药物化学课件：第十七章作用于5-羟色胺能神经系统药物

1、 第一节第一节 生理生化特征生理生化特征 第二第二节节 拟拟5-羟色胺羟色胺药物药物 第三第三节节 抗抗5-羟色胺药物羟色胺药物 亚型最多 药物治疗疾病的范围广泛，包括中枢神经 系统、心血管系统和消化系统等。 专一性不高，副作用多，应用受到限制。 中枢和外周神经的5-羟色胺分属两个功能不同 的独立系统 外周5-羟色胺能神经系统调控胃肠道、血管平 滑肌收缩，血小板聚集等 中枢5-羟色胺能神经系统可能参与认知和情感、 体温调节、痛觉和睡眠等生理功能的调节 5-HT15-HT25-HT35-HT4 分布分布中枢神经元。中枢，胃肠道、血管、 气管等平滑肌，血小 板。 中枢及外周神经系统，肠道的 外在感

2、觉神经元。 中枢及外周 神经系统。 激活时激活时 的生化的生化 效应效应 抑制腺苷酸环化 酶，Ca2+通道关 闭。 激活磷脂酶，引起肌 醇磷酸酯代谢、引起 K+、Ca2+通道开放， 膜去极化。 Na+通道开放通道开放，膜快速去极化。 激活腺苷酸 环化酶， Ca2+通道开 放。 激活时激活时 的生理的生理 效应效应 抑制神经递质释 放，介导血管扩 张， ，血小板血小板 聚集聚集，体温升高、神 经元兴奋、各种神经 递质释放。 使交感末梢去极化，引起NE 释放，导致；副交感 未梢去极化，引起ACh释放， 使膀胱收缩等；参与痛觉反应 和呕吐反应。 神经递质释 放， 等。 N H COOH NH2 N

3、H COOH NH2 HO N H NH2 HO L L- -色色氨氨酸酸5 5- -羟羟基基色色氨氨酸酸5 5- -羟羟色色氨氨 L L- -色色氨氨酸酸羟羟化化酶酶 L L- -氨氨基基酸酸脱脱羧羧酶酶 N H NH2 HO N H CHO HO N H COOH HO N H NH2 H3CO N H NHCCH3 HO O N H NHCCH3 H3CO O 单单胺胺氧氧化化酶酶 醛醛脱脱氢氢酶酶 吲吲哚哚氧氧位位甲甲基基转转移移酶酶 乙乙酰酰化化酶酶 吲吲哚哚氧氧位位甲甲基基转转移移酶酶 乙乙酰酰化化酶酶 褪褪黑黑色色素素 一、一、5-HT1A受体激动剂受体激动剂 二、二、5-HT1

4、B/1D受体激动剂受体激动剂 三、三、5-HT4受体激动剂受体激动剂 四、四、5-羟色胺重摄取抑制剂羟色胺重摄取抑制剂 5-HT1A激动剂作用于突触前端上的5-HT1A，会抑制5- 羟色胺的生物合成和释放，作用于突触后膜上的5- HT1A则会抑制海马锥体神经元的超极化，促进5-羟色 胺合成和释放。 位于突触前端的受体要比后膜上的受体敏感，因此低 剂量药物会优先与突触前端的受体结合，剂量增大或 持续给药则使突触前端的受体脱敏而与后膜上的受体 结合。 作用于脑内神经突触前膜5-HT1A受体，抑制5-羟色胺的合 成和释放，产生抗焦虑作用。 无镇静、肌肉松弛和抗惊厥作用，不会引起嗜唾等副作用 肝脏首过

5、效应，代谢产物有活性 1 1- -( (嘧嘧啶啶- -2 2- -基基) )哌哌嗪嗪 N NN N N O O N NN N N O O NHN N N 丁丁螺螺环环酮酮 HO 5 5- -羟羟基基丁丁螺螺环环酮酮 N NN N N O O H H 坦坦度度螺螺酮酮 N CH3 CH3 O ON N N N 吉吉匹匹隆隆 丁螺环酮的开环电子等排体，对5-HT1A/D2的活性高于 丁螺环酮，连续使用能使位于突触前端的5-HT1A受体 脱敏，从而促进5-羟色胺的释放，具有抗抑郁作用， 尤为适用于治疗嗜睡、嗜静的病人，还可用于治疗可 卡因成瘾 N CH3 CH3 O ON N N N 吉吉匹匹隆隆

6、N N N N N O O 扎扎螺螺酮酮 N N N N N N N CH3O O 依依他他匹匹隆隆 N N N N N S O O O 依依沙沙匹匹隆隆 5-HT1B/1D受体激动剂是治疗的有效药 物，作用于大脑血管壁神经突触后膜的5-HT1B 受体，引起血管收缩，同时激动神经末梢突触 前的5-HT1D受体，抑制神经肽释放及血浆蛋白 外渗，从而。 激活激活位于血管平滑肌的位于血管平滑肌的5-HT1B受体而非血管外膜受体而非血管外膜5-HT1B受体，受体，引起大脑引起大脑 中大血管收缩变窄，血流速度增加，抑制三叉神经系统中降钙素基因中大血管收缩变窄，血流速度增加，抑制三叉神经系统中降钙素基因

7、相关肽的释放和阻断神经性蛋白外渗相关肽的释放和阻断神经性蛋白外渗，缓解，缓解或消除偏头痛或消除偏头痛。 皮皮下给药的生物利用度可达下给药的生物利用度可达 96%，口服，口服给药仅为给药仅为14%，首过代谢，首过代谢效应效应 和吸收和吸收不完全不完全 第一个应用于临床第一个应用于临床，有或无先兆有或无先兆偏头痛偏头痛 副作用为恶心、呕吐、不适和疲劳感，副作用为恶心、呕吐、不适和疲劳感， 对血管的对血管的有有收缩作用收缩作用，不适合不适合高血压高血压和和 冠心病冠心病患者患者。 胃肠道中的5-HT4受体能介导其他神经递质的释放，是 影响肠道运动、分泌和调节肠道敏感性的重要受体。 5-HT4受体激动

8、剂作用于胃肠道胆碱能中间神经元及肠 肌间神经丛的5-HT4受体，增加乙酰胆碱的释放，从而 诱导或加强了生理运动，可增强食道、胃、十二指肠 以及小肠的协调运动，促进消化系统的排空。 多巴胺多巴胺D2受体的拮抗受体的拮抗剂剂 有有中枢锥体外系的副作用中枢锥体外系的副作用 N H N O O H2NO CH3 Cl CH3 O F 西西沙沙必必利利 N H NCH3 O CH3 Cl H2N O CH3 甲甲氧氧氯氯普普胺胺 止吐作用弱，较强的胃动力作用；止吐作用弱，较强的胃动力作用； 可致心律失常可致心律失常 19981998年我国上市年我国上市 Cl H2NO N H O CH3 O N F 莫

9、莫沙沙必必利利 无心律失常作用； 刺激胃肠道产生促动力作用； 副作用小，耐受性好 临床上用于功能性消化不良和慢性胃炎引起的胃肠 道动力下降引起的症状的治疗 5-羟色胺及去甲肾上腺素类的神经介质的重摄取 当缺乏正常的5-羟色胺和去甲肾上腺素的含量时， 可导致精神失常。当功能亢进时，表现为狂躁症； 功能低下时，表现为抑郁症。 5-羟色胺重摄取抑制剂 O H N R F3C * R=CH3氟氟西西汀汀 R=H去去甲甲氟氟西西汀汀 5-羟色胺重摄取羟色胺重摄取抑制剂抑制剂 选择性选择性强，安全性强，安全性大大，疗效好、不良反疗效好、不良反 应轻而少、耐受性好应轻而少、耐受性好 适用于适用于各型抑郁症，

10、尤宜用于老年抑郁各型抑郁症，尤宜用于老年抑郁 症。还可用于强迫症、恐怖症、惊恐发作、症。还可用于强迫症、恐怖症、惊恐发作、 神经性贪食症。神经性贪食症。 生物利用度达生物利用度达100；半衰期半衰期长达长达70h 氟西氟西汀汀代谢产物代谢产物N-去甲氟西去甲氟西汀具有相同汀具有相同的药理活性的药理活性，而且半衰期，而且半衰期长长 达达330h，属属长效长效的口服的口服抗抑郁药抗抑郁药 药物积蓄及排泄缓慢药物积蓄及排泄缓慢 H N O O O F 帕帕罗罗西西汀汀 O N CH3 F CH3 N * 西西酞酞普普兰兰 HH H N H3C Cl Cl 舍舍曲曲林林 N O X O CH3 NH2

11、 R=CF3氟氟伏伏沙沙明明 R=Cl氯氯伏伏沙沙明明 5-羟色胺引起的中枢及外周神经性疾病和血管 性疾病。 药物浓度和作用部位的不同，既可是激动剂， 也可是拮抗剂。 5-HT2受体激动可引起平滑肌收缩，血小板 聚集和神经元兴奋，还能使体内其他收缩 平滑肌物质释放增多，作用增强。 中枢系统一些神经通路的5-HT2A受体激动 可使多巴胺释放增加，诱发幻觉等精神分 裂症样症状。 选择选择性性 5-HT2A受体拮抗剂受体拮抗剂 抑制抑制5-HT引起的血小扳聚集及血小板内引起的血小扳聚集及血小板内5-HT的的释放释放，用，用 于改善慢性动脉闭塞症引起的溃疡、疼痛及冷感等缺血症于改善慢性动脉闭塞症引起的

12、溃疡、疼痛及冷感等缺血症 体内容易代谢，代谢产物沙格雷醇仍具有体内容易代谢，代谢产物沙格雷醇仍具有5-HT2A拮抗拮抗活性活性 O OH O O O N H3CCH3 O H3C 沙格雷酯沙格雷酯 O OH O O O N H3CCH3 O H3C O NCH3 O O CH3 沙格雷沙格雷酯酯 萘萘呋胺呋胺 N H N N F O O O N N N O CH3 F O N 酮舍林酮舍林 利培酮利培酮 嗜铬细胞制造和储存5-羟色胺，在肠腔刺激的 作用下分泌5-羟色胺，激活肠反射通路，并刺 激外在感觉神经向大脑传递信息。 5-HT3受体除调节中枢和外周性呕吐反射外， 也参与内脏敏感性的调节，激

13、活可促使副交感 神经末梢释放Ach增多, 从而增强胃肠道动力和 体液分泌并产生痛觉。 N H NCH3 O CH3 Cl H2N O CH3 甲甲氧氧氯氯普普胺胺 (R)-异构体活性较大，临床上使用外消旋体 强效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂 治疗癌症病人的恶心呕吐症状治疗癌症病人的恶心呕吐症状 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 N N O CH3 N H3C 昂昂丹丹司司琼琼 一个芳香母核，取代苯环，苯并杂环，如吲哚 等，这种结构与5-羟色胺有相似性； 一个羰基官能团连接链，如酯、酰胺基或酮， 该部分结构以环或通过氢键形成环状构象活性 较高； 再连一个含碱性氮原子的侧链，具有离子化作 用，如脂肪或芳香族的含氮杂环。