血浆置换治疗儿童溶血尿毒综合征专家共识解读（完整版）

1、溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome , HUS)是一类以微血 管性溶血性贫血、血小板减少和急性肾衰竭三联征为主要表现的临床综合 征，按病因可分为典型HUS和非典型HUS。典型HUS又称腹泻相关性 HUS ,主要是志贺毒素大肠杆菌引起的HUS(STEC - HUS);非典型 HUS(atypical hemolytic uremic syndrome , aHUS)是指补体旁路调节 蛋白的异常。补体调控蛋白包括H因子、I因子、B因子、C3、膜辅蛋白 (membrane cofactor protein , MCP)及血栓调节蛋白 (thrombomodulin,

2、THBD)等。分为先天性及获得性。随着近几年对HUS 发病的认识，对于病因的治疗大大改善了患儿的预后。目前国际上陆续发布了 HUS治疗的指南和共识1Z3,我国于2017 年发布了中国儿童非典型HUS的诊治专家共识4，但目前国际上对于血 浆置换(plasma exchange , PE)治疗典型及非典型HUS尚存在一定争议， 为规范我国儿科医师对HUS的PE治疗，本课题组查阅了文献，结合我国 HUS治疗的现状，单就PE治疗儿童HUS制定了共识。现就共识解读如 下。1关于典型HUS的PE的解读典型HUS常有腹痛、呕吐及腹泻(脓血便)病史,与大肠杆菌O157型 产生的志贺毒素有关。近些年也发现除O1

3、57型大肠杆菌感染外，其他病 原也可分泌志贺毒素产生HUS表现5。志贺毒素可引起血管内皮细胞分 泌过度的VW因子,促进血小板的凝集及黏附。体内及体外实验证实志贺 毒素也可诱导补体旁路途径过度活化6。PE可降低升高的VW因子及志贺毒素，抑制补体旁路的过度激活,理 论上具有可行性。但目前的硏究显示,STEC - HUS患者血中未检测到游 离的志贺毒素，也无足够证据表明PE治疗可使STEC - HUS患者获益。 在2011年德国爆发的STEC - HUS中，PE被用来治疗251例患者，但 未观察到明显的获益7。在2013年及以前的美国血浆置换治疗学会 (American Society for Ap

4、heresis , ASFA)颁布的指南8f9_t, PE 治疗 STEC - HUS的推荐等级均为IV级。但近年有研究显示，PE对典型HUS 的严重神经系统症状改善具有积极作用10fllo在2016年ASFA颁布的 新版指南进行了调整，将伴有严重神经系统症状的STEC - HUS推荐等级 列为皿级口2。但若不伴有严重神经系统症状的STEC - HUS，仍不推荐 应用。2关于aHUS的PE的解读主要是指由补体旁路途径调节蛋白的异常导致的aHUS ,如H因子、I 因子、MCP等基因缺陷或自身抗体的产生，约60%的患者可以检测出补 体调节蛋白基因的缺陷13,14。血浆治疗包括PE和血浆输注(pla

5、sma infusion , PI)。PE可以有效地清除抗体及功能异常的补体调节因子，同 时补充缺乏的正常补体调节蛋白。但需要指出的是,不同的补体调节蛋白 异常因其分布、作用机制存在差异,对PE治疗反应不同，应该区分对待。H因子是aHUS的重要调控因子，CFH基因突变在先天性aHUS占比 最高，为20% 30%15。而获得性aHUS被认为与抗H因子抗体相关, 抗H因子抗体可见于CFH1/3蛋白基因异常167。欧美国家aHUS患 者6%10%抗H因子抗体阳性，而亚洲aHUS患者这一比例高达40% 60%18,19,20。PE对抗H因子抗体阳性的患儿疗效显著，诱导缓解率高 达70%以上20,21,

6、22,23，在2010年至2016年ASFA的指南中，抗H 因子抗体相关的aHUS均为I类推荐。治疗方案参考欧洲儿科协会2009 年颁布的指南，对于血浆治疗的持续时间，存在一定争议，有观点认为， 在血浆治疗后完全缓解,并且肾功能正常的情况下，无并发症及血浆不耐 受的患者，可继续进行血浆维持治疗3。有英国学者观察了一个CFH基 因突变的家系，发现每2周1次的维持性PI对于该家系患者能够起到预 防复发的作用，他们认为H因子的半衰期为6 d ,故诱导缓解后可尝试将 PI过渡到每2周1次，但由于CFH基因突变的多样性,该治疗手段可能 并不适合所有CFH基因突变患者24。也无证据表明aHUS患儿必须接

7、受终生治疗，部分患者在停止血浆治疗后达到长期缓解25。除CFH基因突变外，补体调控蛋白基因还包括CFI、CFB、THBD、 MCP等，由于发病率低，尚缺乏大样本PE治疗的临床研究26,27,28。 有小样本文献报道，血浆治疗CFI基因突变相关的aHUS ,疗效欠佳，仅 约25%的CFI基因突变患者获得缓解。而血浆治疗可能有益于C3和TH BD 基因突变的患者，一项硏究显示对于THBD基因z PE治疗6例患者总计 8次发病，其中7次成功诱导缓解13。然而,因样本量所限，不能明确 PE治疗有益于THBD基因突变相关的aHUS。MCP被认为是表达在细胞 膜上的跨膜蛋白，理论上PE对其治疗无效，该型复

8、发频率较高，但相比 其他先天型预后尚好,既往指南不推荐应用PE治疗10。但近3年，有 报道PE可以诱导MCP相关的aHUS ,临床症状迅速缓解，并且未监测到 严重的不良反应29 , 2016年ASFA的新版指南中认为在基因突变的 aHUS患儿中，PE应根据病情严重程度采取个体化决策。需要特别说明的是,延误治疗是HUS预后不良的重要因素,旦临床 怀疑aHUS ,应首先开展经验性的血浆治疗，待志贺毒素、ADAMTS13. 抗H因子抗体及基因等结果回报后，酌情调整治疗方案。依库丽单抗通过结合补体蛋白C5，阻断其裂解,从而阻止了末端补体 成分C5a和膜攻击复合物(MAC) C5b - 9的生成，阻止了

9、其对内皮细胞的 破坏,已经被大量应用于治疗aHUS ,获得了不错的疗效。其对aHUS患 儿肾功能恢复，以及远期预后的改善优于PE。因此发达国家已推荐依库丽 单抗作为aHUS的一线治疗,并提出采用PE治疗的患者明确诊断aHUS 后停止PE改为依库丽单抗治疗的方案2,3。对于PE治疗无效的患者，以 及PE不能耐受的患者，也推荐应用包括依库丽单抗在内的免疫抑制剂治 疗。但在无依库丽单抗的情况下，应首选PE治疗。值得注意的是,依库 丽单抗虽然可以抑制补体的过度激活，却不能清除体内过多的抗H因子抗 体,存在较高的复发风险25,且目前价格昂贵，应用仅局限于部分发达 国家。在2016年发布的关于aHUS国际共识3中指出,对抗H因子抗体阳 性患儿PE需联合免疫抑制剂治疗。在疾病确诊的24-48 h尽快行PE治 疗。根据病情可以采用PE加激素及免疫抑制剂治疗。印度的队列硏究显 示，在早期应用PE联合免疫抑制剂治疗抗H因子抗体阳性aHUS患儿， 预后得到了明显改善