HIV蛋白酶抑制剂合成

1、1 3 3 2 4 艾滋病简介艾滋病简介 HIV蛋白酶抑制剂的作用蛋白酶抑制剂的作用 常见的六种种药物常见的六种种药物 六种药物合成路线分析六种药物合成路线分析 艾滋病即获得性免疫缺陷综合征，是由人免疫缺陷病毒艾滋病即获得性免疫缺陷综合征，是由人免疫缺陷病毒 （ HIV HIV）感染导致人体防御机能缺陷（尤其是细胞介导的免疫）感染导致人体防御机能缺陷（尤其是细胞介导的免疫 机能缺陷），而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。其机能缺陷），而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。其 感染途径主要是通过性接触，血液和母婴（妊娠，分娩，哺育）感染途径主要是通过性接触，血液和母婴（妊娠，分娩，哺育）

2、三种途径。三种途径。HIVHIV本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被本身并不会引发任何疾病，而是当免疫系统被 HIVHIV破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机破坏后，人体由于抵抗能力过低，丧失复制免疫细胞的机 会，从而感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病被会，从而感染其它的疾病导致各种复合感染而死亡。艾滋病被 称为称为“史后世纪的瘟疫史后世纪的瘟疫”，也被称为，也被称为“超级癌症超级癌症”和和“世纪杀世纪杀 手手”。 一、艾滋病简介一、艾滋病简介 二、二、HIV蛋白酶抑制剂的作用蛋白酶抑制剂的作用 HIVHIV蛋白酶是蛋白酶是HIVHIV基因产生的一种极其特异的酶，属

3、天冬基因产生的一种极其特异的酶，属天冬 氨酸蛋白酶类。其作用是将氨酸蛋白酶类。其作用是将gaggag基因和基因和gag-gag-polpol基因表达产生基因表达产生 的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程的多聚蛋白裂解，变成各种有活性的病毒结构和酶。此过程 在在HIVHIV病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究病毒的成熟和复制过程中起到非常关键的作用。研究 结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代结果表明抑制该酶的活性会产生无感染能力的未成熟的子代 病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。病毒，从而阻止病毒进一步感染的进行。 HIVHIV蛋白酶为含有蛋白酶为含有9

4、999个氨基酸残基的同质二聚体，其中个氨基酸残基的同质二聚体，其中 Asp25Asp25和和Asp25Asp25的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在的羧基参与底物蛋白肽键的裂解过程。在 催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的催化过程中，作为底物的多聚蛋白与蛋白酶的Gly27Gly27和和 Gly27Gly27的羰基形成一对氢键，的羰基形成一对氢键，Ile50Ile50和和Ile50Ile50与水分子与水分子 的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形的氧原子形成氢键，水分子的两个氢原子与底物的羰基形 成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解时，被剪切的酰胺成另一对氢键。当酶的底物肽键被水解

5、时，被剪切的酰胺 的羰基由的羰基由sp2sp2杂化的平面转变成偕二醇的杂化的平面转变成偕二醇的sp3sp3四面体构型的四面体构型的 过渡态，而形成的偕二醇的羟基与过渡态，而形成的偕二醇的羟基与Asp25Asp25和和Asp25Asp25形成一形成一 对氢键。对氢键。 三、常见的六种种药物三、常见的六种种药物 安普那韦安普那韦 Amprenavir 沙奎那韦沙奎那韦(Saquinavir)(Saquinavir)是美国是美国FDAFDA批准的第一个批准的第一个HIVHIV蛋白酶蛋白酶 抑制剂抑制剂, ,它具有高效、高选择性的特点它具有高效、高选择性的特点, , 它是鸡尾酒疗法的它是鸡尾酒疗法的

6、重要组成部分重要组成部分, ,药物合成工艺难度大药物合成工艺难度大, ,也是导致目前抗也是导致目前抗HIVHIV治治 疗费用居高不下的主要原因。疗费用居高不下的主要原因。 （1）沙奎那韦合成路线）沙奎那韦合成路线 四、合成路线分析四、合成路线分析 二水合喹哪啶-2-羧酸 天门冬酰胺单水化合物 二水合喹哪啶-2-酰氯 安普那韦，化学名称安普那韦，化学名称(3S)-(3S)-四氢四氢-3-3-呋喃呋喃N-(1S,2R)-3-(4-N-(1S,2R)-3-(4- 氨基氨基N-N-异丁基苯磺酰胺基异丁基苯磺酰胺基)-1-)-1-苯基苯基-2-2-羟基丙基羟基丙基 氨基甲酸酯，氨基甲酸酯， 是由英国是由

7、英国Glaxo-SmithGlaxo-Smith公司开发的第公司开发的第5 5代抗逆转病毒蛋白酶抑代抗逆转病毒蛋白酶抑 制剂，于制剂，于19991999年年5 5月在美国和日本上市。安普那韦能阻遏月在美国和日本上市。安普那韦能阻遏HIVHIV 成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程，成熟所必须的蛋白质前体分裂，从而干扰病毒的成熟过程， 继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。安普那韦吸收继而释放出未成熟的不具传染性的病毒分子。安普那韦吸收 速度快，可与食物同服。另外它还具有较强的抗病毒活性和速度快，可与食物同服。另外它还具有较强的抗病毒活性和 良好的耐药性因此具有很好的临床应用价值

8、。良好的耐药性因此具有很好的临床应用价值。 （2）安普那韦合成路线）安普那韦合成路线 L-苯丙氨酸 （2S,3S)-N-苄氧羰基-3-氨 基-1-氯-4-苯基-2-丁醇 (2R,3S)-N-苄氧羰基-3-氨基 -1-氯-4-苯基-2-丁醇 (2S,3S)-N-(2S,3S)-N-苄氧羰基苄氧羰基-3-3-氨基氨基-1-1-氯氯- - 4-4-苯基苯基-2-2-丁醇丁醇 以以(2S,3S)-N-(2S,3S)-N-苄氧羰基苄氧羰基-3-3-氨基氨基-1-1-氯氯-4-4-苯基苯基-2-2-丁醇，丁醇， ( (以下简称以下简称Cbz-Cbz-氯醇氯醇) )作为起始原料合成安普那韦，经过环作为起始原

9、料合成安普那韦，经过环 氧化、开环取代、胺的酰化、催化氢解还原、胺解等五步氧化、开环取代、胺的酰化、催化氢解还原、胺解等五步 反应合成安普那韦。反应合成安普那韦。 利托那韦是由美国利托那韦是由美国ABBOTTABBOTT公司开发的一种强效蛋白酶抑制剂，公司开发的一种强效蛋白酶抑制剂， 为白色到淡褐色粉末为白色到淡褐色粉末, ,有金属苦味，是一种有金属苦味，是一种HIVHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂, ,具有具有 抗人免疫缺陷病毒抗人免疫缺陷病毒(HIV)(HIV)的活性。在临床治疗艾滋病上有着重要的的活性。在临床治疗艾滋病上有着重要的 应用应用“特别是利托那韦在广泛采用的特别是利托那韦在广泛采

10、用的/ /鸡尾酒鸡尾酒0 0疗法中和其他抗病毒疗法中和其他抗病毒 药联用时药联用时, ,可以增加总有效率可以增加总有效率, ,减少不良反应发生率减少不良反应发生率, ,提高患者的生提高患者的生 活质量和存活率活质量和存活率, ,是使用最广的是使用最广的HIVHIV蛋白酶抑制剂蛋白酶抑制剂”因此研究利托那因此研究利托那 韦的合成有重要意义。韦的合成有重要意义。 （3）利托那韦合成路线）利托那韦合成路线 L-苯丙甲氨酸 以以L L一苯丙氨酸为原料一苯丙氨酸为原料, ,在碳酸钾和氢氧化钾的水溶液里与苄在碳酸钾和氢氧化钾的水溶液里与苄 基氯反应得到基氯反应得到N,N-N,N-二苄基氨基一二苄基氨基一L

11、 L一苯丙氨酸苄酯一苯丙氨酸苄酯, ,然后用甲基然后用甲基 叔丁基醚为溶剂在氨基钠作用下与乙腈缩合叔丁基醚为溶剂在氨基钠作用下与乙腈缩合, ,再与苄基氯化镁加再与苄基氯化镁加 成反应得到成反应得到2-2-氨基氨基-5-(-5-(二苄基氨基二苄基氨基)-4-)-4-酮酮-1,6-1,6-二苯基己烷二苯基己烷-2-2- 烯烯( (中间体中间体20),20),再次用硼氢化钠再次用硼氢化钠/ /甲磺酸、硼氢化钠甲磺酸、硼氢化钠/ /三氟醋酸试三氟醋酸试 剂还原烯胺与羰基剂还原烯胺与羰基, ,在底物手性中心的诱导作用下得到立体选择在底物手性中心的诱导作用下得到立体选择 性产物性产物1010。 硫代异丁酞

12、胺 氯甲酸对硝基苯酯 中间体中间体4 4的合成的合成 - -酮酸经过磺酰氯和氨水作用生成异丁酰胺，然后再与五酮酸经过磺酰氯和氨水作用生成异丁酰胺，然后再与五 硫化二磷作用得到硫代异丁酞胺硫化二磷作用得到硫代异丁酞胺, ,与与1,31,3一二氯丙酮反应得到一二氯丙酮反应得到2323 （4 4一氯甲基一一氯甲基一2 2一异丙基噻唑）一异丙基噻唑）, ,再与甲胺水溶液反应得到中间再与甲胺水溶液反应得到中间 体体1212（ 2 2一异丙基一一异丙基一4 4一一(N(N一甲基一甲基) )氨基氨基) )甲基噻唑）。甲基噻唑）。L-L-缬氨酸缬氨酸 与氯甲酸对硝基苯酯在催化剂作用下得到与氯甲酸对硝基苯酯在催

13、化剂作用下得到N-(4-N-(4-硝基苯氧羰基硝基苯氧羰基)-)- L-L-缬氨酸缬氨酸, ,然后与然后与2-2-异丙基异丙基-4-(N-4-(N-甲基甲基) )氨基氨基) )甲基噻唑甲基噻唑( (中间体中间体 12)12)在氢氧化铿一水合物的四氢呋喃溶液中反应及得到中间体在氢氧化铿一水合物的四氢呋喃溶液中反应及得到中间体4 4。 以以2-2-氯氯-5-5-羟甲基噻唑为原料羟甲基噻唑为原料, ,钯钯PdPd为催化剂加氢脱氯得到为催化剂加氢脱氯得到 5-5-羟甲基噻唑羟甲基噻唑, ,然后与氯甲酸对硝基苯酯反应得到中间体然后与氯甲酸对硝基苯酯反应得到中间体2,2,将将 中间体中间体2 2溶于乙酸乙

14、酯溶于乙酸乙酯, ,然后通入干燥氯化氢气体然后通入干燥氯化氢气体, ,反应得到反应得到(5-(5- 噻唑基噻唑基) )甲基甲基-(4-(4-硝基硝基) )苯基碳酸酯盐酸盐苯基碳酸酯盐酸盐( (中间体中间体9)9)。 中间体9的合成 (4)洛匹那韦合成路线洛匹那韦合成路线 洛匹那韦是一个新型的蛋白酶抑制剂，由洛匹那韦是一个新型的蛋白酶抑制剂，由AbbottAbbott制药公司从制药公司从 ritonavirritonavir发展而来发展而来, ,结构与结构与ritonavirritonavir相似相似, ,作用机理也与灼作用机理也与灼 tonavirtonavir相同。对相同。对HIVHIV蛋白

15、酶具有高效、特异性的抑制作用。它蛋白酶具有高效、特异性的抑制作用。它 通过阻止通过阻止HIV-1HIV-1的成熟从而阻断其传染性起作用。因此的成熟从而阻断其传染性起作用。因此, ,洛匹那洛匹那 韦的主要抗病毒作用是防止易感细胞被感染。它对己经整合的韦的主要抗病毒作用是防止易感细胞被感染。它对己经整合的 病毒病毒DNADNA没有作用。没有作用。 2,6-二甲苯酚 2,6一二甲基一苯氧基乙酸 2,6一二甲基一苯氧基乙酰氯 （5）夫沙那韦合成路线）夫沙那韦合成路线 化合物化合物8 8到到9 9反应机理反应机理 化合物化合物9 9到到1010反应机理反应机理 化合物化合物1111到到1212反应机理反应机理 化合物化合物1