的敏感性与特异性。的敏感性与特异性。 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 实验室测量法实验室测量法 主要用化学、生化、微生物、血清学、免疫学、分子生物主要用化学、生

52、化、微生物、血清学、免疫学、分子生物 学等方法对人体生理、病理现象进行测量，如血液检查、学等方法对人体生理、病理现象进行测量，如血液检查、 尿液检查、粪便检查、骨髓及其他活组织检查、肾功能检尿液检查、粪便检查、骨髓及其他活组织检查、肾功能检 查、肝功能检查、基因诊断等。实验室检查一般由专业人查、肝功能检查、基因诊断等。实验室检查一般由专业人 员进行，人员比较固定，同一医院测量方法比较统一，因员进行，人员比较固定，同一医院测量方法比较统一，因 此，测量误差一般比第一、二种测量方法的小。此，测量误差一般比第一、二种测量方法的小。 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节 临床科研的测量临

53、床科研的测量 （二）软测量指标的量化处理方法（二）软测量指标的量化处理方法 量化处理的原理量化处理的原理 测量项目测量项目 分解分解(一级指标一级指标) 再分解再分解(二级指标二级指标) 指标分级指标分级 指派分数指派分数 权重权重 处理处理 集聚得出总分。集聚得出总分。 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （二）软测量指标的量化处理方法（二）软测量指标的量化处理方法 量化处理的方法量化处理的方法 量表法：量表是根据事物的特性和设定的法则，用数量表法：量表是根据事物的特性和设定的法则，用数 字来描述事物特性的程度，再通过评分系统从欲测量字来描述事物

54、特性的程度，再通过评分系统从欲测量 项目中分解出一组能反映该测量项目特征的指标，将项目中分解出一组能反映该测量项目特征的指标，将 这些指标经过一定的分级量化这些指标经过一定的分级量化(数字化数字化)、标准化和权、标准化和权 重处理后再集聚得出总分。重处理后再集聚得出总分。 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （二）软测量指标的量化处理方法（二）软测量指标的量化处理方法 量化处理的方法量化处理的方法 问卷法：问卷法：是由围绕临床工作者或研究者所关心的健康 与疾病状态所设计的多种问题所组成，由测量者按问 卷上的问题逐一向被测量者提问，回答“是”或 “否

55、”，根据回答的结果，按统一的评分标准得分， 使许多难以测量的健康问题，如精神状态、生活能力、 社会能力、行为能力、性格特征、生存质量及临床症 状等数量化，达到量化测量的目的。 二、临床测量的方法二、临床测量的方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （二）软测量指标的量化处理方法（二）软测量指标的量化处理方法 量化处理的步骤量化处理的步骤 根据测量目的选择适当的测量项目根据测量目的选择适当的测量项目 将每一个一级指标依据外显特征进一步分解为若干具将每一个一级指标依据外显特征进一步分解为若干具 体的特征体的特征 分级量化和给出权重分级量化和给出权重 二、临床测量的方法二、临床测量的方法

56、第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 客观性：客观性：要尽可能用硬指标、量化指标。 灵敏度与特异度：灵敏度与特异度：灵敏度越高，则特异度越低；或 相反。 实用性：实用性：判定标准既要明确清楚，又要能通用简便、 经济，为医生与病人所接受。 全面性：全面性：很多判定标准要根据多项测量结果作综合 判断，得出一个总的测量结果。 三、临床测量判定标准的确定三、临床测量判定标准的确定 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （一）被测量者误差 主观因素引起的偏倚 生物学变异引起的误差 四、临床测量误差及其控制方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （二）测量者误差（二）测量者误差 测量

57、者之间测量水平与经验不一致 测量者生物感觉的差异 预期偏倚：在临床研究中，临床医生常希望得到预期的 结果，因此在病史采集、效应测量时，可由于先人为主 的印象，得出虚假的测量结果。 四、临床测量误差及其控制方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （三）测量过程误差（三）测量过程误差 测量环境 测量方法 测量样品 测量器械、仪器、试剂 四、临床测量误差及其控制方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （四）临床常规资料中的测量误差（四）临床常规资料中的测量误差 这些测量资料出于不同医生之手，测量技术水平 不一致 常规资料来源于平时常规的诊疗工作中，在测量 前多数没有统一设计，没有

58、统一测量方法与判断 标准，也没有测量质量控制措施，可比性差 常规资料有的记录不完整或残缺不全，只能选择 完整的资料分析，不符合随机化的原则 四、临床测量误差及其控制方法 第四节第四节 临床科研的测量临床科研的测量 （五）测量判定误差（五）测量判定误差 测量判定标准不明确、不统一，使测量结果判定 弹性较大，尤其是软测量时，误差更大。测量者 预期偏倚及截断点选择不当均可使结果判定发生 误差，因此，结果判定要有明确统一的判定标准， 判定标准要有客观性、权威性，要由非课题执行 者进行盲法判断，以减少测量判断误差。 四、临床测量误差及其控制方法 变异性变异性(variability) 研究结果包括描述性

59、和分析性数据（指标）的 变动或波动。 生物学（真实）变异和测量变异生物学（真实）变异和测量变异 生物学变异生物学变异 真实的客观变异真实的客观变异 测量变异测量变异 测量过程的误差测量过程的误差 随机变异和系统变异随机变异和系统变异 随机变异随机变异 绝对值和方向交错变化，正态分布绝对值和方向交错变化，正态分布 系统变异系统变异 绝对值和方向保持恒定绝对值和方向保持恒定 变异的来源分为两个层次变异的来源分为两个层次 某个体特征测得值的变化，是个体真值随时间的改某个体特征测得值的变化，是个体真值随时间的改 变，或是由于测量误差引起的变化。变，或是由于测量误差引起的变化。 个体水平的变异性个体水平

60、的变异性 日间变异 年龄 膳食运动 环境 仪器标度差 仪器精密度差 读数或记录错误 个体状态测量误差 个体的累计变异个体的累计变异 群体中的个体具有不同的遗传素质并受环境影响群体中的个体具有不同的遗传素质并受环境影响 常大于个体变异常大于个体变异 根据群体的变异范围确定根据群体的变异范围确定“正常值正常值”范围，用于范围，用于 判定个体测得值是否判定个体测得值是否“正常正常” 群体水平的变异性受测量误差影响群体水平的变异性受测量误差影响 群体水平的变异性群体水平的变异性 通过不同样本研究所得结果的差异性通过不同样本研究所得结果的差异性。 为什么高水平的血清总胆固醇是不利的或不健 康的？ 这可以