器官移植术后糖尿病

1、特殊类型的糖尿病与处理特殊类型的糖尿病与处理 （四）（四） 器官移植术后糖尿病器官移植术后糖尿病 posttransplantation diabetes mellitus，PTDM 中国器官移植术后糖尿病诊疗指南中国器官移植术后糖尿病诊疗指南(2016(2016版版) )解读解读 n血糖异常血糖异常是实体器官移植后常见的并发是实体器官移植后常见的并发 症。器官移植受者接受症。器官移植受者接受免疫抑制剂免疫抑制剂与与移移 植后新发糖尿病植后新发糖尿病(new onset diabetes (new onset diabetes after transplantationafter transp

2、lantation，NODATNODAT 或或 PTDM) )直接相关。直接相关。 n现已明确现已明确PTDM能增加移植物相关并发症能增加移植物相关并发症 的风险，如排斥反应、移植物功能减退的风险，如排斥反应、移植物功能减退 或丧失以及感染，最终影响受者的长期或丧失以及感染，最终影响受者的长期 生存。此外，生存。此外，PTDM也是导致移植后心血也是导致移植后心血 管并发症的主要原因管并发症的主要原因 目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素

3、5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗 移植后糖尿病包括移植后糖尿病包括各类器官移植各类器官移植受受 者，其特征是由于胰岛素者，其特征是由于胰岛素缺乏缺乏或或分泌不分泌不 足足或其或其敏感性降低敏感性降低而引起的典型的症状而引起的典型的症状 和和/ /或空腹血糖水平高于或空腹血糖水平高于7.0mmol/L 、 随机血糖水平高于随机血糖水平高于11.1mmol/L、或糖耐、或糖耐 量异常。量异常。 肾移植后糖尿病是肾移植的肾移植后糖尿病是肾移植的主要并发症主要并发症，对移植者，对移植者 的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量的生存率、移植物的长期生存率及患者的生活质量 产生不利影

4、响产生不利影响 肾移植术后肾移植术后2 2个月内机体个月内机体糖耐量异常率糖耐量异常率达达62.562.5 肾移植后糖代谢紊乱主要归因于肾移植后糖代谢紊乱主要归因于免疫抑制剂免疫抑制剂应用应用 目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗 糖尿病糖尿病 n美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植美国梅奥医学中心报告的数据显示，肾移植 后床旁随机血糖后床旁随机血糖11.2 mmol/L11.2 mmo

5、l/L的发生率为的发生率为 87%87%。并非所有术后高血糖的移植受者最终。并非所有术后高血糖的移植受者最终 都会转化为都会转化为PTDMPTDM( (NODAT)NODAT) 。目前文献报道的肾移植后。目前文献报道的肾移植后NODATNODAT发生率为发生率为 2%2%50%50%。 n欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常欧美统计肾移植受者糖尿病的发病率是正常 人群的人群的3-43-4倍。倍。 本图引自本图引自Chakkera HAChakkera HA，Weil EJWeil EJ，Pham PTPham PT，et al.Can new-onset diabetes afteret a

6、l.Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented kidney transplant be preventedJ J Diabetes Care Diabetes Care，20132013，36 ( 5):1406-141236 ( 5):1406-1412 图1 NODAT 发病的时间特点 Figure 1 Time characteristics of the occurrence of NODAT408 累计发生率（累计发生率（%） 移植后时间（月）移植后时间（月） 9.1% 16.0% 24.0% 美国移植后糖

7、尿病在第美国移植后糖尿病在第1年和第年和第3年的累计发生率分别为年的累计发生率分别为16%和和24% 在肾移植肾移植后早期即可发生，通常 发生于术后3 6 个月。有研究显示， 的平均诊断时间为4. 3 个月个月。 n美国一项纳入640 例肾移植受者的队列 研究显示， 的1 年累积发生率为 31. 4%，而大部分发生于6 个月内个月内( 总 体发生率26. 4%) ， n随访5 年后累积发生率为46. 3%. 移植后时间（月）移植后时间（月） 患者数量患者数量 150 移植物生存率（移植物生存率（%） 0 10 203040 50 60 70 80 90 100 110120130140 40

8、50 60 70 80 90 100 110 对照对照 新发糖尿病新发糖尿病 移植后时间（月）移植后时间（月） P=0.04 移植后糖尿病显著降低移植物的功能和移植后糖尿病显著降低移植物的功能和生存率生存率 移植后新发糖尿病患者的移植后新发糖尿病患者的生存期生存期显著缩短显著缩短 20 移植后时间（月）移植后时间（月） 0 5 1015 0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 患者累积生存率患者累积生存率 移植后无糖尿病（移植后无糖尿病（11.0年）年） 移植后新发糖尿病（移植后新发糖尿病（8.1年）年） 目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTD

9、M的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性 4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗 n术后感染术后感染 n脓毒血症脓毒血症 n移植物排斥反应移植物排斥反应 n移植物失功能移植物失功能 的远期并发症的远期并发症 n微血管病变：视网膜损害微血管病变：视网膜损害 周围神经损害周围神经损害 肾小球损害肾小球损害 n大血管病变：心血管疾病（大血管病变：心血管疾病（CVD)CVD) 中风中风 周围血管疾病周围血管疾病 Diabetes is the single largest individual cardiovascular

10、 risk factor within the male renal transplant population 移植后1年 发生缺血性 心脏病的相 对危险度 Diabetes is the single largest individual cardiovascular risk factor within the female renal transplant population 移植后1年 发生缺血性 心脏病的相 对危险度 5.40 糖尿病吸烟 胆固醇 200-239mg/dL BP140/90- 1159/99mmHg 2.07 1.63 1.82 移植后缺血性心脏病的危险因素移植后

11、缺血性心脏病的危险因素(women)(women) Diabetes after transplantation is associated with a large and highly significant increase in risk of graft loss or death 移植移植后新发糖尿病可导致后新发糖尿病可导致: : l 移植移植物失功的危险性增加物失功的危险性增加63%63% l 患者死亡的危险性增加患者死亡的危险性增加87%87% n 血糖水平和糖尿病 n 家族史和HLA n 种族因素 n 免疫抑制治疗 n 高龄和肥胖 Older patient are at l

12、ower immunological risk but have an elevated risk of new-onset diabetes after transplantation Relative risk for diabetes (odds ratio) 0-1745-5918-44* 60 p0001 p0001 p0001 Recipient age (years) 移植后新发糖尿病的移植后新发糖尿病的 发病率（发病率（%） Significantly higher risk of new-onset diabetes after transplantation in Afri

13、can-American and Hispanic patients p0.0001 p60years Relative risk for diabetes (odds ratio) PTDM PTDM的发病率（的发病率（%） PTDM 糖尿病患病率（糖尿病患病率（%） P=0.001 PTDM 现在使用的主要免疫抑制剂现在使用的主要免疫抑制剂 皮质激素皮质激素和和钙神经蛋白抑制剂钙神经蛋白抑制剂都被认都被认 为是为是PTDMPTDM的危险因素，实验研究和有的危险因素，实验研究和有 限的临床资料已经初步明确糖尿病发限的临床资料已经初步明确糖尿病发 生的可能机制。生的可能机制。 n皮质激素诱发皮

14、质激素诱发PTDMPTDM的主要原因是增加的主要原因是增加胰岛素抵胰岛素抵 抗抗。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移。同健康志愿者相比，接受激素治疗的肾移 植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达植患者胰岛素降解葡萄糖的作用被抑制达25%-25%- 50%50%。 n同时，可通过刺激胰同时，可通过刺激胰高血糖素高血糖素分泌，导致肝脏分泌，导致肝脏 产糖增加，这一效应具有剂量相关性产糖增加，这一效应具有剂量相关性。 CNI n主要包括主要包括他克莫司他克莫司(tacrolimus(tacrolimus，FK506 )FK506 )和环孢和环孢 素素( cyclosporin A( cyclospo

15、rin A，CsA);CsA); n由于钙调磷酸酶由于钙调磷酸酶/ /活化活化T T 细胞核因子细胞核因子(NFAT) (NFAT) 通路通路 能调节胰岛能调节胰岛细胞的生长和功能，因此使用细胞的生长和功能，因此使用CNICNI 会不可避免地引起血糖升高会不可避免地引起血糖升高. . n钙调素抑制剂的使用钙调素抑制剂的使用与与PTDMPTDM发生有相关性，并可发生有相关性，并可 因大剂量激素的应用而加重。主要机理因大剂量激素的应用而加重。主要机理减少胰岛减少胰岛 素分泌素分泌。停用后这些改变可以逆转。停用后这些改变可以逆转。 注: HCV 为丙型肝炎病毒; CMV 为巨细胞病毒; CNI 为钙

16、神经蛋白抑制剂。 本图引自Chakkera HA，Weil EJ，Pham PT，et al. Can new-onset diabetes after kidney transplant be prevented? J. Diabetes Care，2013，36 ( 5) : 1406-1412 图2 NODAT2 NODAT 发病机制示意图 Figure 2 The schematic diagram of pathogenesis of NDDAT 对葡萄糖反应的敏感性受损对葡萄糖反应的敏感性受损 糖尿病糖尿病 胰腺胰腺细胞细胞 外周组织外周组织 胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分

17、泌 产生产生影响影响 胰岛素分泌胰岛素分泌胰岛素抵抗胰岛素抵抗 钙调素抑制剂钙调素抑制剂- - 皮质激素皮质激素- - PTDMPTDM的危险因素（系统性回顾）的危险因素（系统性回顾） 危险因素危险因素几率几率(OR)或相对危险或相对危险(RR) 移植后第一年内发生排斥反应移植后第一年内发生排斥反应RR 3-4 OR 7.5 患者年龄患者年龄45岁和体重岁和体重70kgOR 6.4 高剂量普乐可复高剂量普乐可复(他克莫司 0.2mg/kg/天天)与环孢素相比与环孢素相比 RR 5 尸体移植物受者尸体移植物受者OR 3.9 非白人人种非白人人种RR 3.3 普乐可复的血药浓度升高普乐可复的血药浓

18、度升高RR 2-6 使用低剂量普乐可复使用低剂量普乐可复(0.15- 0.2mg/kg/天天)与环孢素相比与环孢素相比 NS 1212个月内发生个月内发生PTDMPTDM的趋势的趋势 30 20 10 0 累计发生率累计发生率(%) 1970197519801985199019952000 开始入组时间开始入组时间 糖皮质激素糖皮质激素+ Aza 环孢素三联环孢素三联 普乐可复三联普乐可复三联 早期撤除早期撤除糖皮质糖皮质激素激素可以使可以使PTDMPTDM的的发生发生 明显减少明显减少并推迟发生时间并推迟发生时间 * *均为中位数均为中位数 逐渐减量 (n=34) 术后7天停用 (n=28)

19、 P值 PTDM 102 胰岛素胰岛素 700.01 起病时间起病时间 (移植后的天数移植后的天数) 31*547-7140.001 普乐可复剂量减低可以使普乐可复剂量减低可以使PTDMPTDM 的发生和环孢素的比较的发生和环孢素的比较 随访时间随访时间 (年) 普乐可复普乐可复 (n=205) CsA (n=207) 119.9% （10-15ng/ml） 4.0% * 311.3% 4.0% * 56.8% (8.5ng/ml) 4.0% * P 0.001, * P 30天天; 移植后 移植后24个月时使用胰岛素个月时使用胰岛素; 需要胰岛素治疗或口服降糖药需要胰岛素治疗或口服降糖药1月

20、月 研究研究随访时间随访时间( (月月) )PTDM(%)PTDM(%) 普乐可复普乐可复环孢素环孢素 Margreiter RMargreiter R6 64.54.5* *2.02.0* * Ahsan N, Ahsan N, 24247.87.86.56.5 Romagnoli J, Romagnoli J, 717151516.46.4 6.46.4 Trompeter R, Trompeter R, 6 63.03.0* *2.22.2* * p=0.453p=0.999 PTDM =既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗既往无糖尿病史的患者需要用胰岛素治疗 高血糖高血糖= 新的需要口

21、服降糖药物治疗的患者新的需要口服降糖药物治疗的患者 肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率肾移植后葡萄糖耐量异常的发生率 普乐可复普乐可复 n=14 (5.7%) 环孢素环孢素 n=4 (3.3%) 普乐可复普乐可复 n=15 (6.1%) 环孢素环孢素 n=8 (6.6%) 高血糖高血糖 n=23 (6.2%) PTDM n=18 (4.9%) 患者既往无糖尿病病史患者既往无糖尿病病史 普乐可复普乐可复 (n=245), 环孢素环孢素 (n=121) 目目 录录 1 1、PTDM PTDM 的基本概念的基本概念 2 2、PTDMPTDM的流行病学的流行病学 3 3、PTDMPTDM的危害性的危害性

22、4 4、PTDMPTDM的危险因素的危险因素 5 5、PTDMPTDM的诊断与治疗的诊断与治疗 PTDM 在器官移植手术前后应对潜在的致 PTDM的危险因素进行筛选，包括 n快速血糖检测 n口服糖耐量试验 n必要时查抗自身胰岛细胞抗体 PTDM PTDM的不可调节性危险因素的不可调节性危险因素 种族种族 家族史家族史 术前糖尿病术前糖尿病 高龄高龄 肥胖肥胖 PTDMPTDM的可调节性危险因素的可调节性危险因素 n皮质激素皮质激素 nTacrolimus-Tacrolimus-他克莫司他克莫司 n环孢素环孢素 n皮质激素减量和撤除皮质激素减量和撤除 n有有PTDM倾向者慎用倾向者慎用Tacro

23、limusTacrolimus n合理减少环孢素用量合理减少环孢素用量 普乐可复普乐可复（他克莫司）他克莫司）目标血药浓度的研究目标血药浓度的研究 oPirsch, et al. 1997Pirsch, et al. 1997 n移植后移植后3 3个月内：个月内：101025 ng/mL25 ng/mL，其后浓度为，其后浓度为5 515 15 ng/mLng/mL nJohnson, et al. 2000Johnson, et al. 2000 n移植后移植后3 3个月内：个月内：8 816 ng/mL, 16 ng/mL, 以后浓度为以后浓度为5 515 15 ng/mLng/mL nCa

24、ntarovich, et al. 2003 (Cantarovich, et al. 2003 (不用激素不用激素) ) n移植后移植后3 3周内周内101020 ng/mL20 ng/mL n移植后移植后3-63-6周内周内101015 ng/mL15 ng/mL n移植后第移植后第6 6周以后周以后5 510 ng/mL10 ng/mL 1.1.运动运动 + + 饮食控制饮食控制 2.2.口服降糖药口服降糖药 3.3.注射注射胰岛素胰岛素 nNODAT的治疗策略 nNODATNODAT出现后患者应该常规接受出现后患者应该常规接受FPGFPG和和HbA1cHbA1c复查复查 。可将。可将H

25、bA1c7.0%HbA1c7.0%7.5% 7.5% 作为治疗目标，每作为治疗目标，每3 3个个 月复查月复查1 1次。为避免低血糖反应，次。为避免低血糖反应，HbA1cHbA1c治疗目标治疗目标 不宜不宜6.0%6.0%。贫血或肾功能不全者，应谨慎解读。贫血或肾功能不全者，应谨慎解读 HbA1cHbA1c值。值。 n接受非药物治疗、口服降糖或胰岛素治疗者应鼓接受非药物治疗、口服降糖或胰岛素治疗者应鼓 励进行自我血糖监测。励进行自我血糖监测。 n理想的理想的FPGFPG为为5.05.07.2mmol/L7.2mmol/L，而睡前血糖为，而睡前血糖为6.16.1 8.3mmol/L8.3mmol

26、/L。 n免疫抑制剂方案调整免疫抑制剂方案调整 n以减少以减少NODATNODAT发生为目的的免疫抑制剂调整，发生为目的的免疫抑制剂调整，必必 须在确保器官移植物安全、不增加排斥反应须在确保器官移植物安全、不增加排斥反应的的 前提下进行。调整前首先要评估患者的免疫反前提下进行。调整前首先要评估患者的免疫反 应风险和应风险和NODATNODAT风险。风险。 n推荐：推荐： n调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫调整免疫抑制剂治疗方案的原则是不增加免疫 反应风险，保证移植器官安全，如反应风险，保证移植器官安全，如他克莫司他克莫司减减 量或停用。量或停用。 n早期早期糖皮质激素糖皮质激素减量或停

27、药可能会降低减量或停药可能会降低NODAT NODAT 的发生率。的发生率。 胰岛素治疗胰岛素治疗 n胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间胰岛素治疗的启动时机、治疗强度和持续时间 胰岛素作为预防性治疗策略时，胰岛素作为预防性治疗策略时， 以以FPGFPG、4pm 4pm 毛细血毛细血 管血糖管血糖11.1 mmol/L11.1 mmol/L为为启动阈值启动阈值、术后第、术后第1 1周控制平均周控制平均 血糖血糖10 mmol/L 10 mmol/L 且且HbA1cHbA1c8%8%是安全的。是安全的。 nNODATNODAT确诊后的长期治疗策略中，胰岛素既可用于急性高确诊后的长期治疗策略中

28、，胰岛素既可用于急性高 血糖血糖( ( 血糖血糖13.9 mmol /L)13.9 mmol /L)的快速降糖治疗，也可以作的快速降糖治疗，也可以作 为日常单药或联合治疗手段。为日常单药或联合治疗手段。 n推荐：推荐：移植后移植后早期早期积极积极启动基础胰岛素预防性治疗策略启动基础胰岛素预防性治疗策略 可能降低可能降低NODATNODAT的发生率。以的发生率。以FPGFPG、4 pm 4 pm 毛细血管血糖毛细血管血糖 11.1mmol/L11.1mmol/L为启动阈值、术后第为启动阈值、术后第1 1周控制平均血糖周控制平均血糖10 10 mmol/L mmol/L 且且HbA1cHbA1c8

29、%8%可能是安全的控制目标。可能是安全的控制目标。 口服降糖药的注意事项口服降糖药的注意事项 n肾功能不全肾功能不全时需要调整剂量的药物，包括时需要调整剂量的药物，包括磺脲类、双胍磺脲类、双胍 类、格列奈类、胰高血糖素样肽类、格列奈类、胰高血糖素样肽(GLP)-1(GLP)-1受体激动剂受体激动剂或或 二肽基肽酶二肽基肽酶( dipeptidyl peptidase( dipeptidyl peptidase，DDPDDP)-4)-4抑制剂抑制剂。 n需监测需监测肝功能肝功能者包括者包括磺脲类磺脲类和和噻唑烷二酮噻唑烷二酮(TZD)(TZD)类。应类。应 用用TZDTZD类药物时还需关注心血管

30、疾病特别是类药物时还需关注心血管疾病特别是心力衰竭心力衰竭的的 风险。风险。 n-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂相关的频繁腹泻和腹胀可严重影响患相关的频繁腹泻和腹胀可严重影响患 者的依从性。者的依从性。 n二甲双胍二甲双胍是理想的口服降糖药，但其对肾功能的影响应是理想的口服降糖药，但其对肾功能的影响应 予以关注，一般认为估算肾小球滤过率予以关注，一般认为估算肾小球滤过率60 ml/min60 ml/min时时 可安全使用。可安全使用。 n推荐推荐: : n口服降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选口服降糖药应根据安全性和耐受性进行个体化选 择。择。二甲双胍和二甲双胍和DDP-4DDP-4抑制剂抑制剂可能是理想的首选可能是理想的首选 药物。药物。 n避免避免磺脲类促泌剂磺脲类促泌剂的应用可能对保护胰腺分泌功的应用可能对保护胰腺分泌功 能有益。能有益。 n保护胰腺分泌功能是保护胰腺分泌功能是NODATNODAT治疗的重要策略。移治疗的重要策略。移 植后早期治疗可以植后早期治疗可以胰岛素胰岛素为主，稳定后逐步采用为主，稳定后逐步采用 联合胰岛素、口服降糖药和生活方式改变的综合联合胰岛素、口服降糖药和生活方式改变的综合