卤代化合物的合成PPT优秀课件

1、1 经典化学合成反应讲座经典化学合成反应讲座(3)(3) 卤代化合物的合成卤代化合物的合成 吉大天元化学技术有限公司吉大天元化学技术有限公司 2011-7-232011-7-23 2 主要内容 n官能团的卤代反应官能团的卤代反应 n碳碳氢键的氢原子的卤代反应氢键的氢原子的卤代反应 3 一、通过官能团的转化 n醇的卤代反应 n卤素交换（Finkelstein reaction) n磺酸酯的卤代反应 n羧酸及其盐与卤素的作用 n氨基的转化 n醚键的断裂 4 1.1 醇的卤代反应 n与氢卤酸的反应 n与卤化亚砜（SOCl2/SOBr2)的反应 n与卤化磷的反应 n与有机磷卤化物的反应 n卤素置换反应

2、 n其它新型卤代试剂 5 1.1.1 醇和卤化氢或氢卤酸的反应醇和卤化氢或氢卤酸的反应 n属于亲核取代反应属于亲核取代反应 n醇的活性顺序：醇的活性顺序： 苯甲型苯甲型, 烯丙型烯丙型 3oROH 2oROH 1oROH CH3OH n氢卤酸的活性顺序：氢卤酸的活性顺序： HIHBrHClHF nHBr常用常用NaBr-H2SO4；HI 用用KI-H3PO4代替代替 反应式反应式 6 反应机理反应机理 3oROH 、大多数、大多数2oROH和空阻大和空阻大 的的 1oROH按按SN1机理进行反应。机理进行反应。 86% 14% 80% 20% 100% 大多数大多数1oROH按按SN2机理进行

3、反应。机理进行反应。 CH3CHCH2CH2CH3 + HBr CH3CHCH2CH2CH3 + CH3CH2CHCH2CH3 OHBr Br 2o 2o, 氢氢重重排排 (CH3)2CHCH2OH + HBr (CH3)2CHCH2Br + ( CH3)3CBr 1o 3o, 氢氢重重排排 1o 3o, 碳碳重重排排 (CH3)3CCH2OH + HBr (CH3)2CCH2CH3 Br 7 (CH3)3CCH2OH H+ (CH3)2C CH2 CH3 OH2 + -H2O 邻基参与邻基参与 分子内分子内SN2 (CH3)2C CH2 CH3 + (CH3)2CCH2CH3 +Cl- (C

4、H3)2CClCH2CH3 8 n在醇的氯代反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可在醇的氯代反应中，活性较大的叔醇、苄醇等可 以直接用浓盐酸或氯化氢气体，以直接用浓盐酸或氯化氢气体， n伯醇常用卢卡斯试剂（浓盐酸伯醇常用卢卡斯试剂（浓盐酸- -氯化锌）进行氯代氯化锌）进行氯代 反应。反应。 JACS, 1941, 63, 1233; JOC, 1963，28, 218 实例 强酸条件，应用受限制！ 9 1.1.2 醇与卤化亚砜的反应醇与卤化亚砜的反应 n与氯化亚砜反应与氯化亚砜反应 n 反应机理反应机理 该反应的特点是条件 温和，反应速度快 产率高，副反应少 10 溶剂对产物构型的影响溶剂对产物构型

5、的影响 应用应用 常用于伯醇、仲醇的氯代；常用于伯醇、仲醇的氯代； 若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等若加入有机碱（如吡啶）作为催化剂，或者醇本身分子内存在氨基等 碱性基团，有利于提高卤代反应速率；碱性基团，有利于提高卤代反应速率； 也可用也可用ZnCl2作催化剂作催化剂 近期文献近期文献 J. Org. Chem. 2008, 73, 312-315；Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948 11 1.1.3 醇与卤化磷的反应醇与卤化磷的反应 n常用的卤化试剂：PCl3、PCl5、PBr3, P-I2等。 n该类卤化剂活性比氢卤酸高，副产

6、物也相对较少 n适用范围：伯醇、仲醇的卤代 12 1.1.4 醇与有机磷卤化物的反应醇与有机磷卤化物的反应 n常用试剂：1) 三苯膦卤化物，如Ph3PX2, Ph3P+CX4 ; 2) 亚磷酸三苯酯卤化物, 如(PhO)3PX2、 (PhO)3P+RX；3）PPh3/NXS(NCS、NBS、NIS) n具有活性大，条件温和，副反应少等特点 n光学活性的仲醇转化成构型翻转的卤代烃 n适用于某些对酸不稳定的醇卤代反应 n主要缺点：副产物三苯氧磷，纯化困难。 13 反应机理（与Mitsunobu反应类似） 14 实例： Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948 适宜于对酸

7、不稳定的醇或甾体醇的卤置换反应适宜于对酸不稳定的醇或甾体醇的卤置换反应 Bioorg. Med. Chem. 2010, 18, 6886-6895. PPh3-CBr4体系 2）PPh3-NBS体系 15 3）PPh3-Br2体系 OH Ph3P, Br2, Py, DCM -15-20C Br Organic Syntheses (2002), 78 4）使用催化量有机膦 J. Org. Chem. 2011, ASAP; Chem. Commun. 2010, 46, 3025-3027 16 1.1.5 1.1.5 其它卤代试剂其它卤代试剂 1)1)醇的氯代醇的氯代 nTCT/DMF体

8、系 Org. Lett., 2002, 4, 553-555 在室温下可将醇、b-氨基醇转化为相应的氯代物，若加入 NaBr，生成溴代物； 手性醇引起构型翻转。 17 反应机理 18 nPivaloyl chloride/DMF体系 Tetrahedron Letters 2010, 51, 744746 Synthesis, 2008, 3919-3924 苄醇选择性 nTCT/DMSO体系 19 nHSiMe2Cl/benzil/InCl3体系 J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 7186-7187 中性反应条件；选择性氯代仲醇、叔醇、苄醇等；中性反应条件；选择性氯

9、代仲醇、叔醇、苄醇等； 伯醇不反应伯醇不反应 nPPh3-DDQ-R4N+X-体系 Tetrahedron 2002，58， 86898693 可将醇、硫醇转化为卤代物 有选择性，伯醇优先 20 nNCS/DMS体系 N O O Cl S + DCM 0C N O O SMe2Cl 12 H OH HO 12, DCM -20C-0C,1h H Cl HO (87%) 16 烯丙醇、苄醇生成相应的氯代物 n 卤硅烷体系 OH Bu Me3SiCl/DCM 30C, 1.5h Cl Bu (90%) 15 加入LiBr、NaI等可生成相应的溴化物和碘化物 J. Org. Chem. 1980,4

10、5, 1638-1639 21 2 2）醇的溴代）醇的溴代 Org. Lett., 2002, 4, 553-555 Tetrahedron, 2005, 61, 5699-5704 22 3)3)醇的碘代醇的碘代 J. Org. Chem., 2009, 74, 7982-7985. 用于伯醇、仲醇的碘代 与伯醇反应快，可实现选择性 （当存在仲醇时） 存在酸敏感基团时不影响 J. Org. Chem. 2009, 74, 79827985 适用于伯、仲醇碘代 某些情况下易发生消除反应 23 4)4)醇的氟代醇的氟代( (常用氟化试剂）常用氟化试剂） 4.1. DAST (diethylami

11、nosulfur trifluoride) and Deoxo-Fluor (bis(2- methoxyethyl)aminosulfur trifluoride) -2类常用的氟代试剂，可以将醇转化为 氟代烃，醛或酮转化为二氟化物，羧 酸成酰氟； -适合小规模实验室合成 -液体，对水敏感，操作不便 -长时间放置变色，热稳定性较差 J. Org. Chem. 1975, 40, 574; Synthesis 2002, 17, 2561. J. Org. Chem., 1999, 7048-7054 24 4.2 TBABF为氟化试剂 J. Org. Chem., 2008, 73, 810

12、6-8108 4.3 Aminodifluorosulfinium tetrafluoroborate salts Org. Lett., 2009, 11, 5050-5053 固体，稳定性好 对水不敏感 25 1.2 卤素的置换反应 n常用于氯（或溴）代烃转化为碘代烃 亲核活性顺序：I BrCl n卤代烃活性顺序：伯仲叔 n通常是将卤代烃与碘化钠在适当溶剂中回 流 n常用溶剂：丙酮、CCl4，DMF等 26 实例： Tetrahedron, 2004, 60, 10943-10948 Org. Syn. Coll. Vol 1973, 5, 478. 活泼芳卤 伯氯代烃 Lewis酸催化

13、J. Chem. Soc. Perkin. Trans 1, 1976, 416. 27 与卤素活性次序相反的例子 Syn. Commun. 1996, 20, 4563 常用氟代试剂：氟化钾、氟化锌、氟化锑、TBAF等 J. Org. Chem. 1998, 63, 9587 28 1.3 磺酸酯的卤置换反应 为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用为了避免醇羟基在直接卤置换反应中可能产生的副反应，可先将醇用 磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需磺酰氯转化成为相应的磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应，生成所需 的卤化烃。的卤化烃。 由于磺酸酯的活性较大

14、，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的条件下进由于磺酸酯的活性较大，磺酰氯和卤置换反应均在较温和的条件下进 行，且常比卤素交换反应更加有效。行，且常比卤素交换反应更加有效。 常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。常用的卤化剂有卤化钠、卤化锂、卤化镁等。 反应溶剂为丙酮、醚、醇、反应溶剂为丙酮、醚、醇、DMF、DMSO等极性溶剂。等极性溶剂。 29 1.4 羧酸及其盐转化为卤代烃 Hunsdiecker反应 -干燥的羧酸银在惰性溶剂CCl4中与卤素反应，生成比羧 酸少 一个碳原子的卤代烃； -该反应按游离基历程进行； -饱和脂肪酸产率良好；特别适合用二元酸合成w-溴代酸 - 除银盐外，铊盐和汞盐也可

15、应用。 Org. Syn., coll. Vol. 1971, 51, 106; Org. Syn, coll. Vol. 1969, 34, 1172. 30 反应机理： 31 实例： Org. Syn. Coll. Vol 1955, 3, 578 需先制备羧酸银盐，干燥条件反应。 某些羧酸银盐对热不稳定，不易获得纯净干燥的银盐， 限制了其应用。 32 改良方法改良方法 （1）Suarez改良法和Kochi改良法 nSuarez改良法是将羧酸与二醋酸碘苯（PIDA)和单质碘 作用，在紫外光照下反应生成相应的碘代物； nKochi改良法是用四醋酸铅为氧化剂，与单质碘或卤化锂 在紫外下反应，生

16、成相应卤代烷。 J. Org. Chem. 1986, 51, 402; Org. React. 1972, 19, 279 33 （2）Barton改良法 羧酸与2-巯基吡啶N-氧化物缩合， 然后以苯或环己烷为 溶剂，在加热、光照或自由基引发剂作用下与四氯化碳 或CCl3Br或碘仿反应，得到相应的卤代烃 特别适用于芳酸的脱羧卤代 Tetrahedron, 1987, 43, 4321; Tetrahedron, 1985, 41, 4158 34 Synthesis, 2005, 1319-1325 J. Org. Chem., 2002, 67, 7861-7864 近期相关文献近期相关文

17、献 35 1.5 氨基转化为卤素 nSandmeyer反应 制备芳氯或芳溴时，可用氯化亚铜或溴化亚铜在相应的 氢卤酸存在下分解重氮盐。 制备芳基氟时，使用氟硼酸重氮盐，然后加热分解 制备芳碘时，不需加入铜盐，仅需将KI加入重氮盐即可 重氮盐受热易发生爆炸！重氮盐受热易发生爆炸！ 36 Synthesis, 2007, 2534-2538 Org. Lett., 2008, 10, 3961-3964 近期文献 1,10-phenanthroline 37 1.6 醚的裂解 n烷基芳基醚或二烷基醚在强酸下发生烷基芳基醚或二烷基醚在强酸下发生C-O键断裂。键断裂。 n常见质子酸：常见质子酸：HBr

18、，HI; Lewis酸：酸：BBr3，TMSI等等 实例： 38 二、碳-氢键的氢原子卤代反应 n芳烃的卤代 n烯丙基、芳烷基的卤代 n醛、酮的a-卤代 n羧酸及其酯的a-卤代 39 2.1 芳烃的卤代 n芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳芳烃的氢原子被卤素原子的取代反应，属于最常见的芳 烃亲电取代；烃亲电取代； n常用的亲电试剂有：常用的亲电试剂有：Lewis酸催化剂（酸催化剂（FeX3, AlX3）作用）作用 下发生极化的卤素分子下发生极化的卤素分子 (Cl2BrClBr2IClI2)，卤代酰，卤代酰 胺类试剂胺类试剂 （NCS, NBS, NIS 等），次氯酸叔丁酯（等），

19、次氯酸叔丁酯（t- BuOCl）, 次溴酸叔丁酯（次溴酸叔丁酯（t-BuOBr），），CF3COOBr等等 n此类反应的共同特点是产生卤素正离子，反应机理如下：此类反应的共同特点是产生卤素正离子，反应机理如下： H X -H X + X n 反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸、稀盐酸、氯仿或反应溶剂以极性溶剂为主，常用稀醋酸、稀盐酸、氯仿或 其他卤代烃。其他卤代烃。 40 2.1.1 芳烃的氯代 n氯代常见条件有：氯代常见条件有：a: a: 在三氯化铁或三氯化铝的存在三氯化铁或三氯化铝的存 在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易在下，与氯气反应生成氯代苯，但此种氯化方法易 继续反应生成二

20、氯苯，分离困难；继续反应生成二氯苯，分离困难；b: b: N N- -氯代丁二氯代丁二 酰亚胺酰亚胺(NCS)(NCS)作为氯化试剂，为相对温和的氯化试作为氯化试剂，为相对温和的氯化试 剂，副反应少，试剂易得，使用方便。剂，副反应少，试剂易得，使用方便。 N H N NCS CHCl3, reflux N H N Cl 41 J. Am. Chem. Soc., 2004, 126, 15770-15776. 非活泼芳环的卤代 Org. Lett., 2010, 12, 1192-1195 42 2.1.2 芳烃的溴代 n常用的方法常用的方法 a: 在铁粉、三氯化铝的存在下，用溴作为在铁粉、三

21、氯化铝的存在下，用溴作为 溴化剂；溴化剂；b: N-溴代丁二酰亚胺溴代丁二酰亚胺(NBS)作为溴化试剂。作为溴化试剂。 其其 它常用溴化试剂，如溴化氢它常用溴化试剂，如溴化氢-过氧化物，钨酸钠过氧化物，钨酸钠-溴酸钠溴酸钠- 溴化钾等。溴化钾等。 CH3 NO2 + Br2 CH3 Br NO2 Fe Org. Syn. 1963, 4, 114 OCH3 CH3 OCH3 CH3 NBS CH3CN Br J. Org. Chem. 1995, 60, 5238 43 Tetrahedron Lett. 1998, 39, 6349 J. Org. Chem., 2007, 72, 5867

22、-5869. 44 2.1.3 芳烃的碘代 n碘分子亲电能力弱，而且卤代反应产生的HI具有还原性， 可使碘代产物可逆还原为原料芳烃。 n芳烃碘代必须采用催化剂：碘-发烟硫酸，三碘化铝-氯化 铜，碘-过碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化钾-三氧化二铊 n或采用强的碘化剂（如ICl, CF3CO2I） 45 Tetrahedron Lett., 2002, 43, 5047-5048 46 2.2 烯丙基、芳烷基的卤代 nWohl-Ziegler反应反应 烯丙基或苄基烷烃与NBS和自由基引发剂（hv、AIBN或（PhCOO)2 等在四氯化碳中回流，在烯丙位或苄位发生溴代的反应。 反应式： 47 1） 2

23、） 3） 4） 反应机理反应机理 48 2.3 醛、酮的a-卤代 （1）定义）定义 在酸或碱的催化作用下，醛酮的在酸或碱的催化作用下，醛酮的a a-H被卤素取代的反应。被卤素取代的反应。 （2）反应式）反应式 49 反应机理反应机理 分两步：分两步：1、烯醇化；、烯醇化；2、卤素与、卤素与C=C的加成的加成 酸催化的反应机理 CH3CCH3 O + H+ 快快 -H， 慢慢 CH3C=CH2 OH Br-Br Br-CH2CCH3 + Br- +OH -HBr BrCH2CCH3 O CH3CCH3 +OH CH3C CH2 H OH + 50 碱催化的反应机理 CH3CCH3 O + -OH

24、 -H, 慢慢 BrCH2CCH3 + Br- O CH3C=CH2 -O Br-Br CH3CCH2 O 51 两类反应机理的比较 酸催化的反应机理酸催化的反应机理碱催化的反应机理碱催化的反应机理 1） 只需加极少量的酸，因为反应只需加极少量的酸，因为反应 一开始就会产生酸，此酸就能自动一开始就会产生酸，此酸就能自动 起催化作用。因此反应有一个诱导起催化作用。因此反应有一个诱导 期，一旦酸产生，反应就会很快发期，一旦酸产生，反应就会很快发 生。生。 2 2）对于不对称的酮，卤化反应的）对于不对称的酮，卤化反应的 优先次序是优先次序是: :（关键是形成烯醇式）（关键是形成烯醇式） COCHRC

25、OCHR2 2 COCH COCH2 2R COCHR COCH3 3 3) V3) V一元卤化 一元卤化 V V二元卤化 二元卤化 V V三元卤化 三元卤化 通过控制卤素的用量，可将卤化 通过控制卤素的用量，可将卤化 反应控制在一元、二元、三元阶段。反应控制在一元、二元、三元阶段。 1）碱用量必须超过）碱用量必须超过1eq，因为，因为 除了催化作用外，还必须不断除了催化作用外，还必须不断 中和反应中产生的酸。中和反应中产生的酸。 2 2 对于不对称的酮，卤化反应对于不对称的酮，卤化反应 的优先次序是：的优先次序是： （关键是夺取（关键是夺取 a a-H-H）COCHRCOCHR2 2 COC

26、H COCH2 2R COCHR COCH3 3 3）V一元卤化 一元卤化 V二元卤化二元卤化 V三元卤化三元卤化 卤化反应不能控制在一元卤化卤化反应不能控制在一元卤化 阶段。阶段。 卤仿反应卤仿反应 52 实例： 1） 醛的卤代 易发生聚合等副易发生聚合等副 反应！反应！ 2） J. Org. Chem. 1974, 39: 1785 53 酮的卤代 不对称酮卤代，多取代的不对称酮卤代，多取代的-氢优先。氢优先。 Org. Syn. 1973, Coll. Vol. 5, 117. 对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时，产率良好对称酮或只有一个取代方向的酮卤代时，产率良好. 动力学控制的产物动力学控制的产物 a a a a 热力学控制的产物热力学控制的产物 54 CH3CH2CCH3 O + Br2 H2O, 40-50oC KClO3 CH3CH2CCH2Br O CH3CHCCH3 O Br + 32%57% 除卤素外，硫酰氯、五卤化磷、过溴化吡啶氢溴酸盐 （C5H5NH.Br