氯沙坦钾胶囊生产工艺验证方案

1、氯沙坦钾胶囊生产工艺验证方案1.概述 因氯沙坦钾胶囊的生产处方进行了调整，重新起草了氯沙坦钾胶囊生产工艺规程，根据新的氯沙坦钾胶囊生产工艺规程对氯沙坦钾胶囊生产全过程进行验证。氯沙坦钾胶囊生产处方调整后，主要是由氯沙坦钾原料与微晶纤维素、乳糖、羧甲淀粉钠（内加）用无水乙醇溶液湿法制粒、干燥、整粒，加入硬脂酸镁、羧甲淀粉钠（外加）在SBH-200三维混合机混合，在NJP-1200型全自动硬胶囊充填机上填充而成的。本次验证批量为15万粒 因公司氯沙坦钾胶囊生产处方进行了调整，处方调整后，为了验证根据新起草生产工艺规程进行生产是否合理可行，验证时连续生产三批量，将验证过程中所得数据记录于验证记录及批

2、生产记录中。2.目的为了评价氯沙坦钾胶囊生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种工艺变化因素，特根据GMP要求制订本验证方案，对其整个生产过程进行验证，以保证在正常的生产条件下，生产出质量合格、均一、稳定的氯沙坦钾胶囊。3.依据 药品生产质量管理规范（98版） 药品生产质量管理规范实施指南（2001版） 药品生产验证指南（2003版） 中华人民共和国药典（二部）2005版4.职责4.1验证领导小组4.1.1负责验证方案的审批。4.1.2负责验证的协调工作，以保证本验证方案规定项目的顺利实施。4.1.3负责验证数据及结果的审核。4.1.4负责验证报告的审批。4.1.5负责发放验证证书。4.

3、1.6负责再验证周期的确认。4.2工程部4.2.1负责组织试验所需的仪器、设备的验证。4.2.2负责仪器、仪表、量具等的校正。4.2.3负责设备的维护保养。4.3质量部4.3.1负责验证所需的试剂、试液、标准菌株等的准备。4.3.2负责取样及对照品的检验。4.3.3负责起草氯沙坦钾胶囊的质量标准、检验程序及取样程序。4.3.4负责出具检验报告单及质量评价。4.4验证小组4.4.1负责起草氯沙坦钾胶囊生产工艺规程草案。4.4.2负责起草氯沙坦钾胶囊工艺验证方案。4.4.3负责各设备的操作程序。4.4.4负责验证方案的实施和收集各项验证试验记录，并对试验结果进行分析后，起草验证报告，报验证领导小组

4、。4.4.5负责拟订验证时间及进度安排。5.验证小组成员及分工小组成员所属部门分 工组长组员6.实施步骤6.1设备的确认资 料 名 称验证合格证书编号保 存 处GHL-200高速混合制粒机验证文件VP/E-2008-016档案室FLB-120沸腾干燥制粒机验证文件VP/E-2008-004档案室SBH-200三维混合机验证文件VP/E-2008-005 档案室NJP-1200全自动硬胶囊充填机验证文件 VP/E-2008-002档案室DPH-130泡罩包装机验证文件VP/E-2008-008档案室结论： 检查人： 复核人： 日期：6.2相关文件、规程。与氯沙坦钾胶囊生产有关的验证所需文件。（见

5、附件1）6.3检查计量器具的校正是否在有效期以内，并能正常使用。6.4人员参加生产操作及检验的所有人员，评价其培训及健康检查情况是否符合GMP及操作的要求。6.4.1培训6.4.1.1评价方法：查阅培训档案，确认是否对有关操作者进行了相关培训，包括：GMP及药品管理法培训、微生物基础知识及微生物污染的防范培训，所在岗位相关设备的操作、清洁、维修保养程序，进出生产区标准操作程序培训、生产区生产过程质量控制程序培训、工艺规程、岗位操作程序等的培训。6.4.1.2标准：上岗操作人员已经接受了相关的知识及操作技术培训，并经考核合格，培训及考核均在有效期内。6.4.2健康检查6.4.2.1评价方法：查阅

6、生产操作人员健康档案，考察参加生产操作的所有人员是否进行了健康检查，身体健康。6.4.2.2标准：参加生产操作的人中均进行了规定项目的健康检查，各项指标正常，身体健康，健康检查结果在有效期内。6.4.3人员培训档案和健康档案保存在档案室。6.5生产环境6.5.1操作间温度和相对湿度6.5.1.1评价方法：在每批产品的生产准备开始前，检查并记录各操作间的温度及相对湿度。6.5.1.2标准：温度和湿度应在要求之内，温度1826，相对湿度4565%。6.5.2操作间压差6.5.2.1评价方法：生产操作前及生产操作过程中，检查相应压差符合要求。6.5.2.2标准：在生产过程中，洁净区应始终对一般生产区

7、保持相对正压。6.5.3空调净化系统及日常监测报告的确认：资 料 名 称验证合格证书编号保 存 处空调净化系统验证文件VP/E-2008-010档案室日常监测报告档案室结论：检查人： 复核人： 日期：6.5.4操作间清洁、清场6.5.4.1评价方法：在每批产品生产操作前，按照生产区清洁清场检查程序，检查相应更衣间、操作间等的清场、清洁情况，是否有清场合格证。6.5.4.2标准：所有相关房间内应无无关的任何物料与文件，并无前一批产品的遗留物。6.6公用介质的确认资 料 名 称验证合格证书编号保 存 处纯化水系统验证文件VP/E-2008-003档案室压缩空气系统验证文件VP/E-2008-001

8、档案室结论：检查人： 复核人： 日期：6.7设备6.7.1设备清洁6.7.1.1评价方法：每批产品开始操作前，检查所使用的各种设备、容器、用具的清洁状况，并记录。6.7.1.2标准：所有设备、容器、用具等清洁干燥，无前一批产品的残余物。6.8生产指令的正确性6.8.1评价方法:在生产操作过程中，对照操作者的实际操作检查各项操作程序是否清楚、明确和充分。6.8.2标准：按照工艺检查程序进行。6.9各主要工序工艺的确认6.9.1制粒工序6.9.1.1工艺参数：制粒混合时间10分钟 26目筛网整粒 设置干燥温度：4045 物料温度：4045 干燥至水分1.07.0%，6.9.1.2取样方法：每次干燥

9、结束后取样。6.9.1.3检验项目：检查筛目、水分、休止角。6.9.1.4检验方法：检测筛目用称重法测量 水分依据水分快速检测程序 休止角依据中国药典（二部）2005版休止角检测程序将取得的颗粒分别检测筛目（26目40目、40目60目、60目80目、80目以上）、水分、休止角，检测结果记录于附件2。6.9.1.5标准：检测筛目各颗粒分布比较均一，2680目的颗粒应达到50% 以上， 水分1.07.0% 休止角300 若连续生产三批量，产品质量符合质量标准的要求，可确定该工序的工艺参数符合要求。6.9.2总混工序6.9.2.1工艺参数：总混时间为20分钟，总混后物料收率为98100%。6.9.2

10、.2取样方法：分别于第15、20、25分钟各取10个点,取样点的分配为:将总混桶分成上下三层,上层取三点,中层取四点,下层取三点,每层的点成正态分布。上层中层下层6.9.2.3检验项目：检查含量均匀度和水分。6.9.2.4检验方法：依据氯沙坦钾胶囊中间体质量标准检测程序检测，检测结果记录于附件3。6.9.2.5标准：含量均匀度检测标准依据中国药典（二部）2005版含量均匀度检测标准，水分检测依据水分快速检测操作程序进行。A1.80S15.0水分要求：1.07.0若连续生产三批量，产品质量符合质量标准的要求，可确定该工序的工艺参数符合要求。6.9.3充填工序6.9.3.1工艺参数：填充速度为40

11、01100粒/分，填充后物料平衡收率为98100%。6.9.3.2取样方法：每间隔15分钟取样。6.9.3.3检验项目：检查外观、装量差异、溶出度、含量。6.9.3.4检验方法：依据氯沙坦钾胶囊中间体质量检验程序检测，检测结果记录于附件4、附件5。6.9.3.5标准：依据氯沙坦钾胶囊中间体质量标准程序。 装量差异7.5% 含量为标示量的95.0-105.0%溶出度限度为标示量的85%。若连续生产三批量，产品质量符合质量标准的要求，可确定该工序的工艺参数。6.9.4铝塑热合包装工序6.9.4.1工艺参数铝塑热合温度为200260成型温度为120170压印温度为100160铝塑包装后平衡物料平衡收

12、率为97100%。6.9.4.2取样方法：每间隔30分钟，取20板。6.9.4.3检验项目：检查外观并做渗漏试验。6.9.4.4检验方法：依据氯沙坦钾胶囊检验程序检测，检测结果记录于附件6。6.9.4.5标准：依据氯沙坦钾胶囊 质量标准。外观：泡罩成型完整、光洁、挺括，热封平整、严密、网纹清晰，压印字迹清晰、立冲裁边角平整美观，边角处铝箔与塑料硬片不分离，无缺粒、碎粒、污粒。若连续生产三批量，产品质量符合质量标准的要求，可确定该工序的工艺参数。6.9.5外包装工序6.9.5.1产品外观6.9.5.1.1评价方法：在包装生产过程中，按照包装质量控制的要求，随机抽查，重点注意检查产品外观等。6.9

13、.5.1.2标准：在包装生产过程中无异常现象。6.9.5.2成品质量检验6.9.5.2.1评价方法：将全批混合样品进行检验，样品必须包括生产最初阶段，中间阶段和结束阶段的产品。6.9.5.2.2标准：按氯沙坦钾胶囊质量标准全检均应符合质量标准要求。6.9.5.3包装材料的物料平衡6.9.5.3.1评价方法：审核包装记录的物料平衡。6.9.5.3.2标准：标签、说明书领用数=包装成品使用数+已打印批号多余数+残损数+剩余数。6.9.5.4产成品总物料平衡6.9.5.4.1评价方法：审核产成品物料平衡。6.9.5.4.2标准：产成品的物料平衡应符合工艺草案要求。6.9.6质量保证6.9.6.1文件

14、完整6.9.6.1.1评价方法：审核生产过程中QA检查结果是否正确并记录成正确文件。6.9.6.1.2标准：全部QA文件均完整、正确。6.9.6.2正确的检验方法：6.9.6.2.1评价方法：审核所有检验过程是否均按检验程序规定的检验方法进行。6.9.6.2.2所有检验方法均与检验程序一致。6.9.6.3检验结果正确6.9.6.3.1评价方法：审核生产过程中检查结果是否在规定的标准范围内(若有任何不符合规定的结果均应查明原因，并由质量部经理签署意见)。6.9.6.3.2标准：所有检验结果均符合要求。7.拟订验证日期 验证小组负责根据生产情况，拟订氯沙坦钾胶囊生产工艺验证日期。8.验证结果评定与结论验证小组负责收集各项验证，检验结果记录，根据验证、检验结果起草验证报告，报验证领导小组。验证领导小组负责对验证结果进行综合评审，做出验证结