细支气管肺泡癌(一).doc

1、细支气管肺泡癌(一 )关键词： 细支气管肺泡癌细支气管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC) 在 wHO 分类中归于肺腺癌。自1876 年 malassez 报道本病以来，尽管进行了广泛的研究，不但病因发病机理未阐明，而且其组织发生、亚型分类、以及究竟是肺腺癌的亚型，还是肺癌的独立类型等等均无统一认识。 近年来发达国家的一些研究资料表明，bAC 的发生率明显上升。 barsky 等 1统计分析了1955 1990 年1527例肺癌各种类型构成比的动态变化发现，鳞癌从56.1%(1955 1960 年 )下降至 22.2%(1986 1990 年 )；同期，肺腺

2、癌 (包括 bAC)从 14.6%上升至 46.5%，大大超过鳞癌。 bAC 的增长尤为显著， 1955 1960 年仅占肺癌的 5%， 70 年代以来迅速上升，至 1990 年已达 24%，几乎与鳞癌相等。而非 bAC 肺腺癌变化不明显，表明肺腺癌的上升主要是 bAC 发生率增长所致。 这与 auerbach( 美国 1991 年 )和 ikeda(日本 1911 年 ) 的研究结果大致相同。bAC 患者平均年龄低于非 bAC 腺癌，前者为 59.2 11.岁5；后者为 64.1 13.岁5。女性肺癌1/4 以上为 bAC，十分突出1。一、 bAC 的组织学分型bAC 在镜下观察其基本特征和

3、4 项诊断标准 (周围型病灶、非来源于中央支气管、肿瘤细胞沿肺泡间隔生长、肺外无原发性腺癌)已被广大病理工作者接受。有关亚型分类尚无统一意见。各家从自己的认识提出各自的组织学亚型，如manning 等将 bAC 分为型和型两个亚型。阎培莎、李维华根据组织结构和细胞形态将bAC 分为 4 型即肺泡型、乳头状型、粘液型和混合型。近期的文献将bAC 分为 3 型 2：粘液型、非粘液型和硬化型。1.粘液型：约占bAC 的 42%，形态改变与maning 等的型bAC 和阎培莎、李维华3的粘液型基本相同。 细胞呈杯状细胞样， 光镜、电镜和组织化学检查均具粘液细胞的特征， 往往无间质纤维化， 间质无慢性炎

4、症细胞浸润， 形态学上很难与转移性腺癌， 特别是来自结肠和卵巢的腺癌鉴别。2.非粘液型：约占48%，与 manning 等提出的型bAC 基本相同。细胞呈立方形或柱状，表面拱出，可有多核巨细胞，嗜酸性核包涵体。间质常有一定程度的结缔组织增生，淋巴细胞浸润；电镜观察见瘤细胞有clara 细胞或型肺泡上皮细胞分化的特点。型肺泡上皮细胞分化的bAC 可出现核内包涵体，其性质未确定，一般认为是表面活性物质阿朴蛋白(surfactantapoprotein) 。3.硬化型：约占 10%。光镜、电镜下观察均与非粘液型相同。不同之处在于本型肿瘤中央区有硬化灶。有作者将此型归类于 “疤痕 ”，是疤痕诱发癌，还

5、是癌引起的结缔组织增生反应导致硬化 ?尚不清楚，有实验证明肿瘤内的胶原是新生的，支持疤痕是结果而不是原因。以上3 型以非粘液型预后较好。从组织学分型可以看出，bAC 实际上是一类异源性肿瘤，可能来源于细支气管上皮的细胞、 化生的粘液细胞或型肺泡上皮细胞。有人认为来源于支气管上皮的干细胞，方向分化从而显现不同的表型。二、 bAC 的大体分型 1 3clara向不同bAC 发生于细支气管肺泡，故大体表现为周围型或弥漫型，周围型肺癌约 41%为 bAC。根据肿瘤结节的数量， 周围型分为单个结节型和多结节型。 单个结节型约占 38%，多结节型 25%，弥漫型 37%，多结节型又可以进一步分为 3 型：

6、(1)1 个肺叶内有多个互不相连 (多中心 )病灶 (占16%)；(2)一侧肺累及多个肺叶 (6%)；(3) 双侧肺受累 (3%)，过去认为多结节是气道或淋巴道肺内播散的结果。 最近有文献报道， 部分病例结节是多克隆起源， 提示多结节型不一定都是肺内转移，也可能是多中心发生， 多结节型可以发展成为弥漫型。 bAC 的临床表现和预后与大体分型关系密切，例如多数患者病变累及一侧肺， 且病灶位于肺外周部，单个结节，不影响大支气管，可以长期无症状， 40%60%患者因其它原因做胸部 x 线检查时发现。弥漫型患者预后较差。三、 bAC 的免疫组织化学bAC 的免疫组化研究比较广泛，涉及肿瘤的标记，基因蛋

7、白，生长因子，以及肿瘤的间质成分等。1.表面活性物质阿朴蛋白(SAP)：是从肺表面活性物质中提取的一种非血清蛋白，分子量7200 10000，其抗体可与表面活性物质特异性结合，对诊断型肺泡上皮分化的异性 3。此外，还有分子量为35000 的阿朴蛋白sAP35。bAC 有特2.KP16D3 蛋白： kP16D3 单抗是用猴的肺泡灌洗液经层析提取，kP16D3 蛋白， 再用蛋白免疫小鼠制备的单抗， kP16D3 蛋白由型肺泡上皮细胞合成、贮存、分泌，正常的和增生的clara细胞、 型肺泡上皮细胞免疫组化染色均阳性(反映 clara 细胞与型细胞在胚胎发生学上有联系 )，非粘液型bAC 阳性，粘液型

8、 bAC、鳞癌、腺泡状腺癌、 小细胞癌均阴性。其特异性、敏感性均比 sAP 强。文献报道用于 bAC 诊断的特异性抗体均系各个实验室自己制备，还不能广泛应用。3.CD44V6 4：cD44 是跨膜糖蛋白家族，其异构体cD44V6 与肿瘤的侵袭和转移有关。向粘液细胞分化，不管是bAC 粘液型或非 bAC 腺癌均不表达 cD44V6，向型肺泡上皮或 clara细胞分化的细胞是否表达取决于其生长方式和瘤细胞与间质的关系。沿肺泡呈浸润生长的瘤细胞高水平表达；浸润生长过程中随间质反应的增强逐渐消失表达，表明cD44V6，表达与肿瘤的浸润进展相关。4.整合蛋白 (Integrin) 5：二聚体的跨膜蛋白，

9、由1-6，v，14等亚单位组成，介导细胞与细胞，细胞与周围基质之间的相互作用，从而影响一系列生理、病理过程，包括肿瘤的浸润转移等。 支气管与肺泡上皮表达的亚单位和表达强度不完全相同，不同表型的肿瘤表达的亚单位也不一样，bAC 的表达与正常的肺泡上皮基本一致，1,3，1强表达， v弱表达，其它亚单位皆不表达，非bAC 腺癌 3.6.V. 1强表达， 4中度表达，整合蛋白的免疫组化染色可以用于鉴别 bAC 与非 bAC 腺癌和转移性腺癌。5.表皮生长因子和转化生长因子6：生长因子是参与细胞增殖分化的调节因子，有些癌基因可以直接表达生长因子，若持续大量表达可通过自分泌刺激使具有相应受体的细胞持续生长

10、，乃至恶变。有关bAC 与生长因子的关系报道甚少，我室用免疫组化方法检测了bAC 和增生的细支气管肺泡上皮(BAH)的表皮生长因子 (EGF)、转化生长因子 、(TGF、 tGF)、表皮生长因子受体(EGFR)、转化生长因子受体 -1(TBR- )、以及细胞信息传递的关键成分蛋白激酶 c(PKC)，结果正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞eGF、 tGF均阴性。 bAC、 bAH阳性， bAC 的阳性率与阳性强度比bAH 高，轻中度不典型增生eGF、 tGF表达弱阳性，重度不典型增生表达强阳性，正常细支气管肺泡上皮、小血管内皮细胞eGFR、 pKC 少量细胞阳性， bAC、bAH 表达均增加，

11、二者阳性率无差异，但强阳性率bAC 高于 bAH。以上结果揭示不典型增生，尤其是重度不典型增生和癌变的细支气管肺泡上皮细胞可合成分泌 eGF， tGF， tGF，通过自分泌作用于自身的eGFR， t r-1，可能对细胞的增生，恶性转化和癌细胞的生长起重要作用。6.细胞外基质 7：有作者用免疫组化方法研究了bAC 和非 bAC 腺癌细胞基质的层粘连蛋白(LN)，纤维粘连蛋白 (FN)，型和型胶原。发现粘液型、非粘液型以及硬化型边缘部位的癌有完整的基膜；硬化型中央部包埋在纤维间质中的腺体和非bAC 腺癌一样，基膜断裂消失。另有报道，型 bAC(Manning 分类 )LN 和型胶原包围瘤细胞形成基

12、膜结构，与邻近正常组织的基膜一样呈线状。fN 广泛分布于肺间质，并沿基膜呈斑点状分布，型bAC型胶原和 fN 呈斑点状或线状， lN 消失或在细胞周围呈断裂的短片，与非bAC 腺癌所见相同。作者认为根据基膜的表现只有型bAC 符合 wHO 的标准。四、 bAC 的癌基因变化尽管癌基因的致瘤作用受到人们的重视和研究，但有关bAC癌基因变化的文献报道不多，且实验结果不完全一致。1.ras 基因： ras 基因是具有生物学普遍意义的原癌基因，由k-ras， h-ras 和 n-ras 组成 ras 家族，其表达产物为p21 蛋白，被认为是肿瘤发生的“启动因子 ”。 rusch 等 8用 pCR扩增、

13、寡核苷酸杂交技术检测20 例 bAC 的 ras 基因，仅2 例有 k-ras 第 12 密码子突变，经扩增产物测序证实，这2 例均为第期，有吸烟史。20 例均无 h-ras、 n-ras 突变，看来ras 基因突变并不常见， 不是 bAC 发生的重要因素， 吸烟似与 k-ras 突变有一定联系。 marchetti 等 9用同样方法检测了 50 例 bAC，50 例非 bAC 腺癌的 k-ras 基因， 36%的 bAC、26%的非 bAC 有 k-ras 第 12 密码子点突变， gGT tGT(48%)；或 gGT gTT(43%)；或 gGT gAT(9%)，bAC 与非bAC 基本相

14、同， 而 10 例粘液型全部有k-ras 突变， 40 例非粘型仅9 例 (23%)、8 例硬化型仅2例(25%)K-ras 突变，粘液型明显高于其它3 型，后三者之间无差异。作者认为bAC 为一类异源性肿瘤，粘液型的生物学特性不同于其它型。2.p53：有野生型和突变型二种，前者为抑癌基因，后者为癌基因， p53 基因突变或缺失是许多肿瘤发生的原因， 有人认为几乎所有的肺癌都有 p53 基因的异常， 用免疫组化方法检测非小细胞肺癌约50%，p53 蛋白强阳性表达。 有关 bACp53 变化的报道不一。 kitamura 等 10研究了细支气管肺泡上皮不典型增生(AAH)、bAC 和不典型增生样

15、癌(早期 bAC)p53 蛋白 (Do-7)表达：轻度 aAH、高度 aAH、 aAH 样癌、 bAC 的阳性率分别为 8%、 37%、 64%、 65%，结合肿瘤大小和 ki-67 免疫组化染色结果分析， 作者认为 aAH、aAH 样癌是 bAC 发展的不同阶段，也有报告，蛋白 (B12)阳性并不常见。3.p16 11：属抑癌基因。marchetti 用 pCR-SSCPSouthern杂交， dNA 序列分析方法研究了30 例有淋巴结转移和 33 例无转移的非小细胞癌切除肺标本(含 7 例 bAC)，有转移 30 例中 5例原发灶和转移灶都有p16 基因突变，其中 1 例 bAC 第 132 密码子突变 gCGcCG(Alapro突变型 )，无转移病例皆无突变，作者认为非小细