新药研究过程中的药效学评价

1、新药研究过程中的药效学评价第一部分第一部分相关文件解读相关文件解读第二十一条 为申请药品注册而进行的药物临床前研究，包括药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性、药理、毒理、动物药代动力学研究等。 药品注册管理办法药品注册管理办法（局令第（局令第2828号）号） (三）药理毒理研究资料 药理毒理研究资料综述。 主要药效学试验资料及文献资料。申报资料撰写的格式与内容技术指导原则化学药物中药、天然药物生物技术药 药理毒理研究资料综述1.立题依据2.药物临床拟用适应症3.可能的作用机制 药效学试验及文献资料 体外研究体外研究体内研究体内研究主

2、要药效学及作用机制结果主要药效学及作用机制结果体外研究体外研究体内研究体内研究试验方法 药物浓度 主要试验结果动物模型主要试验结果给药方案剂量、途径、频率、期限剂量、途径、频率、期限研究项目研究项目 试验系统试验系统 剂型剂型 剂量剂量 给药途径给药途径 给药期限给药期限 主要研究结果主要研究结果 或溶媒或溶媒 /浓度浓度 和频率和频率XX XX XX 表表1. 药效学试验总结药效学试验总结 试验方法试验方法动物模型动物模型溶解能力溶解能力阴性对照阴性对照量量效效关关系系时时效效关关系系优效性优效性有效性有效性阳性对照阳性对照化学药物化学药物溶媒对照溶媒对照试验项目试验项目 模型模型 途径途径

3、 给药情况起效剂量与临床拟给药情况起效剂量与临床拟 主要试验结果主要试验结果剂量剂量/浓度频次浓度频次/时间时间 用量的关系用量的关系 (有明确作用的结果有明确作用的结果)123实验模型实验模型评价依据评价依据先主要、后次要先主要、后次要先体内、后体外先体内、后体外量效关系量效关系时效关系时效关系最低最低有效有效浓度浓度剂量剂量设置设置依据依据/方法方法中药、天然药物中药、天然药物表表2. 药效学试验总结药效学试验总结 需要提供前期基础研究或筛选研究（主要指需要提供前期基础研究或筛选研究（主要指药效学筛选研究药效学筛选研究，如配伍或配比筛选等）如配伍或配比筛选等）特别注意特别注意第二部分第二部

4、分相关名词解读相关名词解读药理学药理学 (pharmacology)研究药物与机体（含病原体）相互作用及作用规律的科学药效学：药物效应动力学（药效学：药物效应动力学（pharmacodynamics）研究药物对机体的作用及作用机制研究药物对机体的作用及作用机制 药代学：药物代谢动力学（药代学：药物代谢动力学（pharmacokinetics） 研究机体对药物的处置，即吸收、分布、代谢、排泄研究机体对药物的处置，即吸收、分布、代谢、排泄 指主要药效学以外所进行的广泛的药理学研究，包括 安全药理学（Safety Pharmacology）研究 次要药效学（Secondary Pharmacodyn

5、amic）研究。检测药物对清醒动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响检测药物对清醒动物中枢神经系统、心血管系统和呼吸系统的影响http:/ 一般药理学（GeneralPharmacology） Z GPT1-1 中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则 H GPT3-1 化学药物一般药理学研究技术指导原则化学药物一般药理学研究技术指导原则新药的有效性评价新药的有效性评价 主要药效学研究主要药效学研究 在机体 (主要是动物) 器官、组织、细胞、亚细胞、分子、基因水平等模型上，采用整体和离体的方法，进行综合和分析的实验研究，以阐明药物防治疾病的作用及其

6、作用机制。 通过药效学研究，可以明确新药是否有效(有效性、优效性)，药理作用的强弱和范围(量-效关系、时-效关系、构-效关系) 。临床研究 发现新药 评价新药 实验研究主要药效学研究结构知道全新物质靶点已知全新物质结构改造物质老药新用有效性/优效性量效关系时效关系构效关系第三部分第三部分相关实验方法相关实验方法主要药效学研究主要药效学研究抗肿瘤药抗病毒药神经精神系统药心脑血管系统药免疫系统药消化系统内分泌系统中药、天然药物药效学研究化学药物药效学研究生物技术药药效学研究按按来来源源分分按按适适应应症症分分抗HIV药物药效学研究技术指导原则 2006颁布 细胞毒类抗肿瘤药物非临床评价的技术指导原

7、则2006颁布 预防用DNA疫苗临床前研究技术指导原则 临床前药效研究的要求临床前药效研究的要求q 合格受试药物：合格受试药物：稳定性、溶解性、纯度、拟用制剂辅料稳定性、溶解性、纯度、拟用制剂辅料q 选择实验方法：选择实验方法：组组织织/细胞细胞/动物模型动物模型q 选择实验指标：质反应选择实验指标：质反应/量反应，时量反应，时-效关系效关系q 选择给药剂量：选择给药剂量：量量-效关系，效关系，q 选择给药方法：灌胃选择给药方法：灌胃/静脉静脉/皮下皮下/腹腔腹腔/q 选择阳性对照：选择阳性对照：优效性优效性q 选择阴性对照：溶剂选择阴性对照：溶剂 药效学研究的基本步骤药效学研究的基本步骤选择

8、合适的体外和体内动物模型，筛选潜在的活性 了解疾病的发病机理与治疗措施合理设计 新药审批办法随机、对照、重复正确的数据处理规范的原始记录结果判定与总结药效学研究的指标选择特异性 针对性强、专属性好 敏感性重复性客观性量化性 质反应 量反应 药效学研究的模型选择体外实验离体组织、离体器官、细胞培养 重复性好、节省药物、节省动物、易于分析 机制研究 体内实验 整体动物 采用适宜的动物模型理想的动物模型应与人类疾病类似自发性、诱发性、转基因、基因敲除等动物模型实验动物选择根据法规要求、指导原则建议和实践经验，选择易得、易养、易于操作管理的，饮食习性与人接近或吃一般食物就可以健康存活动物种类：指标敏感

9、性，临床指标一致性C57BL小鼠对肾上腺皮质激素比DBA和BALB/C小鼠高12倍DBA小鼠对音响刺激敏感A,C3H等品系易致癌，AKR,DBA/2,L615易致白血病等C3H雌鼠乳腺癌自发率90%动物品系：动物等级和健康、年龄、性别：实验设施： 普通动物 SPF动物 无菌动物微生物、寄生虫 有或可能有 无 无长期实验存活率(%) 40 90 100应用动物数 多 少 少实验准确设计 不可能 可能 可能实验结果 有疑问 明确 明确普通动物、SPF动物和无菌动物的特点比较 病原微生物对实验动物的影响是明显的 药效学研究的局限性动物实验有一定的局限性动物实验有一定的局限性人与动物间存在种属差异；临

10、床疾病与动物模型的差异，人与动物间存在种属差异；临床疾病与动物模型的差异，精神因素和机体感知的差异精神因素和机体感知的差异 巴豆对人泻下，在小鼠不引起泻下，反倒引起肥胖，故俗称巴豆对人泻下，在小鼠不引起泻下，反倒引起肥胖，故俗称”肥鼠子肥鼠子” 丹皮酚可降低大鼠血压，对人的降血压作用不明显丹皮酚可降低大鼠血压，对人的降血压作用不明显 葛根黄酮是小鼠避孕剂，对人则无作用葛根黄酮是小鼠避孕剂，对人则无作用药效学实验场所的选择 实验人员具有较好的科研水平，相当的技术力量及组织管理能力，具有良好的客观条件如条件合适的实验室及相关的仪器设备。实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员具有专门的技能和长

11、期实践积累人员 “西药临床前研究指导原则西药临床前研究指导原则”总则总则 1993年年“中药新药研究指南中药新药研究指南” 1993年年“药物研究技术指导原则药物研究技术指导原则” 2005年年药品注册管理办法药品注册管理办法第三章第十六条、第十七条第三章第十六条、第十七条 每个新药都有其特点及适应症范围，作用于不同每个新药都有其特点及适应症范围，作用于不同 系统，要求系统，要求研究者具备多学科的知识，掌握多种实验方法，具备操作多种试研究者具备多学科的知识，掌握多种实验方法，具备操作多种试验仪器技能验仪器技能 实验人员资质具有专门的技能和长期实践积累人员 实验主要负责人应具有药理学专业高级技术

12、职称和较高的实验主要负责人应具有药理学专业高级技术职称和较高的理论水平，丰富的新药药效学评价经验与相关工作资历。理论水平，丰富的新药药效学评价经验与相关工作资历。确保实验设计合理、数据可靠、结果可信、结论判断准确。确保实验设计合理、数据可靠、结果可信、结论判断准确。避免：避免：动物常规指标、动物性别、适宜实验动物、超出动物药容积动物常规指标、动物性别、适宜实验动物、超出动物药容积 药品研究实验记录暂行规定药品研究实验记录暂行规定国家药品监督管理局二000年一月三日第六条第六条 实验记录用纸实验记录用纸 实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页码编号的实验记录必须使用本研究机构统一专用的带有页

13、码编号的实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病实验记录本或科技档案专用纸。记录用纸（包括临床研究用病历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。历报告表）的幅面，由研究单位根据需要设定。第二条第二条 凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研凡在我国为申请药品临床研究或生产上市而从事药品研究的机构，均应遵循本规定。究的机构，均应遵循本规定。在全国较有影响的药效学研究平台在全国较有影响的药效学研究平台中国科学院上海药物研究所药理室华西生物医药药效学研究技术平台上海医学工业研究院药理室中国医学科学院药物研究所天津医药工业研究院军事医学科学院药物毒物研究所第四部分第四部分举例说明

14、举例说明细胞毒类抗肿瘤药物参照指南有效性探索受试物的作用机制、作用强度以及对不同类型肿瘤的敏感性有效性探索受试物的作用机制、作用强度以及对不同类型肿瘤的敏感性体外试验：主要用于体外试验：主要用于筛选筛选候选化合物，初步了解受试物的候选化合物，初步了解受试物的作用机制作用机制、敏感肿瘤类型敏感肿瘤类型和和作用强度作用强度，为随后进行的体内试验提供参考。，为随后进行的体内试验提供参考。 至少选用至少选用12种人癌细胞系种人癌细胞系 MTT IC50体内试验：用于进一步考察受试物对体内试验：用于进一步考察受试物对特定类型肿瘤细胞的杀伤特定类型肿瘤细胞的杀伤或抑制或抑制作用，探索受试物产生药效作用的作

15、用，探索受试物产生药效作用的给药剂量、途径、频率和周期给药剂量、途径、频率和周期等。等。 体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应选用选用34种人癌异体移植瘤模种人癌异体移植瘤模与受试物结构类似，作用机制相同或相近与受试物结构类似，作用机制相同或相近对移植肿瘤敏感对移植肿瘤敏感临床广泛应用且疗效确切临床广泛应用且疗效确切体内试验通常采用体内试验通常采用动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模动物肿瘤移植模型和人癌异体移植模，至少应，至少应选用选用34种人癌异体移植瘤模种人癌异体移植瘤模阳性药设置阳性药设置 有效性有效性 优效性优效

16、性剂量设置剂量设置 高高-中中-低低 量效关系量效关系时程设置时程设置 时效关系时效关系动态测量瘤径动态测量瘤径检测指标检测指标评价标准评价标准相对肿瘤增殖率相对肿瘤增殖率T/C（%） 40%无效无效 =40% p0.05 有效有效非细胞毒类抗肿瘤药物抗肿瘤转移、粘附抗肿瘤转移、粘附抗肿瘤血管生成抗肿瘤血管生成诱导肿瘤细胞凋亡诱导肿瘤细胞凋亡阻滞肿瘤细胞的细胞周期阻滞肿瘤细胞的细胞周期抑制端粒酶活性抑制端粒酶活性干扰相关的细胞信号传导通路干扰相关的细胞信号传导通路抑制细胞因子信号和免疫调节效应抑制细胞因子信号和免疫调节效应SFDASFDA和和FDAFDA对抗风湿性关节炎药物的药效学试验的异同对

17、抗风湿性关节炎药物的药效学试验的异同 1.1.体外试验体外试验 炎症相关的测定：白细胞趋化运动、炎症相关的测定：白细胞趋化运动、细胞因子（细胞因子（IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8与与TNFTNF）的测定、花生四烯酸代谢途径中的测定、花生四烯酸代谢途径中炎症炎症介质的测定介质的测定等。等。SFDASFDA1.1. 体外试验体外试验 2.2. 用动物或人的细胞或组织选择用动物或人的细胞或组织选择药药3.3. 物在分子靶器官的作用物在分子靶器官的作用, , 确定确定药物药物 4.4. 的潜在作用机理。的潜在作用机理。FDAFDA(1) T细胞活化；细胞活化；(2) T细胞增殖和

18、细胞增殖和B细胞的活化和增殖，滑膜新生血管的形成，细胞的活化和增殖，滑膜新生血管的形成， 细胞因子产生；细胞因子产生；(3) 滑膜组织炎症细胞，滑膜炎症，细胞因子；滑膜组织炎症细胞，滑膜炎症，细胞因子；(4) 血管翳形成，软骨细胞的活化，蛋白酶释放；血管翳形成，软骨细胞的活化，蛋白酶释放；(5) 软骨形态，关节结构。软骨形态，关节结构。 体内试验体内试验选择适当的动物模型以评价药物活性选择适当的动物模型以评价药物活性急性炎症模型：急性炎症模型： 角叉菜胶引起的急性炎症试验角叉菜胶引起的急性炎症试验 用来评价环氧化酶抑制剂抗炎药的作用，大多数模型包括爪掌的炎症可用来评价抗炎作用。胶原引起的关节炎胶原引起的关节炎与人风湿性关节炎相似用于评估免疫抑制剂和类固醇激素，抑制炎性调节药的抑制剂。链球菌引起关节炎链球菌引起关节炎 用来评价细胞抑制剂的作用 自身免疫性疾