《麻风治疗和复发》PPT课件

1、麻风病的治疗和复发 一、用于治疗麻风的常用药物 1. 氨苯砜（DDS）：抑制二氢叶酸合成，1941年发现 对麻风有效，1950-70年代首选，低价低毒，血清 峰浓度是最低抑菌浓度（MIC）的50倍，T2/128h， 有效浓度维持10天，100mg/d 治疗3-4月杀灭 99.9%活菌，MI降至5%以下。PB治疗3-5年可治愈， MB治疗6-8年细菌阴转。副作用；溶血贫血、剥脱 皮炎、白细胞减少、精神障碍。禁忌症：DDS过敏、 肝肾损害、极度衰竭、贫血、精神病。妊娠可用药。 一、用于治疗麻风的常用药物 2.利福平（RFP）：1963年报告用于麻风，抑 制RNA聚合酶。一次600mg口服，维持24

2、h, 峰浓度为MIC30倍，空腹促吸收。最强杀菌 药。600mg/月即有高度杀菌作用，但动物试 验每月1次疗效不如每周1次。每月1次安全。 副作用：急性溶血贫血、肾衰，血小板减少、 肝炎、流感综合征（在治疗3个月发生）。 一、用于治疗麻风的常用药物 3.氯苯吩嗪（B663）：1962年报告对麻风有效，抗菌 机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001% 药饲料喂食小鼠，可推迟小鼠足垫中麻风杆菌生长 达到170天，0.003-0.01%饲料给药30-60天，杀灭 小鼠足垫中麻风杆菌达96-99%。 病人给予50- 100mg/日治了3个月，病人体内麻风杆菌丧失感染 性。间隔给药疗效

3、差，宜每天给药。常规剂量无毒， 胃肠反应少，本药有预防和治疗ENL作用。与DDS 合用治疗病人3个月，可杀菌99.99%。副作用：色 沉（6-12月明显，淡红-棕褐色，停药半年后消退）， 鱼鳞病样皮肤，视力下降（停药后3-6个月好转）， 有建议妊娠头3 个月不用。 一、用于治疗麻风的常用药物 4.氟嗪酸（OFLO）：杀菌仅次RFP，裸鼠试验 每日喂0.1%药饲料88天，小鼠足垫内无菌生 长。正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管饲5次 60天，足垫内无菌生长。类似RFP杀菌。临 床400mg/d治了病人1月，麻风杆菌丧失活力。 国外报告22次剂量杀菌率达99.99%。副作用； 恶心、胃肠不适

4、、失眠、头痛、眩晕等。儿 童不推荐使用。 一、用于治疗麻风的常用药物 5.米诺环素（MINO）：杀菌活性在OFLO 后，25 mg/kg每周5次，喂食小鼠60天 推迟小鼠足垫内麻风杆菌生长144天。 有不完全杀菌作用。临床100mg/d治疗 病人，峰浓度是MIC的10-20倍，治1个 月，病人体内麻风菌灭活。副作用：色 沉、消化道、神经系统症状，孕妇和小 于8岁的婴幼儿不用。 二、用于治疗麻风的新药 1）利福喷丁：refapentine,RPT， 1次剂量 10mg/kg杀灭99.6%活菌，比RFP强 2）司泊沙星：sparfloxacin,杀菌活性比 OFLO强 3) 莫西杀星：moxifl

5、oxacin,MXFX,1次剂量 150mg/kg杀灭92.1%活菌，比OFLO强 4 R217910(diarylquinoline,二芳基喹啉):为 新型强力抗结核杆菌药。对结核杆菌是完全 不同的作用方式,因此能够杀死对多种抗结 核杆菌药物耐药的菌株。发现对麻风杆菌有 效。 作用机理为中和细菌的能量合成的酶, 阻止细菌利用能量,与其他药合用,在2个月 内清除小鼠体内麻风杆菌。在小鼠体内存留 更长时间,单药治疗会产生耐药。 治疗药物和方案在小鼠体内 杀菌活性 二芳基喹啉(R207910),25mg/kg, 1次量 89.4% 美满霉素,25mg/kg,1次量38.4% 莫西沙星,150mg/

6、kg,1次量89.4% 利福平,10mg/kg,1次量87.2% 三、麻风菌耐药问题 耐药：发生于20世纪60-70年代，国外继发耐 药2-39%，原发耐药20-87% 中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40% 大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%） 大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%） 目前可以通过分子生物学检测麻风杆菌folP1基因片 段内有无突变来判断是否耐药。 三、麻风菌耐药问题 ：76年首报耐RFP菌株分别在单用 RFP600mg/d治疗43月和300mg/d治疗45月 发生。 1985年国外报84例复发者16例RFP耐药， 不排除DDS耐药，停药后5年复发。 印度发现3

7、例原发RFP耐药，同时有DDS 耐药。 三、麻风菌耐药问题 在2009年10月在法国巴黎举行的全球麻风耐药监测研讨 会 缅甸国家报告2009年有35例复发，其中在20例复 发中应用分子生物学方法检测利福平耐药基因rpo-B 基因，发现有1例利福平耐药基因突变。 巴西报告155例检测标本中有52例利福平基因突变， 利福平耐药率为8%。 法国报告在麻风流行国家送检的101例皮肤标本中， 发现14例利福平耐药基因突变，PCR耐药检测结果与 动物实验的结果高度一致。 三、麻风菌耐药问题 ：目前无证据表明B663有耐药菌株。与药物在 组织内积蓄MDT有关 ：目前国外已经报告有麻风杆菌对本药耐受， 可通过

8、检测麻风杆菌gyrA基因有无突变来判 断是否耐药。 四、耐药机制 1. 麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌，并 绕过药物阻断作用环节而出现繁殖 耐药变异率：RFP 1/107 B663 1/106 DDS 1/106 2种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率 1/1019， 瘤型麻风体内菌量109-1011条，耐药 机会少 五、持久菌 在有效杀菌浓度的抗麻风药物作用下仍存 活并对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢， 不受药物作用而存活。 持久菌致复发表现为病人规则治疗后细菌 阴转并停药2年以上，不论何种方案均不能消 除持久菌，WHO报告9%检出率。 持久菌多少与机体免疫力、药代动力学、 麻

9、风菌量有关，高菌量者疗程过短使持久菌 增加，引起复发危险。 六、麻风联合化疗 1. 用2种以上作用机制不同的有效药物治疗 2. 用于MDT分类： 81年WHO规定MB为任一部位查菌2+者 87年MB为所有皮损查菌阳性者 94年加上皮损6块或N损伤2条和有疑问时按MB 治疗 六、麻风联合化疗 3.WHO MDT方案 RFP DDS B663 疗程 成人MB 600mg/m 100mg/d 300mg/m 24月 50mg/d 成人PB 600mg/m 100mg/d - 6月 六、麻风联合化疗 4. 儿童剂量 RFP DDS B663 5岁 150mg/m 25mg/d 50mg/m, 50mg

10、 qod 5-9岁 300mg/m 25mg/d 100mg/m, 50mg/d 10-14岁 450mg/m 50mg/d 200mg/m, 50mg/d PB Adult (Treatment: 6 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Dapsone 100 mg every day MB Adult (Treatment: 12 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Clofazimine 300 mg once a month Clofazimine 50 mg and dap

11、sone 100 mg every day 六、麻风联合化疗 5.推荐特殊情况下MDT方案：根据1998年 “WHO model prescribing information, Drug used in leprosy” 对对RFP过敏或肝损害的过敏或肝损害的MB患者患者: 3个药治疗个药治疗6个月个月 B663 50mg/d 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/天天 美满霉素美满霉素100毫克毫克/天天 再再2个药治疗个药治疗18个月个月 B663 50毫克毫克/天天 加氟嗪酸加氟嗪酸 400毫克毫克/天天 或美满霉素或美满霉素100毫克毫克/天天 拒服B663的MB患者: 方案1：治疗12个月

12、 利福平600毫克/月 DDS 100毫克/天 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/天天 或美满霉素或美满霉素100毫克毫克/天天 方案2：治疗24个月 利福平600毫克/月 氟嗪酸氟嗪酸 400毫克毫克/月月 美满霉素美满霉素100毫克毫克/月月 对DDS过敏的MB患者 在MB患者中，停用DDS，继续用原来的 利福平和B663两个药。 在PB患者中，应该将B663替换过敏的 DDS。 怀孕或哺乳期妇女 WHO认为在母亲和婴儿中是安全的，有少 量药物从乳汁中分泌，除了婴儿有皮肤色 素沉着，没有其他副作用报告。 合并结核病MB患者 应该同时治疗两个病，在适当治疗结核病时， 也应该给予MDT，但利福平应

13、该给予抗结 核病的剂量。 合并HIV感染的患者 到目前为止，这类病人对MDT的反应与一 般患者没有区别。无需改变药物。 完成MDT后发生反应的患者 由于强的松抑制免疫，促进冬眠的麻风菌 繁殖，WHO推荐如果强的松治疗超过4个 月，应该加B663 50毫克/天作为预防措施， 并继续用到停止使用强的松。 六、麻风联合化疗 8.联合化疗的疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发 多菌型麻风:结节斑块治疗10天开始消退，6-12月 消退。红斑浸润1-2年消退。细菌指数每年降1+左 右,初始快,以后慢, 瘤型病人4-5年后细菌才能才阴 转. 少菌型麻风:治疗6个月仍有30-70%患者皮损活动, 可自行消退。

14、要注意I型反应。用激素抗反应时加联 合化疗。 七、麻风联合化疗进展 WHO于1998年推荐，MB麻风患者可以用 12月的MB-MDT方案治疗。目前世界上大多 数国家采用了12个月MDT方案。包括病人最 多的印度、巴西、缅甸和多菌型病人占多数 的菲律宾、越南、老挝、柬埔寨等国家。目 前没有高复发率的报告。 皮质类固醇醇治疗对麻风菌活力 的影响 400例反应病人病人分两组，一组对照， 另一组用皮质类固醇治疗3个月，发现2组病 人活菌量无差别。 多次发生反应的病人有11%（3/27）体内 有活菌，而只有1次反应的病人只有4% （3/72）体内有活菌。 在没有MDT情况下，不主张用皮质醇。 八、麻风病

15、的复发 尽管MDT后麻风复发率很低，但任何一 种疗法都不能避免复发。病人复发后往往 导致患者畸残发生或发展，给病人带来肉 体和精神上的痛苦，也给社会带来对麻风 恐惧和歧视。麻风复发后还在社区内形成 一个传染源，引起感染扩散，因此了解麻 风复发原因、规律、表现及处理十分重要。 九、复发定义 各型麻风患者在完成规定抗麻风治疗疗程后，显示正 常疗效，并达到病情静止或临床痊愈后，又出现下列 两项者可确定为复发。 1.出现新麻风皮损或原有皮损数量增多，浸润加剧， 面积扩大，无明显触痛。 2.皮肤查菌阴性后又呈阳性，且任一部位查菌菌量 2；或原来细菌未阴转，同一部位皮肤涂片比前次 查菌结果增加2以上；或有

16、大量完整染色菌。 3.组织病理学检查，有活动性麻风特异性变化，或抗 酸染色AFB较前明显增加，有大量完整染色菌。 4.病人皮损活检接种正常小鼠足垫有活菌生长。 十、复发的原因 麻风的复发可由耐菌药、持久菌或再 感染引起。MDT后由耐药菌引起的复发 可能性不大。主要是持久菌引起。持久 菌引起复发与不明了的持久菌激活，出 现“暴发”繁殖有关。 麻风复发诱因有劳累、妊娠、精神创 伤、营养不良等，这些因素可能影响免 疫状态从而与引起持久菌暴发繁殖有关。 持久菌的数量与疗前菌荷、疗程和治疗方持久菌的数量与疗前菌荷、疗程和治疗方 案有关。案有关。 疗前以上者，持久菌数量多。 疗程长的病人复活的持久菌受到药

17、物杀伤而 数量减少， 含快速杀菌药的方案可减少持久菌成活的数 量。如果不含杀菌药，药物抑菌环境有可能 杀不死麻风杆菌，导致其转变成持久菌而存 活。 麻风复发的还有一个原因是治疗不足，大多 是由于分型错误，将MB分为PB，而使疗程 过短，治疗不足，未能有效杀灭麻风敏感菌。 由于再感染引起的复发在理论上可能是存 在的，特别是在高流行区频繁接触传染性 病人可发生再感染。 十一、十一、麻风复发的表现麻风复发的表现 一般来说，MDT引起的复发潜伏期较 长，均为晚期复发，复发一般在停药2年 以上。 麻风复发主要表现为新皮疹的发生和 或原有皮损加剧，或者是皮肤查菌阴性 后再呈现阳性，或菌量的明显增加，少数

18、病人的复发是伴随反应而出现的。MB病 人复发时，绝大多数同时出现临床症状和 细菌阳性。 各型麻风病复发的临床表现，除发生型别演 变者外，基本损害原则上原发时相似。 有些LL及BL患者复发时，可表现为组织样 麻风瘤样损害。 大部分复发病人身上混有新老两种皮损。 MB麻风复发皮疹通常仍较广泛，有的皮疹 界线较原发皮疹明显。 PB患者复发后，可有皮疹，主要是部分原 损害出现浸润，也可见有新发皮损，神经 变粗，压痛和新的畸残。 PB麻风复发后，原皮肤查菌可呈阳性，特 别是新发损害部位。 细菌阴性的复发，要对临床皮损和治疗情 况综合进行分析。停药时间越长，复发的 可能性越大。皮损消退后2年以上，复发可

19、能性大。如果停药时间在2年以内，同时在 没有消退的皮损出现活动是反应，不是复 发。 疑似耐药麻风的复发 由于我国65%的新病人为查菌阳性的多菌型 病人，其中有20%的病人细菌指数在以上， 发生RFP耐药菌株的危险性要高于其他少菌 型病人为主的国家。目前通过初步了解，我 国的四川和云南省麻风高流行区已经存在临 床难治病例，主要表现在患者临床皮损消退 缓慢，细菌长期不阴转，复发潜伏期短。 疑似耐药麻风的复发 对下列病人要高度怀疑联合化疗耐药：对下列病人要高度怀疑联合化疗耐药： 1） 长期正规联合化疗后临床症状没有明显 改善，在规范MDT 5年时细菌仍未阴转或细 菌指数下降缓慢或反上升的麻风患者；

20、2） 治疗中和完成治疗后不久（1年内），短 期内有原有皮损活跃和细菌指数上升的麻风 患者。 十二、复发的检查和诊断 麻风的复发，首先是细菌繁殖，因此早期复 发损害不易察觉。有时复发皮损与麻风反应 皮损鉴别困难，因而复发诊断主要是结合病 史、治疗史、细菌学检查、临床表现和组织 病理学检查。 仔细检查皮损很重要，不要放过任何一处 可疑皮损，有时复发可以是很小损害如象 芝麻大小，表面光滑发亮的小结节，其它 这是发生在浸润基础上的小结节损害，由 于浅在性浸润难以察觉，而小结节易于观 察罢了，有时可看到一些小的淡红斑。 遇到可疑皮损，就应查菌，因为复发皮损 常夹杂于消退性皮损中，取材部位一定要 选准，易

21、多取几处部位，不应少于6处部 位。 皮损涂片镜检要仔细查找完整染色菌，一 些颗粒菌对诊断复发意义不大，一般只要 复发，如BI阳性则一定有完整染色菌。找 到完整染色菌对诊断复发有价值。如无完 整菌，应询问病人近期有无自行服用抗麻 风药史，不要轻易排除复发，要综合考虑。 对复发可疑皮损应取活检，组织病理学检 查能为复发提供有价值的线索。活检取材 组织要够大，一般0.5cm1cm,固定时间 勿超过48小时,组织制片质量好，能提供 有价值的线索。 麻风的复发和麻风反应（尤其是I型麻风反 应）的机制、症状和处理等，迥然不同， 不可混淆。 I I型反应型反应复发复发 麻风类型麻风类型 主要发生于主要发生于

22、BTBT、BBBB及少数及少数BLBL，不，不 见于见于TTTT及及LLLL患者患者 主要见于主要见于LLLL及及BLBL等多菌型患者等多菌型患者 查菌查菌 皮肤涂片阴性或弱阳性皮肤涂片阴性或弱阳性 多为阳性或菌量较前增多多为阳性或菌量较前增多 临床主要表临床主要表 现现 新的充血水肿性皮损，或原有皮新的充血水肿性皮损，或原有皮 损部份或全部和或出现充损部份或全部和或出现充 血水肿新皮损，损害可破溃，血水肿新皮损，损害可破溃， 常伴有周围神经痛及功能障常伴有周围神经痛及功能障 碍，手足肿胀，低热或全身碍，手足肿胀，低热或全身 不适不适 病情达治愈或静止后，又出现新皮损，或原有病情达治愈或静止后

23、，又出现新皮损，或原有 皮损恶化，皮损有浸润，但水肿不明显，皮损恶化，皮损有浸润，但水肿不明显， 罕有破溃，周围神经痛及功能障碍也较少罕有破溃，周围神经痛及功能障碍也较少 见，多无全身症状见，多无全身症状 组织学检查组织学检查 组织水肿明显，抗酸染色多为阴组织水肿明显，抗酸染色多为阴 性，颗粒状性，颗粒状 水肿不明显，抗酸染色多为阳性，有完整菌水肿不明显，抗酸染色多为阳性，有完整菌 发生和发展发生和发展 数天内发生，进展较快，消退时数天内发生，进展较快，消退时 皮损有脱屑皮损有脱屑 进展缓慢，不予治疗，病情持续加剧。治进展缓慢，不予治疗，病情持续加剧。治 疗时皮损消退缓，无脱屑疗时皮损消退缓，无脱屑 发生频率发生频率 约占界线类病人约占界线类病人10%10% 联合化疗者可望在联合化疗者可望在1 1以下以下 和抗麻风治和抗麻风治 疗关系疗关系 多在有效的抗麻风治疗期间和停多在有效的抗麻风治疗期间和停 药后药后1 1年以内，少数病人也可年以内，少数病人也可 在停药多年后发生在停药多年