抗凝药物的发展（普通肝素 戊糖）

1、抗凝药物的发展抗凝药物的发展（普通肝素（普通肝素戊糖）戊糖）血栓栓塞事件的流行病学 肥胖肥胖家族史家族史高血脂高血脂吸烟吸烟糖尿病糖尿病高血压高血压缺乏运动缺乏运动高龄高龄血栓形成的机制 血管壁血管壁血液成分血液成分血流血流改变改变血栓栓塞事件的危险因素卧床卧床、手术后手术后、产后、妊娠、产后、妊娠、肥胖、肥胖、休克休克、心衰心衰创伤创伤、烧伤、下肢手术、烧伤、下肢手术、脓毒脓毒血症血症、静脉曲张、静脉曲张、导管导管癌症癌症、感染感染、避孕等药物、避孕等药物、血血液病液病、肾病综合征肾病综合征、遗传病、遗传病、炎性肠病、抗磷脂抗体综合征炎性肠病、抗磷脂抗体综合征血栓栓塞事件的处理策略血 栓 形

2、 成血 栓 溶 解凝 血抗 凝纤 溶抗 纤 溶体 内 促 栓 、 抗 栓 平 衡凝血系统抗凝的三个阶段l普通肝素 1936开始用于临床l低分子肝素 1980开始用于临床lXaXa因子抑制剂因子抑制剂 20042004开始用于临床 针剂目前中国已经上市(GSK唯一生产),片剂刚刚开始在中国开展上市工作(目前有四家公司在申报阶段)?.肝素的抗凝机理lAT对因子a的亲和力强于凝血酶70倍l抗凝血活酶共6种其中AT-活性最强，占体内总抗凝作用50-67%l肝素能与AT中带正电的赖氨酸残基结合，使其构型改变，暴露出精氨酸的活性位点，更易于凝血因子丝氨酸活性部位结合，加快它们的灭活（达1000倍）普通肝素

3、（UFH）l 1916年由Maclean发现.l 1936年作为抗凝剂首次用于人类.l 多数为从猪肠粘膜中提取.l为葡胺聚糖，异质性，分子量均值约15000D，静脉给药、10min起效l 通过激活抗凝血酶而发挥抗凝作用，但非特异性，血浆蛋白可与AT-竞争性结合，从而减弱其抗凝活性，导致UFH生物利用度下降.有污染风险普通肝素（UFH）l费用低,肾功能不全的病人可以使用,孕妇也可使用.l半衰期较短，约1小时.l个体差异大,用药期间必须监测出凝血时间或部分凝血活酶时间l诱发血小板减少,皮肤过敏,长期应用会骨质疏松l可用硫酸鱼精蛋白静注有效中和，通常1mg鱼精蛋白能中和100单位UFH。低分子肝素（

4、LMWH）l 1980年由Holmen首先报道,通过化学或酶解聚从 UFH长链中获得.l 分子量40006500D ,主要分钠盐和钙盐.l 能特异性地与抗凝血酶结合，不受血浆蛋白的影 响，低剂量LMWH即能发挥出色的抗凝活性l 半衰期较长，为UFH的24倍l 皮下注射，可根据体重调整剂量，不需要实验室监 测，即使在门诊治疗也非常安全l 出血危险性小 有污染风险其他抗凝药物l华法林钠 VitK拮抗剂。、和蛋白C、蛋白S等。l水蛭素 TFPIl蛇毒类 如蝮蛇抗栓酶与UFH比较LMWH的优势l LMWH成分均匀，分子量分布相当接近4500Dlt. : 对因子对因子XaXa具有高度特异性的作用具有高度

5、特异性的作用 与血浆蛋白和血小板的相互作用少与血浆蛋白和血小板的相互作用少l 抗Xa /抗IIa比值比UFH高3倍: 是强效的抗血栓药物是强效的抗血栓药物 疗效好，出血危险性小疗效好，出血危险性小l 与UFH相比，LMWH的半衰期长，生物利用度高每日注射每日注射1 12 2次次临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好临床疗效和生物学效果可以预测，重复性好不需要监测不需要监测作用机理 肝素抗肝素抗XaXa因子和抗因子和抗IIaIIa因子活性随着分子量的变化而改变因子活性随着分子量的变化而改变5,00010,00015,00020,0002001000MWActivity (U/mg)不同低分子肝素

6、的区别Mw (Da)分级分离方法Enoxaparin-Enoxaparin-钠钠 3500-5500 3500-5500 - -抽取裂解抽取裂解 - - 碱碱Nadroparin-Nadroparin-钙钙 3600-5000 3600-5000 脱氨基裂解脱氨基裂解 亚硝酸亚硝酸Reviparin-Reviparin-钠钠 4500-5000 4500-5000 脱氨基裂解脱氨基裂解 亚硝酸亚硝酸Dalteparin-Dalteparin-钠钠 5600-6400 5600-6400 脱氨基裂解脱氨基裂解 亚硝酸亚硝酸Tinzaparin-Tinzaparin-钠钠 5600-7500 56

7、00-7500 - -抽取裂解抽取裂解 - - 肝素酶肝素酶 Certoparin-Certoparin-钠钠 6000-6700 6000-6700 脱氨基裂解脱氨基裂解 硝酸异戊酯硝酸异戊酯UFH 5000-30,000 UFH 5000-30,000 从猪或者牛组织中抽取从猪或者牛组织中抽取低分子肝素与普通肝素分子量比较 根据根据HPLC分析图做出的分析图做出的Fraxiparine(速碧林速碧林)和普通肝素的分子量分布图和普通肝素的分子量分布图X=4,500500X=15,0006,000FRAXIPARINEUH2,0006,00010,00020,000Molecular mass

8、(dalton)低分子肝素钙的特点1、最先应用于临床并获得临床证据,临床用药最广泛.2、平均分子量4500道尔顿，窄谱.3、心功能不全时须限钠，对MI、UA时应用钙盐有利.4、慢性肾病长期血透病人，往往有高钠低钙，因此低分子 肝素钙更有利.5、钙盐注射部位不疼痛，钠盐疼痛较剧烈,病人耐受性差.6、不含防腐剂.7、抗Xa因子、抗IIa因子比值最大（3.2 ：1）,具有更大的抗血栓形成作用，更小的危险性.8、钙盐较少出现皮肤瘀斑,钠盐用后瘀斑,病人依从性差.Xa因子抑制剂-璜达肝癸钠l1982：戊糖被首次化学合成 (Toulouse, France)l1988: 获得化合物专利（专利号：EP008

9、4999B1）l2001: 璜达肝癸钠被批准用于骨科大手术后的VTE预防l2004: 璜达肝癸钠被批准用于VTE的治疗l2005: 璜达肝癸钠被批准用于腹部手术VTE的预防l2006: 璜达肝癸钠被批准用于内科病人的VTE预防l2007: 璜达肝癸钠被批准用于ACSl2008: 璜达肝癸钠在中国上市(2008(2008年年1010月月) )璜达肝癸钠（安卓）的主要成分药理作用l主要成分为璜达肝癸钠 ，为全球独家生产的化学制剂，化学合成,成分单一。l药理作用与肝素和低分子肝素不同，安卓选择性抑制Xa因子，抗凝作用更容易掌控，达到疗效与安全的完美平衡。- 与UFH和LMWH抗凝药物不同,化学合成保

10、证了产品的稳定性,减少了个体差异.- 与UFH和LMWH抗凝药物不同,完全化学合成,不含来源于动物的成分,减少了生物源性污染的风险. 磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证磺达肝癸钠临床主要应用范围及循证治疗治疗VTE治疗治疗DVT和和PEREMBRANDTMATISSE-DVTMATISSE-PE预防预防VTE骨科大手术骨科大手术PENTATHLONPENTATHLON 2000PENTAMAKSEPHESUSPENTHIFRAPENTHIFRA PLUS内科患者内科患者 ARTEMIS腹部手术腹部手术 PEGASUSAPOLLO治疗治疗ACS治疗治疗NSTEMI和和STEMIPENTALYSEP

11、ENTUAASPIREOASIS 5OASIS 6 50 000 例患者例患者Xa因子抑制剂的临床DVT预防和治疗l骨科预防血栓的效果较低分子肝素（克赛）更好,总的危险性降低了55.2%(P=0.000000000000000001).l骨科预防和治疗血栓不增加出血倾向.Xa因子抑制剂的临床ACS治疗l安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）出血减少至少50%。l安卓 ACS抗凝治疗较低分子肝素（克赛）疗效高至少17%lOASIS-6证明安卓可有效用于STEMI的患者，而低分子肝素没有此适应症。Xa因子抑制剂l新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义.l临床效果和安全性又向前跨了一大步.l因子 即接触因子，内源性凝血的启动因子。当血管腔内滤器或支架植入，或血管旁路手术，或者血管腔内操作时，必然招致因子激活，此时建议应用UFH。璜达肝癸钠（安卓）有何优势l新一代的抗凝药物,有别于肝素和低分子肝素，具有新的里程碑意义.l临床效果和安全性又向前跨了一大步，选择性抑制Xa因子，抗凝作用更强,出血风险更少,更