肿瘤与遗传课件

1、肿瘤与遗传课件 l第八章第八章 肿瘤与遗传肿瘤与遗传 肿瘤与遗传课件 概述概述 l1、人类恶性肿瘤中只有少数几种是单基因、人类恶性肿瘤中只有少数几种是单基因 方式遗传，在人类方式遗传，在人类3000多种单基因遗传性多种单基因遗传性 疾病中，疾病中，250多种为遗传性癌前病变，有不多种为遗传性癌前病变，有不 同程度的发癌倾向。同程度的发癌倾向。 l2、常见的恶性肿瘤是多基因遗传，遗传因、常见的恶性肿瘤是多基因遗传，遗传因 素与环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、素与环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、 胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患 者的一级亲属的发病率显著

2、高于群体的发者的一级亲属的发病率显著高于群体的发 病率。病率。 肿瘤与遗传课件 l3 3、先天性的染色体异常与恶性肿瘤的、先天性的染色体异常与恶性肿瘤的 发生也密切相关。如唐氏综合征患者发生也密切相关。如唐氏综合征患者 易患白血病。易患白血病。 肿瘤与遗传课件 第一节第一节 l肿瘤的病因学目前公认地是两大学说。肿瘤的病因学目前公认地是两大学说。 l体细胞突变学说体细胞突变学说 l癌基因学说癌基因学说 肿瘤与遗传课件 一、体细胞突变学说一、体细胞突变学说 l肿瘤是细胞增殖失控造成的。肿瘤是细胞增殖失控造成的。 l人体基因在各种物理化学因素下会发生自发或诱人体基因在各种物理化学因素下会发生自发或诱

3、 发突变，如果突变发生在与细胞增殖有关的基因，发突变，如果突变发生在与细胞增殖有关的基因， 就可能导致细胞出现生长和增殖失控，发生恶性就可能导致细胞出现生长和增殖失控，发生恶性 肿瘤。肿瘤。 l肿瘤可以看成是在个体遗传素质的基础上，尤其肿瘤可以看成是在个体遗传素质的基础上，尤其 是在个体对肿瘤的遗传易感性的基础上，致癌基是在个体对肿瘤的遗传易感性的基础上，致癌基 因引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。这因引起细胞遗传物质结构或功能异常的结果。这 种异常主要是体细胞，不是生殖细胞。因此多数种异常主要是体细胞，不是生殖细胞。因此多数 肿瘤可看成是一种肿瘤可看成是一种体细胞遗传病体细胞遗传病。 肿

4、瘤与遗传课件 二、癌基因学说二、癌基因学说 l肿瘤发生相关基因依据其功能分成两大类：肿瘤发生相关基因依据其功能分成两大类： l一类是癌基因，起到促进细胞的生长和增一类是癌基因，起到促进细胞的生长和增 殖的作用。殖的作用。 l二类是肿瘤抑制基因或抑癌基因，它们能二类是肿瘤抑制基因或抑癌基因，它们能 抑制细胞的增殖和促进细胞的分化，从而抑制细胞的增殖和促进细胞的分化，从而 抑制肿瘤的发生。抑制肿瘤的发生。 肿瘤与遗传课件 l癌基因的激活或抑癌基因的失活都能癌基因的激活或抑癌基因的失活都能 使细胞的生长和增殖失去控制。使细胞的生长和增殖失去控制。 l癌基因：引起细胞恶性转变的核酸片癌基因：引起细胞恶

5、性转变的核酸片 段，称为癌基因。段，称为癌基因。 l来自病毒的癌基因叫病毒癌基因。来来自病毒的癌基因叫病毒癌基因。来 自细胞的称为细胞癌基因，或叫原癌自细胞的称为细胞癌基因，或叫原癌 基因。基因。 l细胞癌基因在正常细胞内其表达受到细胞癌基因在正常细胞内其表达受到 严格的调空，一旦发生突变可被激活严格的调空，一旦发生突变可被激活 而成为癌基因。而成为癌基因。 肿瘤与遗传课件 l按原癌基因的产物将其分为若干类型：按原癌基因的产物将其分为若干类型： l src为代表的酪氨酸激酶类为代表的酪氨酸激酶类 lras 为代表的为代表的 G蛋白类蛋白类 lmyc 为代表的核蛋白类为代表的核蛋白类 l sis

6、 为代表的生长因子类为代表的生长因子类 l erb 为代表的生长因子受体类等为代表的生长因子受体类等 肿瘤与遗传课件 发生机理发生机理 l原癌基因通过以下方式被激活而过度表达。原癌基因通过以下方式被激活而过度表达。 l1、突变激活：原癌基因可以发生点突变而、突变激活：原癌基因可以发生点突变而 激活。激活。 l例如：在膀胱细胞株由于癌基因例如：在膀胱细胞株由于癌基因ras的的12位位 密码子密码子GGC变为变为GTC，使甘氨酸变为颉氨，使甘氨酸变为颉氨 酸，结果导致细胞具有转化成癌细胞的特酸，结果导致细胞具有转化成癌细胞的特 征。膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了征。膀胱癌、结肠癌等许多肿瘤发现了r

7、as 基因，后者编码一种蛋白，称为基因，后者编码一种蛋白，称为P21蛋白。蛋白。 肿瘤与遗传课件 l2、易位激活：易位导致癌基因的重、易位激活：易位导致癌基因的重 排或融合，产生异常的蛋白而使细胞排或融合，产生异常的蛋白而使细胞 转化，例如：慢性粒细胞性白血病的转化，例如：慢性粒细胞性白血病的 t（9；22）易位，形成了一种结构与）易位，形成了一种结构与 功能异常的融合基因功能异常的融合基因bcr-abl,它编码它编码 的蛋白能促进细胞的恶性转化。的蛋白能促进细胞的恶性转化。 肿瘤与遗传课件 l3、癌基因扩增：受外界因素影响，癌、癌基因扩增：受外界因素影响，癌 基因自身扩增成多个拷贝，由于基因

8、的基因自身扩增成多个拷贝，由于基因的 剂量效应过度表达癌蛋白，引起细胞恶剂量效应过度表达癌蛋白，引起细胞恶 变。例如：肝癌变。例如：肝癌 细胞中细胞中c-myc癌基因可癌基因可 扩增数百到数千倍。扩增数百到数千倍。 肿瘤与遗传课件 抑癌基因抑癌基因 l抑癌基因的功能是抑制细胞生长和促进分抑癌基因的功能是抑制细胞生长和促进分 化。当肿瘤抑制基因的两个等位基因都因化。当肿瘤抑制基因的两个等位基因都因 突变或缺失而丧失功能时发生恶性转化。突变或缺失而丧失功能时发生恶性转化。 l例如：视网膜细胞瘤的例如：视网膜细胞瘤的Rb基因的一个等位基因的一个等位 基因由于生殖细胞突变而丧失功能，出生基因由于生殖细

9、胞突变而丧失功能，出生 后如某个视网膜母细胞中另一个后如某个视网膜母细胞中另一个Rb基因的基因的 等位基因发生了体细胞突变，这个细胞就等位基因发生了体细胞突变，这个细胞就 会转化为肿瘤细胞。会转化为肿瘤细胞。 肿瘤与遗传课件 第二节第二节 肿瘤发生的环境因素肿瘤发生的环境因素 l（一）化学致癌物（一）化学致癌物 l是是80-90%人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验人类肿瘤形成的病因。大量的动物实验 证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段证实：肿瘤发生需要两个主要阶段，即始动阶段 和促进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能和促进阶段。当细胞暴露于一定量的始动剂可能 癌变时，标志始动阶段的开始

10、。始动阶段通常是癌变时，标志始动阶段的开始。始动阶段通常是 快速的，且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细快速的，且不可逆转。促进阶段的特点是肿瘤细 胞（始动细胞）的永生化和克隆化。此外，促进胞（始动细胞）的永生化和克隆化。此外，促进 阶段的因素（促进剂）不直接影响阶段的因素（促进剂）不直接影响DNA，故对细，故对细 胞的影响是可逆的。胞的影响是可逆的。 肿瘤与遗传课件 l（二）辐射（二）辐射 l辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞辐射能量，如紫外线或电离辐射，在体外使细胞 转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通转化，在体内诱发肿瘤。辐射起致突变作用，通 过造成过造成DNA损伤而引起细胞

11、的恶性转化。损伤而引起细胞的恶性转化。 l（三）病毒（三）病毒 l现已发现大量与人类肿瘤相关的现已发现大量与人类肿瘤相关的DNA和和RNA病毒。病毒。 这些病毒是通过整合到宿主细胞这些病毒是通过整合到宿主细胞DNA而发挥作用而发挥作用 的。对的。对DNA肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组肿瘤病毒而言，癌基因是病毒基因组 的整合部分，对的整合部分，对RNA肿瘤病毒而言，癌基因为病肿瘤病毒而言，癌基因为病 毒的供体，即病毒毒的供体，即病毒RNA经逆转录变为前病毒，再经逆转录变为前病毒，再 整合到宿主基因组。整合到宿主基因组。 l常见的常见的DNA肿瘤病毒：肿瘤病毒：EBV、乳头瘤病毒（、乳头瘤病毒（

12、HPV） 和乙肝病毒。和乙肝病毒。 肿瘤与遗传课件 l常见的常见的RNA病毒：人类病毒：人类T细胞白血病病毒和细胞白血病病毒和 人类免疫缺陷病毒。人类免疫缺陷病毒。 lEBV主要与主要与Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的发生淋巴瘤和鼻咽癌的发生 相关。相关。98%非洲人非洲人Burkitt淋巴瘤有淋巴瘤有EBV感感 染史。染史。100%的鼻咽癌有的鼻咽癌有EBV DNA。免疫。免疫 缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多缺陷病毒可以引起艾滋病和肿瘤在内的多 种疾病。种疾病。 肿瘤与遗传课件 第三节第三节 肿瘤发生的肿瘤发生的遗传遗传因素因素 l（一）癌家族（一）癌家族（Cancer family）

13、l某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一某些癌症具有家族性聚集倾向，表现为一 个家系几代人多个成员、同一个家系几代人多个成员、同一/不同器官不同器官 恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠恶性肿瘤许多常见肿瘤如乳腺癌、结直肠 癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风癌、肺癌、胃癌等发生，一级亲属再发风 险高于一般群体险高于一般群体310倍。如：倍。如： Lynch癌家癌家 族综合征，族综合征，Li-Fraumeni综合征。综合征。 肿瘤与遗传课件 l（二）肿瘤发生率的种族差异（二）肿瘤发生率的种族差异 l不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异。不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异。 例如，鼻咽癌：中国人例如

14、，鼻咽癌：中国人13.3：马来人：马来人3 ：印：印 度人度人0.4。移居到美国的华人比美国人高。移居到美国的华人比美国人高34 倍。松果体瘤：日本比其他民族高十余倍。倍。松果体瘤：日本比其他民族高十余倍。 l种族差异主要是遗传差异所致，在肿种族差异主要是遗传差异所致，在肿 瘤发生中也起作用。瘤发生中也起作用。 肿瘤与遗传课件 第四节第四节 遗传性肿瘤遗传性肿瘤 l少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗 传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传传性肿瘤。这些肿瘤按常染色体显性遗传 方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早方式遗传，常为双侧性或多发性，发病早 于散发型病

15、例。于散发型病例。 肿瘤与遗传课件 一、遗传性肿瘤一、遗传性肿瘤的的特点特点 l1、癌家族：是指一个家系中恶性肿瘤的发癌家族：是指一个家系中恶性肿瘤的发 病率高（病率高（20%），发病年龄较早，通常按），发病年龄较早，通常按 常染色体显性方式遗传。常染色体显性方式遗传。 l2、家族性癌：是指一个家族内多个成员患、家族性癌：是指一个家族内多个成员患 同一类的肿瘤。同一类的肿瘤。 l例如：例如：12-25%的结肠癌患者有肠癌家族史。的结肠癌患者有肠癌家族史。 肿瘤与遗传课件 二、二、常见的常见的遗传性肿瘤遗传性肿瘤 l1、家族性结肠息肉：又叫家族性腺瘤样息、家族性结肠息肉：又叫家族性腺瘤样息 肉病

16、，在人群中的发病率为肉病，在人群中的发病率为1：10000。 l90%患者未经治疗将死于结肠癌。患者未经治疗将死于结肠癌。 肿瘤与遗传课件 结肠多发性息肉结肠多发性息肉 肿瘤与遗传课件 l2、型神经纤维瘤：患者沿躯干的外周神型神经纤维瘤：患者沿躯干的外周神 经有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多经有多发的神经纤维瘤，皮肤上则可见多 个浅棕色的牛奶咖啡斑，腋窝有广泛的雀个浅棕色的牛奶咖啡斑，腋窝有广泛的雀 斑，此肿瘤为良性，但少数可以恶性变。斑，此肿瘤为良性，但少数可以恶性变。 肿瘤与遗传课件 神经纤维瘤神经纤维瘤 肿瘤与遗传课件 神经纤维瘤组织学结构，神经纤维瘤组织学结构，HEHE染色染色 肿瘤

17、与遗传课件 l神经母细胞瘤（神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB) l一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经一种儿童常见的恶性胚胎瘤，起源于神经 嵴，发病率约嵴，发病率约1/10000。有的。有的NB还并发神经还并发神经 纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分纤维瘤，神经节瘤，嗜铬细胞瘤等。可分 为遗传型和非遗传型。为遗传型和非遗传型。 肿瘤与遗传课件 l致病基因定位于致病基因定位于1p36。该基因的第一次突。该基因的第一次突 变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次变可能只干扰神经嵴的正常发育，第二次 突变才导致恶性肿瘤的发生。突变才导致恶性肿瘤的发生。 肿瘤与遗传课件 髓外硬脊膜下肿瘤髓

18、外硬脊膜下肿瘤 肿瘤与遗传课件 l3、视网膜母细胞瘤：多见于幼儿，、视网膜母细胞瘤：多见于幼儿， 大部分（大部分（70%）2岁前就诊，恶性程岁前就诊，恶性程 度很高，随血液转移，也能直接侵度很高，随血液转移，也能直接侵 入颅内。入颅内。 肿瘤与遗传课件 l儿童期（多在儿童期（多在4岁以前）发病的一种眼内的岁以前）发病的一种眼内的 恶性肿瘤，发生率约恶性肿瘤，发生率约1/210001/10000 l 临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无临床表现：早期为眼底灰白色肿块，多无 自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔自觉症状，以后肿瘤长入玻璃体，使瞳孔 呈黄色光反射时，才容易被发现，称为呈黄色光反射时，

19、才容易被发现，称为 “猫眼猫眼”。遗传型多为双侧发病，发病早，。遗传型多为双侧发病，发病早， 有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在有家族史。非遗传型多为单侧发病，且在2 岁以后才发病。岁以后才发病。 肿瘤与遗传课件 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 肿瘤与遗传课件 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 肿瘤与遗传课件 视网膜母细胞瘤视网膜母细胞瘤 肿瘤与遗传课件 l4、Wilms瘤：即肾母细胞瘤，是一种瘤：即肾母细胞瘤，是一种 婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤。婴幼儿肾的恶性胚胎性肿瘤。 l患者腹部有无症状的肿块。患者腹部有无症状的肿块。 l发病率为发病率为1/10000，3/4的肿瘤发生在的肿瘤发生在4 岁以前

20、，岁以前，90%在在20岁前发生。岁前发生。 可分为可分为 遗传型和非遗传型。遗传型和非遗传型。 肿瘤与遗传课件 l研究表明：研究表明：Wilms瘤基因瘤基因(WT)是一种抑癌基因，基因产物是一种抑癌基因，基因产物 为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因为一种有锌指结构的蛋白质，与早期生长反应基因 （EGR-1)的的DNA相结合而抑制其转录激活作用。患者的相结合而抑制其转录激活作用。患者的 肿瘤组织中有肿瘤组织中有WT的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。的纯合缺失，其正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。 lWilms瘤

21、如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则瘤如伴有无虹膜，泌尿生殖道畸形，智力低下，则 称为称为WAGR综合征。该综合征患者有综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中号染色体短臂的中 间缺失，间缺失，del(11)(p13),因此认为因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基位点载有肿瘤抑制基 因。因。 肿瘤与遗传课件 l同是一种肿瘤同是一种肿瘤,为什么既有遗传型又有散发为什么既有遗传型又有散发 型型?发病年龄又不同呢发病年龄又不同呢?1971年年Knudson为解为解 释家族性释家族性(遗传型遗传型)视网膜母细胞瘤提出二次视网膜母细胞瘤提出二次 突变学说突变学说(two hits theory)

22、,解释这种现象。解释这种现象。 恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。恶性肿瘤的发生需经两次以上的突变。 肿瘤与遗传课件 l遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细遗传性病例中，第一次突变发生于生殖细 胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变，胞，结果个体每一个细胞均带有一个突变， 成为突变的杂合子。在此基础上发生的第成为突变的杂合子。在此基础上发生的第 二次突变是体细胞突变。两次突变累加，二次突变是体细胞突变。两次突变累加， 即可完成始动（即可完成始动（initiation)，而从良性细胞，而从良性细胞 变成恶性细胞。变成恶性细胞。 恶性细胞在一定条件下，恶性细胞在一定条件下， 形成增殖优势，即可完成促进阶段形成增殖优势，即可完成促进阶段,形成恶形成恶 性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧性细胞克隆。因此，遗传型病例常为双侧 或多发且发病较早。或多发且发病