心肌顿抑的历史及其进展(全文)

1、心肌顿抑的历史及其迸展（全文）Stunned and Hibernating Myocardium: Where Are We Nearly 4 Decades Later?Robert A. KlonerSMD, PhD1 Huntington MedicalResearch Institutes Pasadena CA2Division of Cardiovascular Medicine Department of Medicine Keck School of Medicine at University of Southern Calif or nia Los Angeles CAO

2、riginally published 4 Feb 2020 https:/doi.0rg/10.1161/JAHA.119.01 5502 |Journal of the American Heart Association. 2020;:e0l5502这是发表在JAHA上的综述，关于心肌顿抑和冬眠是我最关注的话题 之一。晨读分成两个相对独立的部分，对文章进行译读。大家有没有注意到两个英文单词的时态不一样,顿抑用的是过去式stunned ,而冬眠用的是现在进行时hibernating。反映出心肌顿抑是回 顾性诊断，而心肌冬眠可以现在判断出来。心肌顿抑和心肌冬眠的概念在20世纪80年代被描述并

3、得到广泛的关注。这两种现象与心肌缺血有关（图1）,现在的发生率比最初描述它们 时要高得多。本文定义了顿抑和冬眠的概念，总结了自最初描述以来对它 们的了解，并阐述了理解它们在当前的重要性。Myocardial Ischemia1Severe and pedon godMyocardial necrosisReperfusion- relief of ischemia before necrosis QGWfSChronic low flowNo return of contractile functionStu nne d nnyocardiunn (transient post ischemi

4、c dysfunction)他 bdic adapl3b-( Repelit rveo( slunniRecovery of function(days to weeksHibernating myocardium contractile abnormaliti：&s. viability, do-differ&ntiatedRevasculartzaiionEventual recovery of function (can take weeks to months for contraclile apparatus to reform)Agure 1. The schematic docu

5、ments 3 possible outcomes of myocardial ischemia. On the left is the situation of severe and prolonged myocardial ischemia The myocardial xlls die result)ng in a myocardial infarction, ar? replaced by $Cr tissue ?nd(k not recover selractil勒 function. In the middle k【he scenario in which the duration

6、 and severity of myocardial ischemia are not long enough or severe enough to kill cells. When the ische-mia is reliftved by reperfusion, the myocardium viable but stunned, exhibttng traASient pcst-ischenuc eoneractile and biochemical dysfunction. Recovery of the stunned myocardium eventually occurs

7、but may take days to we*eks The Ehind scenario of ischemia is shown on the right. Chromic low blood flow results in metabolic adaptations allowing the cardiomyocytes to survive, but these cells do not contract at rest and exhibit typical morphology of dedittereniiakion Once revascularized, these hib

8、ernating myocardial cells eventually recover function, but this may require weeks lo months as the contraclile apparatus replenishes In addition, another theory of hibermaling myocardium is shown in which repetitive episodes of ischemic, stunned myocardium occur when coronary artery reserve Gannot m

9、eet an increase in myocardial oxygen tfemand These repetitive episodes of stunning lead to a chronic reduction in contractile function and metabolic dsp(9tiQn to allow for survival.心肌顿抑(Myocardium stunned )背景1982年，Braunwald and Kloner将顿抑描述为短暂性非致命性缺 血后发生的延迟性缺血性心室功能障碍。他们提出，心肌顿抑可能被认为 是发作（严重缺血发作），逃逸（严重不

10、可逆损伤发生前缺血缓解） 和顿抑”（缺血后相对较长时间的收缩功能障碍）。心肌最终会完全恢复, 但是在功能受损的阶段，可能需要强心支持。心肌顿抑还伴有延迟的生化 异常，缺血缓解后数天才恢复正常。1970年代和1980年代的动物硏究首次描述了心肌缺血后的延迟恢 复现象。试验狗暴露主要冠状动脉，夹闭15分钟,然后再灌注。试验设 定的缺血持续时间大部分造成可逆损伤J 5分钟时间不足以导致可检测 到的心肌坏死（如下所述,使用更灵敏的方法检测坏死,已鉴定出凋亡细 胞死亡的证据）。使用诸如植入心室壁的超声晶体之类的技术来测量室壁 节段运动。通过夹闭动脉引起心肌缺血造成室壁运动功能下降或消失，当 恢复血流时，

11、收缩功能仍然处于抑制状态，随后几天逐渐恢复。心脏ATP 水平在冠脉闭塞的15分钟内下降，在再灌注72小时后逐渐恢复至正常水 平。组织学分析显示再灌注后72小时心肌细胞仍然存活。之后很多实验 室也证明这一心肌顿抑现象。顿抑最初与短暂的局部缺血相关,而无细胞 死亡的组织学证据。另外硏究发现,这种现象发生在心肌梗死（MI）模型 中，实验性MI的再灌注后心肌功能恢复时间更长，需要数天至数周。我 们的硏究团队发现，在再灌注的心肌梗塞模型中，正性肌力药物能提高顿 抑心肌的收缩功能，不扩大心肌梗死面积。显然引起心肌顿抑的机制惹人关注。再灌注的最初几分钟内发生的氧 自由基损伤和钙超载导致肌丝对钙失反应是两个主

12、要的观点。Zweier等人 使用自旋捕捉技术发现再灌注的第一个10秒内氧自由基大量释放,氧自 由基会破坏生物系统，包括细胞膜和收缩的结构。在一个15分钟和3小 时闭塞后再灌注的实验模型中，Przyklenk等发现，氧自由基清除剂超氧 化物歧化酶和过氧化氢酶可改善顿抑心肌的收缩力。其他研究也证明氧自 由基清除剂是有效的。钙拮抗剂硝苯地平和维拉帕米也能促进顿抑心肌的 恢复，维拉帕米还部分保留了 ATP水平。钙超载可导致肌丝对钙的反应性 降低。最近，有硏究认为肌浆网功能障碍可导致兴奋收缩失偶联,这是可能 顿抑的另一个机制。此外，2006年的一项硏究表明，使用雷诺嗪预处理 家兔，后者对晚期钠通道电流的

13、抑制作用减轻了顿抑，不影响血流动力学, 这表明晚期钠电流也可能在顿抑中发挥了作用。早期心肌顿抑的证据是通过临床观察获得的：（1 ）急性心梗的溶栓 后节段性收缩功能障碍逐渐恢复；（2）不稳定型心绞痛患者的左室壁运 动功能恢复延迟；（3）血管成形术球囊扩张和抽瘪出现延迟的舒张功能 障碍；（4）运动诱发缺血可导致持续左室壁运动异常；（5 ）心脏手术后 左心室功能障碍可逆并延迟恢复；（6）心肌顿抑可引起的疾病：应激性 心肌病（Takotsubo ）,神经源性心肌梗死”以及与透析相关的心功能障 碍（表1 ）。表X心肌顿抑的临床证据Table 1. Clinical Evidence of Stunned

14、 Myocardium1. Gradual return of regional function following thrombolytic therapy or percutaneous coronary intervention for the treatment of acute myocardial infarction2. Prolonged regionaJ wall motion abnormalities in patients with unstable angina pectoris3. Persistent left ventricular regional wall

15、) motion abnormalities following exercise-induced ischemia4. Prolonged but reversiWe left ventricular dysfunction following cardiac surgery5. Relatively prolonged abnormalfty in systolic and diastolic function following coronary artery angioplasty balloon inflation and deflation6. Conditions that ma

16、y be caused by stunned myocardium: stress (Takotsubo cardiomyopathy, ttneurogenic stunned myocardium/ and dialysis-related ventricular dysfunctionPCI时代心肌顿抑的意义最初心肌顿抑的概念被急性心梗溶栓再灌注后支持,PCI时代有没有心肌顿抑的证据? Wdowiak - Okrojek等最近评估了 97例成功接受了急 诊PCI的心梗患者，血运重建后通过二维超声心动图斑点示踪技术随访心 功能。他们观察到在再灌注的第1天和第2天之间节段性收缩功能改善最 显

17、著，到第3至180天，收缩功能进一步改善,但没有前2天那样明显。 舒张功能恢复则需要更长的时间，再灌注后前7天改善最明显。这项硏究 表明，尽管采用了最新的再灌注策略，仍会出现了收缩和舒张功能的顿抑。另一个急诊心梗PCI冶疗的硏究，对120位患者，出院前和出院后6 个月进行了门控SPECT心肌灌注显像对比。出院前的左室射血分数（LVEF ）47% z 6个月后51% ;54例患者的EF増加超过了 5个百分点。 LVEF的恢复与被挽救的心肌数量有关。其他硏究也发现ST段抬高心梗 PCI也出现心肌顿抑。最近的报道证实,择期PCI的患者即使术中球囊扩张引起短暂缺血， 也会出现心肌顿抑。McCormic

18、k等观察了 20例择期PCI患者，均为左室 功能保留和单支病变。他们通过左心导管测定球囊膨胀（冠脉闭塞）和30 分钟后球囊抽瘪（血流恢复）的血流动力学和压力容量曲线。在球囊扩张 期间以及抽瘪后30分钟都观察到左室功能障碍。再灌注30分钟后，心输 出量、EF、dP / dT max仍然降低,Tau还升高，这与顿抑的表现一致。 用类胰高血糖多肽-1进行的预处理可避免患者出现缺血性左室功能障碍 和心肌顿抑。实验研究表明氧自由基清除剂、钙拮抗剂和晩期钠电流抑制剂可以改 善顿抑心肌的功能,而最近的一项临床硏究表明，减慢心率的药物伊伐布 雷定可以预防冠心病患者运动诱发缺血后的心肌顿抑。有15例冠心病患 者

19、中，用心超评估心肌顿抑。在运动峰值时和恢复几分钟后，左室纵向应 变受损。在接受伊伐布雷定治疗2周后，重复负荷心超试验,显示该药物 可防止负荷试验恢复期的左室功能障碍。与心肌顿抑相关的一些疾病最近的几个硏究表明，尽管一些疾病的病因尚待确定，但很可能是心 肌顿抑的表现。虽然最初的心肌顿抑描述成广泛性心肌缺血发作缓解后功 能的延迟恢复，但这些疾病并没有明确的缺血和随之缺血缓解的表现。因 此，在这一点上,说这些疾病是心肌顿抑的表现比一定是心肌顿抑更可靠 止匕应激性心肌病或Takotsubo心肌病（表2 ）就是这样的例子之一。 该疾病的特征有胸痛、呼吸困难、心电图缺血迹象（包括短暂性ST段抬 高和T波倒

20、置）、心脏酶升高、短暂性左室心尖球形而左室基底部功能保 留，冠脉没有明显的器质性狭窄。与大多数急性心梗不同,短暂性左室壁 运动异常的范围超出了单支冠脉供血范围。Takotsubo心肌病通常发生在绝经后的女性，常伴有情绪紧张。在所 有急性ST段抬高型心梗的住院患者中，可能有1 %至2%是该疾病。由于 左室功能障碍通常在2至5周内消失，因此涉及到了顿抑心肌因素。但是, 由于Takotsub。心肌病常常有心肌酶升高，因此急性症状缓解后可能会 有不可逆转的受损细胞（死亡）和可逆的存活细胞。心尖球形的原因可能 是缺血所致，但确切的机制仍有争论。冠脉造影通常没有经典的动脉粥样 硬化性狭窄。冠脉血流经常是通

21、畅的，提示可能冠脉痉挛、微血管痉挛或 斑块破裂后自溶。应激后的肾上腺素能亢进或交感神经风暴可能起一定作 用，并导致冠脉痉挛、钙超载后心肌细胞受损，引起心肌脂肪酸代谢异常, 绝经后雌激素水平降低也可能是原因之一。Takotsubo心肌病通常与心理应激相关最近有研究其与地震相关 的心理应激联系在一起。在实验模型中，使用高剂量的异丙肾上腺素（以 模仿肾上腺素能亢进/交感神经风暴）来硏究Takotsubo心肌病。在一个 研究中,我们的团队观察到暴露于异丙肾上腺素的大鼠表现出左室心尖运 动消失，而左心室基底部收缩功能不影响。24小时的组织学和超微结构分 析显示，坏死细胞与可逆损伤的心肌细胞混合在一起，有

22、空泡、月旨质滴、 线粒体受损和水肿、单核细胞浸润。8天后，心超发现心尖运动障碍完全 消失。第8天的组织学分析发现心尖部有坏死、纤维化的病灶还有存活心 肌组织。因此，第1天开始出现心尖活动异常，第8天还有存活心肌组织、 功能恢复，这支持在Takotsubo心肌病中有心肌顿抑的作用。表2. Takotsubo （应激）心肌病Table 2. Takotsubo (Stress) Cardiomyopathy1. Stunned myocardium has been implicated2. Often affects postmenopausal women3. Chest pain and d

23、yspnea4. Often preceded by emotional stress5. Signs of ischemia on ECG and elevated cardiac enzymes6. Apical ballooning of the ventricle; significant organic stenosisoften excluded on angiography. Microvascular spasm or thrombus followed by spontaneous thrombolysis may be invoh/ed. Territory of the

24、apical ballooning often cannot be explained by obstruction of just 1 coronary artery,7. The left ventricular dysfunction usually resolves in 2 to 5 weeks, suggestive of stunning8. Thought to be related to adrenergic hyperactivity9. Absence of cerebrovascular events, pheochromocytoma, myocarditis, hy

25、pertrophic cardiomyopathy（1 ）与心肌顿抑有关联，（2 ）绝经后女性易发，（3 ）胸痛、呼吸 困难，（4 ）发病前常有心理应激，（5 ）心电图缺血表现、和心肌酶升高, （5）心尖呈球形;血管造影常无明显的器质性狭窄。可能包括微血管痉 挛或血栓自溶。通常不能用单支病变闭塞来解释心尖球形的区域。（6 ） 左室功能障碍通常在2 - 5周内恢复，提示顿抑，（7 ）认为与肾上腺皮质 功能亢进有关，（8 ）无脑血管事件、嗜各细胞瘤、心肌炎和肥厚型心肌 病。神经源性心肌顿抑最近认识到的一个现象是神经源性心肌顿抑。尽管用心肌顿抑” 来描述这一现象，但是否真正的心肌顿抑还有待确认。比如

26、卒中、蛛网膜 下腔出血或癫痫发作等神经源性事件都可以引起交感神经风暴,这也与左 室功能障碍有关。一些硏究者将Takotsubo应激性心肌病归类为神经源 性心肌顿抑。临床表现与急性心梗相似：心电图缺血表现（短暂性ST段 抬高和T波倒置、QTc延长）、左室室壁运动异常、心功能下降和肌钙 蛋白升高。血管造影常无明显的冠脉机械性阻塞或考虑冠脉痉挛。这种现 象被认为是与自主神经系统相关联的大脑区域受损后儿茶酚胺大量释放 有关。神经源性心肌顿抑与Takotsubo心肌病相类似，但更多的表现为弥 漫性室壁运动减退,而不是心尖部呈球形的局部运动异常。在神经性事件 发生后的2 - 5天可观察到心室功能改善，这再次表明，心肌顿抑是该病 的主要特征。Bis。等推测自由基释放和钙进入细胞内，伴随收缩带形成、 心肌酶释放和心肌细胞溶解在神经源性心肌顿抑的病理生理中起作用。透析相关的心肌顿抑血液透析期时和透析后可以发生左室功能不全，一些硏究者认为也是 心肌顿抑所致。Mahmoud等连续观察了 11名透析患者的心超,发现所 有患者在诱析过程中均出现二2处新的节段性室壁运动异常；这种收缩功 能异常在透析后至少可持续30分钟。透析过程中和透析后,整体纵向应 变力也下降，该指标能反映左室整体收缩力。Penny等用心超证实，透析 期间