《结直肠癌内科治疗》PPT课件

1、 n结直肠癌的辅助化疗 n转移性结直肠癌的联合化疗 n转移性结直肠癌的靶向治疗 在男性肿瘤发病率中居第 位，女性中居第 位 每年新发病例超过，死亡病例 发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚 男性发病比例远高于女性 Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011. HR of DFS by Arm HR of RFS by Arm ACCENT 8年的随访年的随访2009 最新结果最新结果 Sargent, et al. J Clin Oncol. 2009; 27(6): 872 - 7. 18个研究个研究20898例结肠

2、癌患者例结肠癌患者 MOSAIC: 治疗方案治疗方案 LV5FU2 + 奥沙利铂奥沙利铂 85mg/m D1 5FU静注静注 D2 5FU静注静注 LVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注* OXA D1 5FU 静注静注 D2 5FU 静注静注 LVLV5-FU 滴注*5-FU 滴注* *Baxter LV5 infusors 主要研究终点：主要研究终点：3年年DFS Data cut-off: June 2006Disease-Free Survival (months) FOLFOX4 LV/5-FU2 Probability (%) 0 06121824603036424854 Even

3、ts FOLFOX4 304/1,123 (27.1%) LV/5-FU2 360/1,123 (32.1%) HR = 0.80 (95% CI: 0.680.93) 5.9% p = .003 5.3% ITT = intent to treat; HR = hazard ratio; CI = confidence interval. de Gramont et al., 2007.JCO 2009 DFS：II vs III 期结肠癌期结肠癌 Data cut-off: June, 2006. HR (95% CI) p Value Stage II 0.84 (0.621.14) .

4、258 Stage III 0.78 (0.650.93) .005 FOLFOX4 stage II LV/5-FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV/5-FU2 stage III Time (months) Probability (%) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 061218246030364248546672 3.8% 7.5% p = .258 p = .005 de Gramont et al., 2007 JCO 2009 总生存总生存: II/III期期 Data cut-off: Janu

5、ary, 2007. FOLFOX4 stage II LV/5-FU2 stage II FOLFOX4 stage III LV/5FU-2 stage III Overall Survival (months) Probability (%) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 0.9 0.7 0.5 0.3 0.1 06121824603036424854669672788490 HR (95% CI) Stage II 1.00 (0.711.42) Stage III 0.80 (0.660.98) 0.1% 4.4% p = .996 p = .029 de Gramon

6、t et al, 2007; Andr et al, 2009. MOSAIC: 毒性比较毒性比较 NCI Gr 3 % FOLFOX4 LV5FU2 (n=1108) (n=1111) 血小板减少血小板减少 0.4 中性粒细胞减少中性粒细胞减少 41.0( Gr 4: 12.2) 4.7 粒缺性发热粒缺性发热 0.1 腹泻腹泻 黏膜炎黏膜炎 呕吐呕吐 过敏过敏 脱发脱发 (二度二度) 治疗相关死亡治疗相关死亡 de Gramont et al, 2007. MOSAIC研究结论研究结论 n在III期结肠癌患者中，加用奥沙利铂可以改善 nFOLFOX方案治疗患者DFS的获益可以维持在5年以上

7、nIII期患者可以有OS的显著获益，但是对于未经选择的II期 患者并无 -“高危” II期患者采用FOLFOX趋向有DFS的获益 nFOLFOX应用后4年以上，仍有3.5%的患者存在 2/3度的 (+12% 1度) 对于III期患者和II期高危患者，FOLFOX是标准的辅助治疗 方案 “三药三药”概念概念 OS (mos) = 13.2 + (% 3 drugs x 0.1); R2 = .85. Grothey Falcone et al., 2007; Koopman et al., 2007. 0 10 20 30 40 50 60 70 80 伊立替康+滴注 5-FU/LV 奥沙利铂+

8、滴注 5-FU/LV 伊立替康+推注 5-FU/LV 伊立替康+ 奥沙利铂 推注 5-FU/LV LV/5-FU2 FOLFOXIRI CAIRO 22 21 20 19 18 17 16 15 14 13 12 Median OS (mos) Patients With Three Drugs (%) p = .0001 一线治疗 多因素分析 对生存影响 p value 一线两药联合.69 所有的三药.005 2007 OS = overall survival; 5-FU2 = bolus and infusional 5-FU. 11 项III期临床试验: 5,768 patients

9、TournigandTournigand研究研究：FOLFIRIFOLFIRI方案一线治疗方案一线治疗 mCRCmCRC疗效明确疗效明确 FOLFIRI FOLFOX6 CPT-11：180mg/m2 输注输注2h 奥沙利铂：奥沙利铂：100mg/m2 输注输注2h LV：200或或400 mg/m2 输注输注2h LV：200或或400 mg/m2 输注输注2h 随后随后5-FU：400mg/m2 推注和推注和 随后随后5-FU：400mg/m2 推注和推注和 2持续输注 持续输注 46小时小时 持续输注持续输注46小时小时 均均Q2w 均均Q2w 随随 机机 N=109 FOLFIRI N

10、=111 FOLFOX6 FOLFOX6 FOLFIRI 直到进展直到进展 直到进展直到进展 直到进展直到进展 直到进展直到进展 Tournigand et al. J Clin Oncol J. 2004;22:229-237 A组组 B组组 研究设计研究设计 2 h 2 h L Folinic Acid 200 mg/m2 5FU CIV 2,400 to 3,000 mg/m2 Irinotecan 180 mg/m2 2 h46 h Bolus 5FU 400 mg/m2 Bolus 5FU 400 mg/m2 L Folinic Acid 200 mg/m2 5FU CIV 2,40

11、0 to 3,000 mg/m2 Oxaliplatin 100 mg/m2 2 h46 h Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, Jan 15. V308V308研究用药方法研究用药方法 疗效结果疗效结果 Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22:229-237. A组组 FOLFIRI-FOLFOX n = 109 n=81 B组组 FOLFOX-FOLFIRI n = 111 n=69 中位第二无进展生存中位第二无进展生存14.2月月10.9月月 中位一线无进展生存中位一线无进展生存 8.5月月8.0月月

12、中位二线无进展生存中位二线无进展生存 2.5月月 一线缓解率一线缓解率 二线缓解率二线缓解率 56 % 54 % 4 % 接受二线化疗的比例接受二线化疗的比例7462 中位总生存中位总生存21.5月月20.6月月 V308V308研究：生存曲线研究：生存曲线 Tournigand C et al, J Clin Oncol ；2004；22：229-237 至第二次进展时间至第二次进展时间总生存时间总生存时间 A组组 FOLFIRI-FOLFOX B组组 FOLFOX-FOLFIRI 一线治疗后一线治疗后 PS 改善改善35%33% 体重增加体重增加 5% 35%* P=0.05 23% 二线

13、治疗后二线治疗后 PS改善改善26%35% 体重增加体重增加 5%9%6% 体重及体力评分（体重及体力评分（PSPS）改善结果）改善结果 Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229-237 A组组B组组 FOLFIRIFOLFOXFOLFOXFOLFIRI 中位治疗周期数中位治疗周期数13 (1-43)8 (2-23)12 (1-38)6 (1-33) 总体总体3/4度不良反应度不良反应 53%49%74%*44% 60天死亡率天死亡率 4%4%3%3% 由于不良反应导致由于不良反应导致 停药停药 6%12%11%1% FOLFIRIFOLFIRI

14、方案一线治疗晚期结直肠癌方案一线治疗晚期结直肠癌总体总体 不良反应不良反应更低，更易耐受更低，更易耐受 Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237 V308V308研究结论研究结论 * 如果患者需要手指的 灵活性从事精细动作 时，或者寒冷地带从 事户外工作，选用 FOLFIRI方案 * 如果患者在意脱发或 腹泻，或者胆红素水 平升高或者Gilbert综 合征，则选用FOLFOX 方案 *治疗活性： *FOLFOX FOLFIRI *毒性层面 FOLFOX: 神经毒性和 中性粒细胞降低 FOLFIRI: 胃肠道毒 性和脱发 Tournigand

15、 C et al, J Clin Oncol ；2004；22：1-9 Tournigand et al. J Clin Oncol. 2004;22, 229237 目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点目前应用于结直肠癌的靶向药物与靶点 化疗化疗贝伐珠单抗肠癌贝伐珠单抗肠癌期临床研究期临床研究 （AVF2107gAVF2107g） 疾病进展后不应有贝伐珠单抗疾病进展后不应有贝伐珠单抗 疾病进展后可能应用贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗 疾病进展后可能应用贝伐珠单抗疾病进展后可能应用贝伐珠单抗 IFL:IFL: 推注推注 5-FU 500 mg/m5-FU 500 mg/m2 2 亚叶酸亚

16、叶酸20 mg/m20 mg/m2 2 伊立替康伊立替康125 mg/m125 mg/m2 2 每每 4/6 wks 4/6 wks 初治的转移性初治的转移性 CRCCRC Bolus IFL + Bolus IFL + 安慰剂安慰剂 (n = 412)(n = 412) Bolus IFL + BVBolus IFL + BV (n = 403)(n = 403) 5-FU/LV + BV5-FU/LV + BV (n = 110)(n = 110) 5-FU/LV: 5-FU/LV: 推注推注 5-FU 500 mg/m 5-FU 500 mg/m2 2 亚叶酸亚叶酸 500 mg/m 5

17、00 mg/m2 2 每每6/8 wks6/8 wks BV: BV: 5 mg/kg q 2 wk5 mg/kg q 2 wk Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42. 化疗化疗贝伐珠单抗肠癌贝伐珠单抗肠癌期临床研究期临床研究 （AVF2107gAVF2107g） N NRR(%)RR(%)PFS(mo)PFS(mo)生存（月）生存（月） 41234.86.215.6 41044.8*10.6*20.3* Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42. AVF2107gAVF2107g研究：研究：OS OS 曲

18、线曲线 Hurwitz H, N Engl J Med. 2004 350:2335-42. BICC-C研究研究:优化伊立替康联合用药（第优化伊立替康联合用药（第1阶段）阶段） Celecoxib 400 mg bid 1st-line mCRC N=430 Placebo Arm A FOLFIRI uIrinotecan: 180 mg/m2 (D1) uLV: 400 mg/m2 over 2 h (D1) u5-FU: 400 mg/m2 (bolus) (D1) u5-FU: 2400 mg/m2 (46-h infusion) (D1) uq2wks Arm B mIFL uIr

19、inotecan: 125 mg/m2 (D1, 8) u5FU: 500 mg/m2 (bolus) (D1, 8) uLV: 20 mg/m2 (D1, 8) uq3wks Arm C CapeIRI uIrinotecan: 250 mg/m2 (D1) uCapecitabine: 1,000 mg/m2 bid (D1- 14) uq3wks Dana-Farber, Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86 Arm A FOLFIRIArm A FOLFIRI u伊立替康伊立替康: 180 mg/m: 180 mg/m2 2

20、(D1) (D1) u亚叶酸亚叶酸: 400 mg/m: 400 mg/m2 2 over 2 hr (D1) over 2 hr (D1) u5-FU: 400 mg/m5-FU: 400 mg/m2 2 (bolus) (D1) (bolus) (D1) u5-FU: 2,400 mg/m5-FU: 2,400 mg/m2 2 (46-hr infusion) (D1) (46-hr infusion) (D1) uq2wksq2wks Arm B mIFLArm B mIFL u伊立替康伊立替康: 125 mg/m2 (D1, 8) : 125 mg/m2 (D1, 8) u5FU: 5

21、00 mg/m2 (D1, 8) 5FU: 500 mg/m2 (D1, 8) u亚叶酸亚叶酸: 20 mg/m2 (D1, 8) : 20 mg/m2 (D1, 8) uq3wksq3wks BICC-CBICC-C研究研究: :优化伊立替康联合用药（第优化伊立替康联合用药（第2 2阶段）阶段） 未经治疗的晚期未经治疗的晚期 结直肠癌结直肠癌N=117N=117 Dana-Farber, Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86 第1阶段，未联合BEV第2阶段，联合BEV 疗效疗效 FOLFIRI N=144 mlFL N=141 Ca

22、plri N=145 FOLFIRI N=57 mlFL N=60 RR(%) 4743395853 PFS (mo) 7.65.9 (p=0.004)5.8 (P=0.015)11.28.3 (P=NS) OS (mo) 23.117.6 (P=NS)18.9 (P=NS)2819.2 (P=0.037) Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2007; 25: 4779-86 Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2008; 26: 689-690 BICC-CBICC-C研究：研究： 疗效数据疗效数据 BICCBICC-C -C 研究研究第

23、第2 2阶段：阶段：生存分析生存分析 Fuchs CS, et al. J clin Oncol, 2008; 26: 689-690 生存期（月）生存期（月） 生存患者的比例生存患者的比例 *中位随访个月，FOLFIRI+Bev组患者的总生存期显著优于mIFL+Bev组患 者，个月 个月（P）。 *FOLFIRI+Bev组和mIFL+Bev组患者的1年生存率分别为87%和61%。 CRYSTAL CRYSTAL 研究研究 分层因素: 种族种族 ECOG PS 患者群： 随即分组的患者随即分组的患者 n=1217 安全性评价人群安全性评价人群 n=1202 ITT 人群人群: n=1198 m

24、FOLFIRI 西妥昔单抗西妥昔单抗 + mFOLFIRI 随随 机机 EGFR 表达的表达的 初治初治mCRC Eric V Cutsem. et al. N Engl J Med；2009:1408-1417 CRYSTALCRYSTAL 研究研究：KRAS KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点表达状态和疗效的相关性次要终点: : 缓解率缓解率 a FOLFIRI FOLFIRI + Cetuximab aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test KRAS 野生型野生型 (n=348)仅仅有肝有肝脏转脏转移的移的KRAS野生型野生型 (n=67) a FOL

25、FIRI FOLFIRI + Cetuximab (n=176) (n=172) (n=32) (n=35) CRYSTAL: CRYSTAL: 野生型野生型KRASKRAS患者患者PFSPFS 0 04812 无进展生存（月）无进展生存（月） 18 西妥昔单抗 + FOLFIRI FOLFIRI 野生型 KRAS (n = 348): HR: 0.68; P = .017 261014 cetuximab + FOLIFIRI中位PFS: 9.9 mos FOLIFIRI中位PFS: 8.7 mos 16 1-yr PFS rate: 43% 1-yr PFS rate: 25% PFS E

26、stimate Eric V Cutsem. et al. N Engl J Med；2009:1408-1417 CRYSTAL CRYSTAL 研究：生存分析研究：生存分析 Treatment arm FOLFIRI C-225+FOLFIRI Median OS (mo) 18.619.9 P value 0.31 HR (95% CI) 0.93(0.81, 1.07) Treatment arm FOLFIRI C-225+FOLFIRI Median OS (mo) 21.024.9 P value 0.22 HR (95% CI) 0.84(0.64, 1.11) Eric V

27、Cutsem. et al. N Engl J Med；2009:1408-1417 CRYSTAL CRYSTAL ：2009 ESMO2009 ESMO生存分析更新生存分析更新 Eric V Cutsem. et al. 2009 ESMO abstract:6077 CRYSTAL (2010 ESMO)CRYSTAL (2010 ESMO)：肿瘤早期退缩：肿瘤早期退缩 提示长期生存提示长期生存 KRAS野生型患者治疗后肿瘤早期退缩（野生型患者治疗后肿瘤早期退缩（8周评价）周评价） 早期肿瘤退缩(20%） FOLFIRIFOLFIRI+C-225 20% n=125 20% n=159

28、PFS 中位，月95% CI 7.7 6.98.39.7 8.610.7 7.3 5.59.0 11.8 9.614.0 HR，95% CI，p 值 0.689 0.4950.957 0.0260.368 0.2560.529 0.0001 OS 中位，月95% CI 20.2 15.325.121.2 16.725.719.6 17.322.028.3 24.631.9 HR，95% CI，p 值 0.814 0.6261.059 0.1250.643 0.4800.862 0.003 Piessevaux H. et al. 2010 ESMO abstract:596 Ox-based + cetuximab FOLFIRI + cetuximab Ox-based + bev Iri-based + bev AVF2107g 45% vs 35% P=0.004 BICC-C 第第2阶段阶段58%