丹参多酚酸盐PPT课件

1、现代中药治疗心血管疾病探索现代中药治疗心血管疾病探索 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 冠状动脉粥样硬化性心脏病冠状动脉粥样硬化性心脏病 冠状动脉统称性心脏病冠状动脉统称性心脏病 （简称冠心病，亦称缺血性心脏病）（简称冠心病，亦称缺血性心脏病） 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 心血管病流行状况心血管病流行状况 n全世界每年约有全世界每年约有17501750万人死于心血管疾病万人死于心血管疾病, ,占疾病总死亡人数的占疾病总死亡人数的50%50%。 n我国每年死于心血管病我国每年死于心血管病 人数人数300300万，每年用于万，每年用于 心血管病的医疗费用达心血管病的医疗费用达 13001300亿元。亿元。

2、n20042004年我国冠心病死亡年我国冠心病死亡 率占所有心脏病死亡的率占所有心脏病死亡的 4848。 20052005年全球疾病死亡人数预测年全球疾病死亡人数预测 所有年龄组（万人）所有年龄组（万人） 心血管疾病心血管疾病癌症癌症慢性呼吸道慢性呼吸道 疾病疾病 糖尿病糖尿病艾滋病艾滋病结核病结核病疟疾疟疾 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 冠心病的发展过程简图冠心病的发展过程简图 危险因素：危险因素： 高血压高血压 高胆固醇血症高胆固醇血症 糖尿病糖尿病 吸烟吸烟 等等 动脉粥样硬化动脉粥样硬化 心肌缺血心肌缺血 冠心病心绞痛冠心病心绞痛 心肌梗死心肌梗死心律失常心律失常 肌力丧失肌力丧失 猝死猝

3、死 重构重构 心室扩大，心室扩大， 心力衰竭心力衰竭 死亡死亡 动脉内皮功能异常动脉内皮功能异常 血管内膜增生血管内膜增生 血管中层平滑肌血管中层平滑肌 细胞变形、增殖细胞变形、增殖 冠心病冠心病 死亡死亡 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 5 冠心病治疗沿革冠心病治疗沿革 l70s，血流动力学治疗：硝酸酯、阻滞剂 l80s，PTCA l90s，Stent l2000s，DES l2002，PCI生物学治疗（他汀、抗栓、ACEI）、 个体化治疗 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 l冠心病属于中医学的“胸痹心痛”、“真心痛”、“厥心 痛”等范畴。 l “心痛”一词最早见于马王堆汉墓帛书足臂十一脉灸 经。 l内经

4、、素问缪刺论、灵枢厥病篇中提出 了 “卒心痛”、“厥心痛”、“真心痛”等病名。 l真心痛手足青至节，心痛甚，旦发夕死，夕发旦死。 l汉代张仲景金匮要略提出:“阳微阴弦, 即胸痹而 痛”, 认为上焦阳虚、阴寒内盛是本病发生的关键。 冠心病的中医论述冠心病的中医论述 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 冠心病的中医病机及治疗原则冠心病的中医病机及治疗原则 冠心病（胸痹心痛）的病机有虚实两方面冠心病（胸痹心痛）的病机有虚实两方面 实为寒凝、气滞、血瘀、痰阻实为寒凝、气滞、血瘀、痰阻-痹遏胸阳，阻滞心脉痹遏胸阳，阻滞心脉 虚为心脾肝肾亏虚虚为心脾肝肾亏虚 - - 心脉失养心脉失养 冠心病的主要病机是心血瘀阻冠心

5、病的主要病机是心血瘀阻 冠心病的治疗原则：先治其标，后顾其本冠心病的治疗原则：先治其标，后顾其本 治治 标：标： - - 活血化瘀；活血化瘀； -辛温通阳；辛温通阳； - - 泄浊豁痰泄浊豁痰 扶正固本：扶正固本：- - - - 温阳补气、温阳补气、 - - - - 益气养阴、益气养阴、 - - 滋阴益肾滋阴益肾 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 冠心病中西医治疗原则冠心病中西医治疗原则 传统理论传统理论 现代治疗原则现代治疗原则 上医治未病 一级预防；二级预防 整体论治 多环节多靶点 扶正祛邪 减少危险因素，促进自身修复 急则治标，缓则治本 改善症状，改善远期预后 心主血脉 抗凝防栓；保护血管 稳定

6、斑块 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 中医药面临问题中医药面临问题 l标准化、客观化、科学化 l循证依据 l市场份额 l继承和发扬 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 全球草药和天然药市场400 亿美元 中国在全球市场中的份额 3-5% 韩国和日本80%以上 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 中医药面临的机遇中医药面临的机遇 l机遇美国FDA 美国FDA认同传统中医药学是整体医学 l2007年2月27日，美国食品药品管 理局(FDA)新发布了一项与中医药 密切相关的指导性文件草案： 补充和替代医学产品及FDA管理 指南草案认同传统中医药学是 整体医学(Whole Medical Systems) “有完整理论和实践体

7、系， 与对抗疗法（西方主流医学传统 疗法）独立或平行发展而来” 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 胡大一教授如何评价中医药胡大一教授如何评价中医药 中医学是一门实践医学，与现代医学属于不中医学是一门实践医学，与现代医学属于不 同的研究体系。西医医生对中医中药产生的某些同的研究体系。西医医生对中医中药产生的某些 质疑，往往是因其没有循证医学证据所致。质疑，往往是因其没有循证医学证据所致。 无论是中药还是西药，我一直坚持三个原则无论是中药还是西药，我一直坚持三个原则 ：一是有效性，二是安全性，三是具有循证医学：一是有效性，二是安全性，三是具有循证医学 证据。目前，所有的诊疗指南都依据循证医学证证据。目前，

8、所有的诊疗指南都依据循证医学证 据等级来确定临床诊疗策略和药物应用。讨论中据等级来确定临床诊疗策略和药物应用。讨论中 药的发展战略，中药走向世界，一定要用现代的药的发展战略，中药走向世界，一定要用现代的 理论和研究知识研发中药，中药走向世界必须具理论和研究知识研发中药，中药走向世界必须具 备：这种药物一定有相关的循证医学支撑，有明备：这种药物一定有相关的循证医学支撑，有明 确可信的改善预后的证据，即有设计科学的临床确可信的改善预后的证据，即有设计科学的临床 试验来评判它。试验来评判它。 告别传统中药模糊时代告别传统中药模糊时代 瘀血,是人体离经之血液运行失常或血运不畅的病理 产物。 黄帝内经强

9、调因寒致瘀，素问.痹论篇云： “心痹者，脉不通”。 清代叶天士云：“病久入络、久病血瘀”。 王清任著创制了22首活血化瘀方和补气活血法及其 组方,发展瘀血学说,为活血化瘀法之大成。 陈可冀认为, 心血管内膜损伤导致“瘀血阻滞, 血 脉不通”与“心脉痹阻”、“心脉不通”有类同之处。 瘀血的概念瘀血的概念 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 中医中医“活血祛瘀活血祛瘀” “活血”既活其血脉，“祛瘀”既祛其瘀滞，使“不通 则痛”向“通则不痛”转化。 活血化瘀法可 “活血生肌”、“瘀血不去,新血不生”、 “祛瘀生新”。为活血化瘀法促血管生成作用的中医理 论基础 “疏其血气、令其调达”,已成为后世活血化瘀治则的基

10、 础 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 丹参的功能与主治丹参的功能与主治 活血祛瘀，调经止痛，养血安神，凉血消痈。 滇南本草云：“补血生血，养心安志，安神宁心，健忘 怔忡，惊悸不寐。” 纲目：“活血，通心包络，治疝痛。” 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 1 1、药性纂要：、药性纂要：“与白蒺藜同用，则和与白蒺藜同用，则和 肝，运肝，运 脾，宽心膈脾，宽心膈” 2 2、得配本草：、得配本草：“配芍药、白芷敷乳痈。配芍药、白芷敷乳痈。” 3 3、治痛经、治痛经 丹参丹参15g15g，郁金，郁金6g6g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂，剂， 4 4、治急、慢性肝火，两胁作痛、治急、慢性肝火，两胁作痛 茵陈茵陈15

11、g15g，郁金、，郁金、 丹参、板蓝根各丹参、板蓝根各9g9g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂。剂。 5 5、治腹中包块、治腹中包块 丹参、三棱、莪术各丹参、三棱、莪术各9g9g，皂角刺，皂角刺 3g 3g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂。剂。 丹参应用及配伍丹参应用及配伍 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 6 6、治血栓闭塞性脉管炎、治血栓闭塞性脉管炎 丹参、金银花、赤芍、土茯丹参、金银花、赤芍、土茯 苓各苓各30g30g，当归、川芎各，当归、川芎各15g15g。水煎，每日。水煎，每日1 1剂剂 。 7 7、治神经衰弱、治神经衰弱 丹参丹参15g15g，五味子，五味子10g10g。水煎，每日。水煎，

12、每日1 1 剂剂 。 8 8、治风癣瘙痒、治风癣瘙痒 丹参两，苦参五两，蛇床子丹参两，苦参五两，蛇床子 二两二两 丹参应用及配伍丹参应用及配伍 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 成分复杂，模糊 100%为明确的有效成分，没有杂质 质量标准低 丹参乙酸镁为质量标准 工艺落后 中美两国专利工艺；三级指纹图谱 缺乏评价 完善的临床前及I-期临床研究； 人体药代动力学 作用机理不明 作用及作用机制明确 安全性低安全性高，不良反应发生率低 传统的中药注射剂与注射用丹参多酚传统的中药注射剂与注射用丹参多酚 酸盐比较酸盐比较 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐化学成分化学成分 具体成份具体成份含量含量 丹参多酚酸盐丹参多酚酸

13、盐 丹参乙酸镁丹参乙酸镁80%80% 丹参乙酸二钾丹参乙酸二钾 20%20% 异丹参乙酸二钾异丹参乙酸二钾 紫草酸镁紫草酸镁 紫草酸二钾紫草酸二钾 丹参素钾丹参素钾 迷迭香酸钠迷迭香酸钠 丹酚酸丹酚酸G G镁镁 丹参乙酸镁同系物丹参乙酸镁同系物 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 丹参乙酸镁同系物丹参乙酸镁同系物 丹参乙酸二钾丹参乙酸二钾丹酚酸丹酚酸G镁镁 紫草酸镁紫草酸镁 迷迭香酸钠迷迭香酸钠丹参素钾丹参素钾紫草酸二钾紫草酸二钾 异丹参乙酸二钾异丹参乙酸二钾 化学结构化学结构 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 丹参乙酸镁 丹酚酸丹酚酸B 化学结构化学结构 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐作用

14、靶点和机理作用靶点和机理 钙通道阻滞，改善微循环钙通道阻滞，改善微循环 抑制血栓素抑制血栓素A2(TXA2)A2(TXA2)合成酶，抑制血小板的聚集合成酶，抑制血小板的聚集 大量酚羟基，清除自由基，强抗氧化大量酚羟基，清除自由基，强抗氧化 抑制黏附分子（抑制黏附分子（ICAM-1 ICAM-1 ）表达和细胞凋亡，减轻血管）表达和细胞凋亡，减轻血管 内皮细胞损伤内皮细胞损伤 促进单核细胞诱导的内皮细胞迁移，促进单核细胞诱导的内皮细胞迁移， 诱导血管新生诱导血管新生 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 丹参多酚酸盐及丹酚酸B研究进展 内皮保护内皮保护 抗氧化抗氧化 调节调节TXATXA2 2/PGI2/PG

15、I2 调节调节TFPI-1TFPI-1，TFPI-2TFPI-2 内皮素抑制内皮素抑制 Ca2+Ca2+拮抗拮抗 抑制抑制-AP-AP 降低血管通透性降低血管通透性 调节调节NaNa+-K+-ATPase+-K+-ATPase，Ca2+-Ca2+- ATPaseATPase活性活性 稳定线粒体膜，改善脑能量稳定线粒体膜，改善脑能量 代谢代谢 促血管增生促血管增生/ /内皮细胞迁移，内皮细胞迁移， 、表达、表达 抑制抑制ICAM-1ICAM-1 抑制抑制VCAM-1VCAM-1 抑制抑制MMP-2MMP-2 降低降低LDHLDH、提高、提高SODSOD 拮抗拮抗TNF-aTNF-a 增加增加HS

16、P70HSP70表达表达 诱导内膜调亡诱导内膜调亡 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 注射用丹参多酚酸盐注射用丹参多酚酸盐IVIV期临床试验期临床试验 申办单位：上海绿谷制药有限公司 负责单位：复旦大学附属华山医院 上海交通大学医学院附属瑞金医院 统计单位：上海中医药大学药物临床研究中心 研究目的研究目的 试验设计试验设计 结果结果 结论结论 研究目的研究目的 在在期和期和 期临床试验的基础上，在更大范围内期临床试验的基础上，在更大范围内 考察对慢性稳定性心绞痛患者的疗效性和安全性，包考察对慢性稳定性心绞痛患者的疗效性和安全性，包 括：括： 更大的病例数量；更大的病例数量； 不同严重程度和类型者；不同

17、严重程度和类型者； 伴有其它临床疾病及心血管并发症者；伴有其它临床疾病及心血管并发症者； 肝肾功能轻度减退者；肝肾功能轻度减退者； 6565岁以上的老年患者。岁以上的老年患者。 本试验为药物上市后的多中心、开放的本试验为药物上市后的多中心、开放的IVIV临床试验。临床试验。 试验药品的用法用量和疗程：试验药品的用法用量和疗程： 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐200mg200mg。 用用5 5葡萄糖注射液或葡萄糖注射液或0.9%0.9%氯化钠注射液氯化钠注射液250ml250ml溶解后使溶解后使 用。用。 静脉滴注，一日静脉滴注，一日1 1次。次。 疗程：疗程：10101414天。天。 实验设计实验设

18、计 入选标准：入选标准： 1、年龄18岁以上。 2、有心绞痛发作史，入选时心绞痛（发作频度、程度和 诱因水平） 已稳定至少一个月。 加拿大心血管病学会心绞痛分级 IIV级。 3、确诊冠心病（既往心肌梗死史，或血运重建史，或冠 脉造影显示至少一支主要血管直径狭窄50，或患 者心电图负荷试验（男性）、核素或超声心动图负荷 试验阳性者）。 4、愿签署知情同意书。 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 排除标准：排除标准： 1、急性心肌梗死后未超过1个月者。 2、血运重建术（PCI或CABG）未超过1个月者。 3、妊娠或哺乳期妇女。 4、既往对丹参有过敏史者。 5、合并严重肝、肾功能损害者（血浆ALT水平正常上

19、限的3倍，血浆肌酐水平442mol/L）。 6、近期4周内作过手术者。 7、有出血倾向者。 8、未控制的高血压（收缩压180mmHg，舒张压 100mmHg）。 9、血糖未满意控制的糖尿病患者。 10、重度心力衰竭者。 11、研究者认为不宜入选。 参照中药新药治疗胸痹的临床试验指导原则及 中西医结合治疗冠心病心绞痛及心律失常座谈会冠心 病心绞痛及心电图疗效评定标准制订。 1、心绞痛发作次数 2、心绞痛加拿大分级 3、硝酸甘油消耗量 4、心电图 疗效性指标：疗效性指标： 1、实验室指标 血常规、尿常规、大便常规+隐血 肝功能（ALT）、肾功能（BUN、 Cr） 血电解质（K+、Na+、Cl-）

20、空腹血糖 2、临床不良事件或反应 安全性指标：安全性指标： 统计结果统计结果 基线基线用药结束用药结束 MeanMeanSD SD 5.925.925.465.461.731.732.67 2.67 95%CI(L95%CI(LH)H) 5.685.686.156.151.621.621.85 1.85 MinMinMaxMax1.001.0050.0050.00 0.000.0035.00 35.00 MedianMedian4.00 4.00 1.00 1.00 配对配对t t值值/P/P值值43.701/0.000 43.701/0.000 心绞痛发作次数前后变化心绞痛发作次数前后变化

21、注：注： * *p0.001p0.001 试验结果（试验结果（1 1） 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 试验结果试验结果(2) CCSCCS分级的前后变化分级的前后变化 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 试验结果（试验结果（3 3） 变化变化例数例数 (%)(%) 停药停药546(47.4)546(47.4) 减量减量390(33.8)390(33.8) 不变不变119(10.3)119(10.3) 加量加量98(8.5)98(8.5) 合计合计11531153 百分比 （%） 硝酸甘油用量变化 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 试验结果（试验结果（4 4） 变化变化例数例数 (%)(%) 显效显效384(23.7

22、)384(23.7) 有效有效560(34.5)560(34.5) 无效无效627(38.6)627(38.6) 加重加重52(3.2)52(3.2) 百分比 （%） N=1623N=1623例例 心电图疗效 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 不良反应不良反应 试验安全性分析试验安全性分析 全部不良反全部不良反 应应1212例例(0.56%)(0.56%)备注备注 症状性症状性 1111例例 （0.51%0.51%） 程度均为轻中度，程度均为轻中度， 停药后症状均缓解停药后症状均缓解 实验室检查实验室检查 1 1例（例（0.05%0.05%） PLTPLT下降至下降至4343* *10109 9/L,/L, 无出血，停药后恢无出血，停药后恢 复正常复正常 无不良反应无不良反应 21382138例例 (99.44%)(99.44%) 无过敏性休克等严重不良反应无过敏性休克等严重不良反应 丹参多酚酸盐丹参多酚酸盐 试验安全性分析试验安全性分析 例次（次）