精神神经疾病治疗药学习重点

1、第六章第六章 精神神经疾病治疗药精神神经疾病治疗药 Psychotherapeutic Drug 2 学习重点学习重点 v掌握精神障碍治疗药和抗精神病药的分类掌握精神障碍治疗药和抗精神病药的分类 v掌握吩噻嗪类药物的基本结构、结构改造、构效掌握吩噻嗪类药物的基本结构、结构改造、构效 关系、一般合成方法关系、一般合成方法 v掌握丁酰苯类药物的基本结构、构效关系掌握丁酰苯类药物的基本结构、构效关系 v掌握代表药物氯丙嗪、氟哌啶醇掌握代表药物氯丙嗪、氟哌啶醇 3 抗精神病药抗精神病药( (抗精神分裂症药抗精神分裂症药) )：降低中枢神经系：降低中枢神经系 统多巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性。统多

2、巴胺的活性或降低多巴胺受体的敏感性。 抗抑郁药抗抑郁药：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧：抑制神经末梢生物胺的再吸收及抑制单胺氧 化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的化酶，以提高单胺的活性，可治疗抑郁症，改善患者的 情绪，无锥体外副作用，久用可产生习惯性。情绪，无锥体外副作用，久用可产生习惯性。 苯二氮苯二氮类类 氨基甲酸酯类氨基甲酸酯类 其他类别：丁螺环酮其他类别：丁螺环酮 抗躁狂药抗躁狂药：主要治疗病态的情感活动过度高涨：主要治疗病态的情感活动过度高涨 锂盐（碳酸锂锂盐（碳酸锂Li Li2 2COCO3 3） 经典抗精神病药经典抗精神病药 非经典抗精神病药非经典抗精神病药

3、 抗焦虑药抗焦虑药：缓解不安、消除精神紧张等状态。：缓解不安、消除精神紧张等状态。 精神神经疾病治疗药的分类精神神经疾病治疗药的分类 4 吩噻嗪类：吩噻嗪类：盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 噻吨类（硫杂蒽类）：泰尔登噻吨类（硫杂蒽类）：泰尔登 丁酰苯类及其类似物：丁酰苯类及其类似物：氟哌啶醇氟哌啶醇 苯酰胺类：舒必利、奈莫必利苯酰胺类：舒必利、奈莫必利 二苯并二氮二苯并二氮类和苯并氧氮类和苯并氧氮类：类：氯氮平、氯噻平氯氮平、氯噻平 抗精神病药分类抗精神病药分类 非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平非经典抗精神病药：氯氮平、奥氮平、利培酮、奎硫平 5 抗精神病药抗精神病药 Antipsych

4、otic drugs 精神病（精神分裂症）的病因是由于脑内多巴胺 (dopamine,DA)神经系统的功能亢进，使脑部多巴胺过量或者 是由于多巴胺受体超敏所致。 v典型性抗精神病药物：都有不同程度的锥体外系副反应和迟发 性运动障碍，即一种类似Parkinson的病状。 v非典型性抗精神病药物：能特异性作用于中脑皮层的多巴胺神 经元，治疗精神病有效，而较少产生锥体外系副作用。 与运动功与运动功 能有关能有关 6 何谓帕金森病？何谓帕金森病？ 帕金森病帕金森病（Parkinsons disease)又称震颤麻痹（又称震颤麻痹（Paralysis agitans)， 是一种中枢神经系统锥体外系功能障

5、碍疾病，慢性、进行性神经是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍疾病，慢性、进行性神经 系统变性疾病，多发于老年人。系统变性疾病，多发于老年人。 症状：受累肢体自主运动时肌肉震颤不止（行动迟缓和震颤、症状：受累肢体自主运动时肌肉震颤不止（行动迟缓和震颤、 肌僵直）肌僵直） 表现：肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别或记表现：肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别或记 忆障碍忆障碍 从从1997年开始，每年的年开始，每年的4月月11日被确定为日被确定为“世界帕金森病日世界帕金森病日”。这一天是帕。这一天是帕 金森病的发现者金森病的发现者英国内科医生詹姆斯英国内科医生詹姆斯帕金森博士的生日

6、。帕金森博士的生日。 7 （一）吩噻嗪类（一）吩噻嗪类（Phenothiazines） 氯丙嗪氯丙嗪 异丙嗪（抗组胺）异丙嗪（抗组胺） N S CH3 N H CH3 CH3 N S N CH3 CH3 Cl 构效关系构效关系 C增至安增至安 定作用增强定作用增强 引入引入Cl，抗过，抗过 敏作用消失抗敏作用消失抗 精神病作用增精神病作用增 强强 进入了精神病化进入了精神病化 学治疗的新领域学治疗的新领域 8 、吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系、吩噻嗪类抗精神病药物的构效关系 相隔个为相隔个为基本结基本结 构特征，构特征，且侧链倾斜且侧链倾斜 于含氯原子的苯核方于含氯原子的苯核方 向向重要结构特

7、征重要结构特征 中间上无取代中间上无取代 时效果最好，否时效果最好，否 则效果减弱且左则效果减弱且左 旋体效果稍强。旋体效果稍强。 无取代基时无抗精神病作用，无取代基时无抗精神病作用， 为吸电子基时作用增强为吸电子基时作用增强 为含硫取代基时用为含硫取代基时用 于止吐（锥体外系于止吐（锥体外系 副作用较小）副作用较小） 3,43,4位有苯环取代位有苯环取代 基时活性下降基时活性下降 N S R2 N R1 R1 侧链末端的碱性基团常为叔胺，侧链末端的碱性基团常为叔胺， 可为直链的二甲胺基也可为可为直链的二甲胺基也可为环环 状的哌嗪基状的哌嗪基或哌啶基或哌啶基 修饰成前药可延修饰成前药可延 长左

8、右时间。长左右时间。 9 2、吩噻嗪类药物与受体的作用方式、吩噻嗪类药物与受体的作用方式 Structure of the Human Dopamine D3 Receptor in Complex with a D2/D3 Selective Antagonist,Science, 2010, 330(6007), 1091-1095 依替必利 3PBL 10 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 吩噻嗪类药物作用于多巴胺受体。1964年提出药物与受 体间的三点相互适应学说：吩噻嗪类药物与受体之间的 相互作用有A、B、C三个部分。 其中B区的立体专属性最高，C区次之而A区立体专属性 最小。 N NC

9、H2 CH2 CH2 N S R X2 A B C 10 C B A 11 B区无取代基常具较好 作用；引入取代基则 产生光学异构体（左 旋右旋），且使抗组 胺和抗瘙痒作用增大 。碳链要有一定的自 由旋转度，若引入基 团限制或使自由旋转 消失，活性降低。 N S CH2 N(CH3)2 Cl N S Cl N(CH3)2 氯丙嗪指数氯丙嗪指数0.1 氯丙嗪指数氯丙嗪指数=0.2 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 12 C区所有化合物都沿NS轴折叠，使二个苯环平面 互为直角，且取代在2位，致使X取代基对受体结合 仅有很小的空间影响，而其电性效应却明显影响环 系统的电子密度，通常吸电性基团对活性有利。

10、因 而X为-Cl、-COCH3、-CF3等活性增强；而为-OCH3 或-OH则活性下降。 N NCH2 CH2 CH2 N S R X2 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 13 A区碱基取代基的横向宽度对结构有高度专属性，这 可能与药物分子结构与受体上的窄缝相适应有关。 S N CH2CH2CH2N CH2 CH2 CH3 CH3 Cl S N CH2CH2CH2N Cl NCH3 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 14 氯丙嗪苯环2位的氯原子，引起分子的不对称性，侧链倾斜于 含氯原子的苯核是该类药物抗精神病作用的重要结构特征。 吩噻嗪类药物与受体的作用方式 15 3 3、吩噻嗪类药物的、吩噻嗪类药物

11、的 体内代谢体内代谢 N S Cl (CH2)3N(CH3)2 O O N S Cl (CH2)3N(CH3)2 O N S Cl (CH2)3N(CH3)2 (CH2)3N CH3 H (CH2)3NH2 N S Cl (CH2)3N(CH3)2 HO N S Cl (CH2)3N(CH3)2 GluO 8-OH-CPZ 3-OH-CPZ N S Cl H 7-OH-2-Cl-吩噻嗪 N S Cl (CH2)3COOH N S Cl (CH2)3N(CH3)2 HOSO3 N S Cl (CH2)3N(CH3)2 H3CO 双脱甲基氯丙嗪单脱甲基氯丙嗪 活性代谢物活性代谢物 16 COOH

12、NH2 NaNO2, HCl COOH N2Cl Cu2Cl2 COOH Cl H NCl COOH H NCl ClNH2 Fe 4 4、吩噻嗪类药物的合成吩噻嗪类药物的合成 17 吩噻嗪类药物的合成吩噻嗪类药物的合成 N H R S I2 N H R S + N H S R 少量 Cl(CH2)3NR2 NaNH2 NR S NR2 在氯苯中溶解度大在氯苯中溶解度大 18 5 5、吩噻嗪类药物的稳定性、吩噻嗪类药物的稳定性 吩噻嗪母核易氧化，在空气中放置渐变为棕红色，日 光及重金属离子催化氧化作用。部分病人口服或注射氯丙 嗪在日光强烈照射下发生光毒化反应，可能机理是： N S R Cl H

13、2O 日光 N S R OH 日光 N S R H2O 蛋白质 过敏反应 Cl + 加抗氧化剂：对加抗氧化剂：对 氢醌、连二亚硫氢醌、连二亚硫 酸钠、亚硫酸氢酸钠、亚硫酸氢 钠或钠或VcVc等等 19 代表药物代表药物: 盐酸氯丙嗪（盐酸氯丙嗪（Chlopromazine Hydrochloride） N S N CH3 CH3 Cl HCl 化学名称：化学名称：2-氯氯-N,N-二甲基二甲基-10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐；丙胺盐酸盐； 作用：主要用于治疗精神分裂症、躁狂症作用：主要用于治疗精神分裂症、躁狂症 20 S Cl N CH3 CH3 （二）硫杂蒽类（噻吨类，（二）硫杂蒽类

14、（噻吨类，Thioxanthenes） N S N CH3 CH3 Cl 氯丙嗪氯丙嗪泰尔登泰尔登 吩噻嗪类吩噻嗪类 噻吨类噻吨类 将将 变 变换 换为 为 并 并以以双 双键 键与 与侧 侧 链链 相相 连连 抗精神病作用抗精神病作用 较弱而镇静催较弱而镇静催 眠作用较强，眠作用较强， 并有明显的抗并有明显的抗 抑郁和抗焦虑抑郁和抗焦虑 作用作用 21 v几何异构体： S R1 CHCH2CH2R2 R1 R2 Cl -N(CH3)2 ClNN CH2CH2OH Cl CF3 NN CH2CH2OH NN CH2CH2OH SO2N(CH3)2NN CH3 cis-氯普噻吨 cis-珠氯噻醇

15、 trans-珠氯噻醇 cis-氟哌噻吨 cis-替沃噻吨 22 N COOC2H5 C O N COOC2H5 C O （三）丁酰苯类（三）丁酰苯类（ButyrophenonesButyrophenones） NH3C COOC2H5 哌替啶哌替啶 丙酰苯类似物丙酰苯类似物 丁酰苯类似物丁酰苯类似物 F O N OH Cl 用于治疗急、慢性用于治疗急、慢性 各型精神分裂症和各型精神分裂症和 躁狂症躁狂症 23 药物名称 R 药物名称 R 氟哌啶醇 氟哌利多 (Haloperidol) (Droperidol) 三氟哌多 替米哌隆 (Trifluperidol) (Timiperone) 螺哌

16、隆 (Benperidol) FC O R N OH Cl N OHCF3 N N NH O C6H5 NNNH O NNNH S 24 丁酰苯类药物的构效关系丁酰苯类药物的构效关系 所有的有效化合所有的有效化合 物在此都为氟取代物在此都为氟取代 延长、缩短三个碳原延长、缩短三个碳原 子的侧链或引入支链，子的侧链或引入支链， 都会引起活性下降。都会引起活性下降。 叔胺常结合于六元杂环中，如哌叔胺常结合于六元杂环中，如哌 啶、四氢吡啶、哌嗪，通常在环的啶、四氢吡啶、哌嗪，通常在环的 4位上还有其它取代基。位上还有其它取代基。 N OH Cl C O F 羰基羰基-3C-叔胺为抗精叔胺为抗精 神病

17、作用基本结构神病作用基本结构 酮基若被硫酮基、烯基、酮基若被硫酮基、烯基、 苯氧基取代或被还原，则苯氧基取代或被还原，则 抗精神分裂作用减弱抗精神分裂作用减弱 25 代表药物：氟哌啶醇代表药物：氟哌啶醇(Haloperidol) 化学名: 4-(4-对氯苯基-4-羟基哌啶基)-4-氟丁酰苯 作用:通过阻断脑内多巴胺受体而发挥作用，作用持久而强。临床用于 治疗精神分裂症、躁狂症，反应性精神病及其它重症精神病；也可 有效止吐； F O N OH Cl 毒副作用：锥体外系副作用高达毒副作用：锥体外系副作用高达80%， 且有致畸作用。且有致畸作用。 26 （四）苯酰胺类（四）苯酰胺类（benzamid

18、es） 在局麻药研究中发现了甲氧普胺，保留了很强的止吐活性，局在局麻药研究中发现了甲氧普胺，保留了很强的止吐活性，局 麻作用变小，麻作用变小，19601960年首次用于胃肠道疾病及止吐，称为胃复安和年首次用于胃肠道疾病及止吐，称为胃复安和 灭吐灵。由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮抗作用，后又证明其是一灭吐灵。由于甲氧普胺具有中枢多巴胺拮抗作用，后又证明其是一 抗精神病药物。抗精神病药物。 甲氧普胺甲氧普胺 舒必利舒必利 OCH3 H2N Cl CONHCH2CH2N(C2H5)2 OCH3 H2NO2S CONHCH2 N C2H5 止吐并抑制胃液分泌止吐并抑制胃液分泌 27 O CH3 S NH

19、2 O O N H O N H3C H3CCl N H H3C O CH3 N H O N H3C O H3C O H N O CH3 Br N CH3 硫必利硫必利奈莫必利奈莫必利瑞莫必利瑞莫必利 兼具镇痛作用兼具镇痛作用 选择性的抑制脑内选择性的抑制脑内D D2 2多巴多巴 胺受体，且此作用极强；胺受体，且此作用极强； 抗胆碱作用与镇静作用弱抗胆碱作用与镇静作用弱 苯酰胺类（苯酰胺类（benzamides） 28 （五）二苯并氮杂（五）二苯并氮杂类和苯并氧氮类和苯并氧氮类类 特异性拮抗多巴胺受体，是非典型精神病药物，特异性拮抗多巴胺受体，是非典型精神病药物，锥体外系不锥体外系不 良反应较轻

20、良反应较轻。 氯氮平氯氮平 N H N Cl N N CH3 氯噻平氯噻平 洛沙平洛沙平阿莫沙平阿莫沙平 S N N N CH3 Cl O N N N CH3 Cl O N N N H Cl 19661966开始使用，开始使用， 典型副作用为粒典型副作用为粒 性白细胞减少，性白细胞减少， 19901990重新使用重新使用 抗抑郁药 29 第二节第二节 非经典抗精神病药非经典抗精神病药 氯氮平 N H N Cl N N CH3 化学名：8-氯-11-(4-甲基-1-哌嗪基)-5H-二苯并b,e1,4二氮 作用机制：调节多巴胺与D1受体和D2受体的结合功能，拮抗5- HT2作用，还与许多非多巴胺能

21、的受体相结合。 临床用途：广谱抗精神病药，用于难治性的精神分裂症。 30 N N O CH3 N N O F N H N N N CH3 S CH3 N F Cl N NNH O S O N CH3 CH3 Cl 利培酮利培酮 奥氮平奥氮平 舍吲哚舍吲哚 佐替平佐替平 对对5-HT5-HT2 2及多巴胺及多巴胺DADA2 2受体具有拮抗活性，受体具有拮抗活性， 疗效高、锥体外系副作用较轻疗效高、锥体外系副作用较轻 非经典抗精神病药非经典抗精神病药 31 抑郁症抑郁症一种情感病态变化的精神病一种情感病态变化的精神病 情绪低下、寡言少语，有很强的自杀倾向；情绪低下、寡言少语，有很强的自杀倾向； 躁

22、狂不安、情绪高涨，活动异常增多躁狂不安、情绪高涨，活动异常增多 继发性（反应性）抑郁症：继发性（反应性）抑郁症： 多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病；多在意外刺激后，或不堪长期沉重负担后发病； 内源性抑郁症：主要受遗传基因的影响；内源性抑郁症：主要受遗传基因的影响； 双相性抑郁症（躁郁症）：是一种严重的精神疾病，患双相性抑郁症（躁郁症）：是一种严重的精神疾病，患 者在极端烦躁和抑郁的情绪拉锯中饱受折磨。者在极端烦躁和抑郁的情绪拉锯中饱受折磨。 分分 类类 第三节第三节 抗抑郁药抗抑郁药 32 抗抑郁药作用机制：抗抑郁药作用机制： 33 抗抑郁药分类抗抑郁药分类 去甲肾上腺素重摄取抑制剂去

23、甲肾上腺素重摄取抑制剂 二苯并氮杂二苯并氮杂类：阿莫沙平类：阿莫沙平 二苯并庚二烯类：二苯并庚二烯类：阿米替林阿米替林（Amitriptyline）、）、nortriptyline 5-羟色胺重摄取抑制剂：氟西汀、羟色胺重摄取抑制剂：氟西汀、舍曲林舍曲林 单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼、单胺氧化酶抑制剂：异烟肼、苯乙肼、吗氯贝胺吗氯贝胺、托洛沙酮、托洛沙酮 2肾上腺素受体阻断剂：米氮平肾上腺素受体阻断剂：米氮平 34 一、单胺氧化酶抑制剂一、单胺氧化酶抑制剂 异烟肼异烟肼1957年年 苯乙肼苯乙肼异卡波肼异卡波肼 H N O N H NO H3C NHNH2H2N 反苯环丙胺反苯环丙胺 单胺

24、类递质（去甲肾上单胺类递质（去甲肾上 腺素、肾上腺素、多巴腺素、肾上腺素、多巴 胺、胺、5-羟色胺）和酪胺羟色胺）和酪胺 的重要灭活酶。的重要灭活酶。 MAO 副作用较大使其应用受到限制副作用较大使其应用受到限制 N ONHNH2 35 吗氯贝胺吗氯贝胺 托洛沙酮托洛沙酮 Cl NH O N O N CH3 O O HO 可逆性可逆性MAO-AMAO-A抑制剂抑制剂 在体内高度选择性和可逆性地抑制在体内高度选择性和可逆性地抑制MAO-A 36 代表药物：吗氯贝胺代表药物：吗氯贝胺 v 化学名：化学名：4-氯氯-N-2-(4-吗啉基吗啉基)乙基乙基苯甲酰胺苯甲酰胺 v 作用：特异性作用：特异性M

25、AO-A的可逆性抑制剂，用于精神抑的可逆性抑制剂，用于精神抑 郁症。郁症。 Cl NH O N O 37 合成：合成： Cl NH O N O H2N N O NaOH Cl O OO O CH3 ClO O CH3 Cl O OH H2N N O N O H2N O HN O H2N O NaClO 38 二、二、5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 作用机制：选择性地抑制神经细胞对5-HT的重摄取，提高其 在突触间隙中的浓度，发挥抗抑郁作用。 X N O NH2 O CH3 X Cl CF3 氯伏胺 氟伏沙明 F3C O H N R R CH3 氟西汀 H去甲氟西汀 口服吸收良好，

26、生物利口服吸收良好，生物利 用度用度100%100%，较强抗抑，较强抗抑 郁作用。郁作用。 强效选择性强效选择性5-HT5-HT重摄取抑制剂，重摄取抑制剂， 既无兴奋、镇静作用，又无抗既无兴奋、镇静作用，又无抗 胆碱、抗组胺作用，对心血管胆碱、抗组胺作用，对心血管 系统亦无影响。系统亦无影响。 39 H H NHCH3 Cl Cl 舍曲林舍曲林 N H NH 茚达品茚达品 N CH3 CH3 OCH3 OH 文拉法新文拉法新 5-HT-NE重摄取抑制剂，小剂重摄取抑制剂，小剂 量是主要抑制量是主要抑制5-HT的再摄取，的再摄取， 大剂量时对大剂量时对5-HT和和NE的再摄的再摄 取均有抑制作用

27、。取均有抑制作用。 5-5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 40 三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂三、去甲肾上腺素重摄取抑制剂 （三环类抗抑郁药）（三环类抗抑郁药） 1. 1. 二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类 N R2 R1 R1R2 H -(CH2)3N(CH3)2 丙丙米米嗪嗪 H -(CH2)3NHCH3 地地昔昔帕帕明明 Cl -(CH2)3NH(CH3)2 氯氯米米帕帕明明 H -CH2CH(CH3)CH2N(CH3)2 曲曲米米帕帕明明 以氨基的质子化以氨基的质子化 形式发生作用，形式发生作用， 甲基的立体效应甲基的立体效应 极其重要，若换极其重要，若换 成乙基、丙基等成乙基、丙基

28、等 则失去作用。则失去作用。 41 N Cl N N NH O N N N OH N O N NH Cl H N CH3 莫沙帕明莫沙帕明(适用适用 于治疗精神分于治疗精神分 裂症）裂症） 奥匹哌醇奥匹哌醇（适用（适用 于轻型忧郁症）于轻型忧郁症） 阿莫沙平阿莫沙平（适用（适用 于各型忧郁症）于各型忧郁症） 马普替林马普替林（四环类，（四环类， 类似于丙咪嗪）类似于丙咪嗪） 作用机制：三环类药物都是通过抑制神经突触前端对去甲 肾上腺素和5-羟色胺的重摄取。 二苯并氮杂卓类二苯并氮杂卓类 42 2. 二苯并庚二烯类二苯并庚二烯类 R R -CH(CH2)2N(CH3)2 阿米替林 -CH(CH2

29、)2NHCH3 去甲替林 O N CH3 CH3 多塞平多塞平抗焦虑作用抗焦虑作用 较强，用于抑郁症、较强，用于抑郁症、 神经官能症神经官能症 NHCH3 普罗替林普罗替林 三环类三环类 中镇静中镇静 效应最效应最 强强 43 代表药物：代表药物： 盐酸阿米替林（盐酸阿米替林（Amitriptyline hydrochloride） 化学名称：3-(10,11-二氢-5H-二苯并a,d环庚烯-5-亚基)-N,N-二甲基 丙胺盐酸盐 作用：适用于治疗焦虑性或激动性抑郁症（优于丙米嗪）； 具有较强的镇静作用和抗胆碱作用（副作用） N CH3 CH3 HCl 合成：合成： N CH3 CH3 HCl N CH3 CH3 HCl HO O N CH3 CH3 ClMg 44 N CH3 CH3 HCl 理化性质： CH2CHO O ABC 双苯并稠环双苯并稠环 共轭体系共轭体系 脂肪族脂肪族 叔胺叔胺 对光敏感，易被氧化对光敏感，易被氧化 1、 2、水溶液（缓冲溶液）不稳定，有三种分解产物。金属离子、水溶液（缓冲溶液）不稳定，有三种分解产物。金属离子 能催化降解，加入能催化降解，加入0.1%乙二胺四乙酸二