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文档简介

1、吸入制剂质量控制吸入制剂质量控制 研讨技术指点原那研讨技术指点原那 么么 刘文静刘文静 药剂学药剂学 202102043202102043 吸入制剂质量控制研讨技术指点原那么吸入制剂质量控制研讨技术指点原那么 一、概述一、概述 二、吸入制剂的分类二、吸入制剂的分类 三、质量控制研讨三、质量控制研讨 四、直接接触药品的容器系统的普通思索四、直接接触药品的容器系统的普通思索 吸入制剂系指经过特定的安装将药物吸入制剂系指经过特定的安装将药物 以雾状方式传输至呼吸道和以雾状方式传输至呼吸道和/ /或肺部以或肺部以 发扬部分或全身作用的制剂。发扬部分或全身作用的制剂。 概述概述 优点:优点: 与普通口服

2、制剂相比,与普通口服制剂相比, 吸入制剂的药物可直接到达吸收或作用部位吸入制剂的药物可直接到达吸收或作用部位 吸收或作用快吸收或作用快 可防止肝脏首过效应可防止肝脏首过效应 减少用药剂量减少用药剂量 与注射制剂相比与注射制剂相比 可提高患者依从性可提高患者依从性 可减轻或防止部分药物不良反响。可减轻或防止部分药物不良反响。 因此近年来越来越为药物研发者所关注。因此近年来越来越为药物研发者所关注。 吸入制剂在制剂处方、给药安装、制剂工艺、 质量研讨、稳定性研讨等方面均有其特殊关注点, 可对吸入制剂的质量可控性、平安性与有效性进展 控制,质量控制研讨部分是吸入制剂的临床前乃至 临床研讨重点之一。

3、概述概述 根据处方、制剂工艺的不同,吸入制剂表现出根据处方、制剂工艺的不同,吸入制剂表现出 多种制剂方式,将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和多种制剂方式,将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和 粉雾剂。粉雾剂。 吸入制剂的分类吸入制剂的分类 气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与 适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统 的耐压容器中,运用时借助抛射剂的压力将的耐压容器中,运用时借助抛射剂的压力将 内容物成雾状喷出,吸入后发扬部分或全身内容物成雾状喷出,吸入后发扬部分或全身 治疗作用。治疗作用。 气雾剂普通由药物、辅料、耐压容器、定

4、量气雾剂普通由药物、辅料、耐压容器、定量 阀门系统和放射安装组成。阀门系统和放射安装组成。 喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置 于特制的安装,运用时借助适当的雾化系于特制的安装,运用时借助适当的雾化系 统将内容物呈雾状释出,用于患者吸入的统将内容物呈雾状释出,用于患者吸入的 制剂。制剂。 喷雾剂普通由药物、辅料、容器、雾化安喷雾剂普通由药物、辅料、容器、雾化安 装等组成。装等组成。 粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂 量储库方式,采用特制的干粉吸入安装,由患者自动吸入 雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。 区别区别 气雾剂:借助抛射剂产生的压力气雾

5、剂:借助抛射剂产生的压力 喷雾剂:借助手动机械泵喷雾剂:借助手动机械泵 粉雾剂:借适宜安装由患者自动吸粉雾剂:借适宜安装由患者自动吸 入入 丙酸氟替卡松吸入气雾剂(辅舒酮 可预防性治疗哮喘,只能经口腔吸入。 云南白药气雾剂,跌打损伤,外用。 丙酸氟替卡松鼻喷雾剂 本品用于预防和治疗季节性过敏性鼻炎(包 括枯草热)和年年过敏性鼻炎。本品鼻腔喷 入 扎那米韦吸入粉雾剂,主要治疗流感 三、质量控制研讨三、质量控制研讨 一吸入制剂质量控制的主要目的和参数一吸入制剂质量控制的主要目的和参数 在吸入制剂的处方工艺研讨、质量研讨和稳定性研讨的全过程在吸入制剂的处方工艺研讨、质量研讨和稳定性研讨的全过程 中都

6、需结合上述四个方面进展详细研讨。中都需结合上述四个方面进展详细研讨。 此外,各详细剂型还有一些个体化要求,如单剂量或多剂量此外,各详细剂型还有一些个体化要求,如单剂量或多剂量 的粉雾剂需调查含量均匀度和排空率。的粉雾剂需调查含量均匀度和排空率。 三、质量控制研讨三、质量控制研讨 二气雾剂喷雾剂、粉雾剂二气雾剂喷雾剂、粉雾剂 1 1、处方根本组成、处方根本组成 2 2、处方工艺研讨、处方工艺研讨 3 3、质量研讨和质量规范、质量研讨和质量规范 4 4、稳定性研讨、稳定性研讨 1 1、处方根本组成、处方根本组成 气雾剂按照处方组成可分为:溶液型、乳气雾剂按照处方组成可分为:溶液型、乳 剂型和混悬型

7、气雾剂。剂型和混悬型气雾剂。 根据处方中辅料的不同,大致可分为四种根据处方中辅料的不同,大致可分为四种 1 1药物、抛射剂系统;药物、抛射剂系统; 2 2药物、助溶剂、抛射剂系统;药物、助溶剂、抛射剂系统; 3 3药物、外表活性剂、抛射剂系统;药物、外表活性剂、抛射剂系统; 4 4药物、外表活性剂、助溶剂、抛射剂系药物、外表活性剂、助溶剂、抛射剂系 统。统。 二气雾剂、喷雾剂、粉雾剂二气雾剂、喷雾剂、粉雾剂 喷雾剂按照处方组成可分为:溶液型、乳喷雾剂按照处方组成可分为:溶液型、乳 剂型和混悬型。剂型和混悬型。 喷雾剂的处方组成与气雾剂比较,除没有喷雾剂的处方组成与气雾剂比较,除没有 抛射剂外,

8、其它组成根本一致。抛射剂外,其它组成根本一致。 喷雾剂普通由药物、溶剂、助溶剂、外表喷雾剂普通由药物、溶剂、助溶剂、外表 活性剂组成,有时根据药物理化性质的不活性剂组成,有时根据药物理化性质的不 同参与稳定剂。同参与稳定剂。 粉雾剂按照处方组成可分为单剂量型胶 囊型和泡囊型和多剂量型储库型两 种。 根据药物与辅料的组成,粉雾剂的处方普 通可分为: 1仅含微粉化药物的粉雾剂; 2药物加适量的辅料的粉雾剂,如光滑剂 和助流剂,以改善粉末之间的流动性; 3一定比例的药物和载体均匀混合体; 4药物、适当的光滑剂、助流剂以及抗静电 剂和载体的均匀混合体。 二气雾剂二气雾剂 2、处方工艺研讨、处方工艺研讨

9、 气雾剂处方工艺研讨包括对原料药和辅料气雾剂处方工艺研讨包括对原料药和辅料 的调查、处方的设计和优化、工艺过程中的调查、处方的设计和优化、工艺过程中 各主要环节对产质量量的影响等研讨任务各主要环节对产质量量的影响等研讨任务 。 处方工艺研讨与气雾剂的质量研讨、稳定处方工艺研讨与气雾剂的质量研讨、稳定 性乃至平安性和有效性亲密相关,是制剂性乃至平安性和有效性亲密相关,是制剂 质量研讨的根底。质量研讨的根底。 2.1 2.1 原料药原料药 原料药影响气雾剂的理化性质主要有原料药影响气雾剂的理化性质主要有pHpH值值 、pKapKa值、密度、粒度分布、粉末外表特值、密度、粒度分布、粉末外表特 征、粉

10、末外形、晶型、水分、溶解度、溶征、粉末外形、晶型、水分、溶解度、溶 剂化剂化/ /或水合形状等。或水合形状等。 对于混悬型气雾剂,能够因药物在粉碎或对于混悬型气雾剂,能够因药物在粉碎或 贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影 响疗效。此外,也应调查原料药的残留溶响疗效。此外,也应调查原料药的残留溶 剂、杂质限制等。剂、杂质限制等。 2.2 辅料辅料 气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤 毛无刺激性、无毒性,辅料的选择以及详细毛无刺激性、无毒性,辅料的选择以及详细 用量应在处方挑选以及优化过程中确定,但用量应在处方挑选以及

11、优化过程中确定,但 以尽量少加为宜。以尽量少加为宜。 辅料:抛射剂、助溶剂、外表活性剂辅料:抛射剂、助溶剂、外表活性剂 2.2.1 抛射剂气雾剂中的驱动力抛射剂气雾剂中的驱动力 常用的抛射剂有氢氟烷烃类常用的抛射剂有氢氟烷烃类HFA如四氟乙烷如四氟乙烷 HFA134a和七氟丙烷和七氟丙烷HFA227 在处方中常见一种或几种抛射剂结合运用,以到在处方中常见一种或几种抛射剂结合运用,以到 达理想的抛射动力和稳定性。达理想的抛射动力和稳定性。 原来尚有氯氟烷烃类原来尚有氯氟烷烃类CFC 氟里昂抛射剂,氟里昂抛射剂, 但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响,已但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响,已 被

12、对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。 2.2.2 其它辅料其它辅料 气雾剂根据处方的需求,通常还添加助溶剂 、外表活性剂等其他辅料。 如处方中参与过量的吐温80能够会使整个体 系的粘度添加,在药物放射过程中能够由于 粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出 药物的粒度变大、药物在容器中的残留量添 加等。这些将直接导致给药剂量的不准确, 影响药物的平安性和疗效。 粉雾剂常用的载体为乳糖,乳糖作为口服级药用辅 料已收载于多国药典,但作为粉雾剂的载体,除符合 药典规范外,还应该针对粉雾剂的剂型特点做出进一 步的要求。 例如,外表光滑的乳糖能够在气道中较 易与药物分别;

13、不同形状的乳糖和无定形 状的乳糖,对微粉的吸附力能够不同,就 能够导致粉雾剂在质量和疗效上的差别; 所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需求满足 药典的要求外,还需求对乳糖的粉体学特 点如形状、粒度、堆密度、流动性等进展 研讨。 甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作为粉雾 剂的载体。 对于采用其它载体的粉雾剂,在处方挑选 前需求明确这种载体能否可用于吸入给药 途径,同时还应该关注所选用的载体的平 安性。 2.3 原辅料的平安性评价原辅料的平安性评价 对于未在国内外上市的原料药/辅料或改 动给药途径的原料药/辅料,以及用量超越常 规限制的辅料,在用于吸入制剂前应进展吸入 途径的平安性系统研讨,不能简单以其他给

14、药 途径的平安性资料作为替代。 例如可采用适宜的细胞模型,经过察看细 胞形状学变化、细胞完好性和细胞活力来判别 待测物质的平安性。 2.4 药物的粒度及微粉化工艺药物的粒度及微粉化工艺 根据呼吸道生理构造,为使药物有效的分 布或堆积在治疗部位,药物的粒度通常在 7m以下。粒度过大大于10m或过小 小于0.5m能够会使药物不能有效堆 积,疗效降低。 对于混悬型气雾剂,首先要进展药物的微 粉化处置。对于混悬型气雾剂,在处方挑 选过程中,要求将药物粉碎在7m以下, 控制微粉化药物的粒度分布,求出 d10,d50,d90的粒度分布数据。 常用的微粉化工艺有研磨法球磨机、能 流磨、喷雾枯燥法以及结晶法。

15、 2.5 水分和环境湿度的控制水分和环境湿度的控制 处方中的水分含量较高能够对气雾剂性能例如 化学稳定性、物理稳定性、可吸入性有潜在影 响。 产品中水分的来源主要有: 1原料和辅料中带入; 2消费环境引入; 3容器和消费器具带入。 2.5 水分和环境湿度的控制水分和环境湿度的控制 所以在处方挑选过程中,应严厉控制原料 药和辅料的水分,也要防止消费环境以及 消费器具、容器中水分的带进,以最大限 制地防止水分带来的影响。 2.6 药物的聚集药物的聚集 混悬型气雾剂的处方挑选过程中应关注 药物的聚集和微晶的增长。 作为混悬液,药物和分散溶媒存在密度 差,必然会在一定时间内呵斥聚集并产生 沉降。假设这

16、种沉降景象不能在振摇条件 下分散均匀,势必严重影响药品的运用。 2.7 抛射剂配比抛射剂配比 假设单一抛射剂不能满足临床运用要求, 能够需求不同蒸汽压的抛射剂混合运用。 当两种抛射剂混合运用时,那么应该按照 每种抛射剂的蒸汽压以及所占的摩尔分数 ,计算混合后的蒸汽压。经过调理抛射剂 的比例以到达适宜的蒸汽压。 2.8 灌装工艺灌装工艺 灌装是气雾剂消费工艺的重要步骤,灌装工艺的 不同直接影响产品的质量。 常用的灌装工艺有一步冷冻灌装、两步压力灌装、 一步压力灌装以及盖下灌装四种方法,每一种灌 装工艺都应该结合详细的处方进展思索和挑选, 同时灌装前应去除溶液型气雾剂中不溶性微粒。 2.8 灌装工

17、艺灌装工艺 气雾剂在运用过程中,能够导致实践喷出的 药量低于从阀门系统给出的剂量。 更进一步的,当药物喷入口腔时,也会因药 物堆积于口腔等部位而导致进入有效部位的 剂量进一步降低。 再者由于阀门系统的密封性不好,导致抛射 剂在贮藏条件下的走漏,使部分药物残留在 容器中而无法运用。 因此在处方挑选和研讨时适当添加装量。 三、质量控制研讨三、质量控制研讨 二气雾剂喷雾剂、粉雾剂二气雾剂喷雾剂、粉雾剂 1 1、处方根本组成、处方根本组成 2 2、处方工艺研讨、处方工艺研讨 3 3、质量研讨和质量规范、质量研讨和质量规范 4 4、稳定性研讨、稳定性研讨 质量研讨和质量规范质量研讨和质量规范 1 研讨工

18、程确实定研讨工程确实定 气雾剂的质量研讨既应该表达出处方研讨的 结果,又能为制备工艺的过程控制提供技术 参数,同时又应该反映出产品的内在质量并 为制定质量规范提供根据。 在开场进展临床研讨和治疗等效性实验前, 对气雾剂的质量情况该当有全面和明晰的了 解。 2 主要研讨内容主要研讨内容 最低装量最低装量 走漏率走漏率 每揿主药含量每揿主药含量 含量均一性含量均一性 每瓶总揿数每瓶总揿数 雾滴的粒度或粒度分布雾滴的粒度或粒度分布 药物在安装中的残留药物在安装中的残留 分散性实验分散性实验 放射方式放射方式Spray Pattern 低温条件下的质量研讨低温条件下的质量研讨 三、质量控制研讨三、质量控制研讨 二气雾剂喷雾剂、粉雾剂二气雾剂喷雾剂、粉雾剂 1 1、处方根本组成、处方根本组成 2 2、处方工艺研讨、处方工艺研讨 3 3、质量研讨和质量规范、质量研讨和质量规范 4 4、稳定性研讨、稳定性研讨 稳定性研讨稳定性研讨 气雾剂除了进展加速实验和长期实验,为调查在 不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对 产品关键检查工程每揿主药含量、雾滴的粒度 和粒度分布、放射方式、每瓶总揿数、微生物限 制等的影响,需求进展样品的低温实验和温度 循环实验。经过上述实

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