细胞凋亡的死亡受体途径PPT课件

1、1 报告组成员：李超楠报告组成员：李超楠 宋正星宋正星 二二0 0一四年一四年1212月月2929日日 2 死亡受体：Fas 、FasL是Fas的配体 DD (death domain)死亡结构域 caspase-8 凋亡蛋白酶8，又称半胱天冬酶 DED （ Death effector domain）死亡效应区 FADD（Fas-associated death domain）死亡 结构域结合蛋白 DISC（death-inducing signaling complex） 死亡诱导信号复合体 3 一、细胞凋亡（Apoptosis） Apo- 离开 Ptosis 落下 PCD ( progr

2、ammed cell death ) 细胞凋亡在多细胞生物的个体发育和机体内稳态平 衡的维持中起着重要作用。凋亡规律一旦失常,机体 将出现病理现象。 4 二、死亡受体 细胞凋亡的死亡受体( death recepto r , DR) 途 径是一条主要的细胞凋亡调控途径。 （1）细胞表面的死亡受体在细胞凋亡过程中发 挥重要作用,它们通过结合特定的死亡配体而诱导 细胞凋亡。这些死亡受体在与配体结合后的几秒 钟之内,可激活效应分子天冬蛋白酶( caspase),并 在几小时之内诱导凋亡发生。 5 （2）死亡受体家族的发现与肿瘤的治疗密切相 关，人们注意到某些肿瘤患者在受到细菌急性感 染时肿瘤会自然消

3、退。人们从细菌中分离到一种 使肿瘤消退的毒素，即细菌内毒素( endotoxin) 。 用这种内毒素处理过的小鼠血液含有诱导肿瘤坏 死的因子，不久揭开了对TNF 受体膜蛋白超家族 的研究。死亡受体均属于肿瘤坏死因子受体( TNF ) 超家族的成员。 6 （3）死亡受体家族成员特点 其共同特点是具有富含Cys的胞外结构域和胞内 死亡结构域DD(dea th domain)。DD 使死亡信 号得以进一步传递启动凋亡，为本途径的始动效 应区。 （4）几种典型的死亡受体 Fas 、 T NFR1、T NFR2、DR3、DR4 和DR5等。 7 1、Fas和FasL （1）Fas和FasL 是细胞表面转

4、膜蛋白，由胞 浆的C末端区、跨膜区、胞膜外的N 末端区三 部分组成。 Fas胞内区含有死亡结构域DD， 在传递凋亡信号中发挥关键性作用。 （2） FasL 是Fas 的配体，膜结合型的 FasL( mFasL) 可被金属蛋白酶介导的蛋白水 解作用产生可溶性的FasL ( sFasL) ，而三聚 化的sFasL 才具有功能。 8 2、Fas/FasL受体途径的作用 细胞免疫反应结束时，除去活化的T细胞。 细胞毒T淋巴细胞和天然杀伤细胞杀死靶细胞 在一些免疫豁免器官(如眼睛)中杀死炎症细胞。 3、Fas/FasL 介导 细胞凋亡的调控途径 （1）Fas / FasL 诱 导细胞凋亡是Fas 受 体

5、与FasL 三聚体结 合， ,每一个FasL三 聚体分子可结合3个 Fas分子。因为死亡 结构域有与另一个死 亡结构域结合的倾向, 所以Fas的受体死亡 结构域相互聚集。 （2）FADD ( Fas- asso ciated death domain）是死亡结 构域结合蛋白;通过 自身的死亡结构域与 聚集的受体死亡结构 域结合。 FADD 还 携带一个死亡效应区 DED( death effector domain) ， 通过同源相互反应可 以募集到含无活性 procaspase 8 蛋 白的DED，形成的蛋 白复合物叫做DISC （death-inducing signaling compl

6、ex)。 Procaspase 8 被 水解切割成有活性的 caspase 8,然后 激活其下游效应蛋白 酶使细胞走向凋亡。 10 Figure 2: Graphic illustration showing the organization of Figure 2: Graphic illustration showing the organization of mammalian initiator proteases (procaspases)mammalian initiator proteases (procaspases)having either CARD (e. g. casp

7、ase-2 and 3) or two DEDs (e. g. caspase-8) associated with long prodomain. The proteolytic cleavage (shown by arrow) takes place at specific sites during the production of the active enzyme. The active site of a caspase is determined by the four loops (L1-4).Monomer form of caspases are generally fo

8、rmed by two subunits, i. e., a large (17-21 kDa) and a small (10-13k Da) subunit. Figure 3: Diagrammatic view of initiator Figure 3: Diagrammatic view of initiator procaspase-8 activation. The zymogens of initiator procaspase-8 activation. The zymogens of initiator procaspaseprocaspase exist as supp

9、ressed monomers. The prodomain of caspase-8 consists of two DED. The largeand small subunits are shown by L and S respectively. The dimerization of monomeric units of caspaseresults into active dimeric caspase due to their proteolytic activation. The active dimeric caspase has two active-sites whose conformation is conserved in all known caspases. 13 4、Caspase 8 激活caspase 3 有两种途 径: 一是，casp