沐舒坦在呼吸道感染独特作用

1、沐舒坦在呼吸道感染独特作用沐舒坦在呼吸道感染独特作用 浙江省温州市中心医院重症医学科 尤荣开 内容提要 一、肺部感染概况 二、沐舒坦独特的肺部作用机制 肺部感染是最常见的感染性疾病 3 院内感染发病率为3.18%，而医院 获得性肺炎(HAP)的发病率为 1.62%，占院内感染的50.8%1 HAP(50.8%) 其他院内感染 1.杨薇等.中国感染控制杂志.2007;6(6):390-394 2.黄湘宁等.世界感染杂志.2008;4:293-295 对1996-2000年55214例住院患者医院获得性肺 炎的发病率及危险因素调查 呼吸科中患者肺部感染比例最高， 达59.6%2 59.6% 15.

2、8%14% 5.3% 5.3% 肺部感染 胃肠道感染 上呼吸道感染 肺部合并胃 肠道感染 泌尿系统感染 对2007-2008年547例呼吸科住院患者感染发生率、病原 菌、耐药性等的调查 肺部感染危害严重 HAP病死率高达15.9%，已成为住 院患者病死率最高的一类疾病 杨薇等.中国感染控制杂志.2007;6(6):390-394 对1996-2000年55214例住院患者HAP发病率及危险因素调查 病死率(%) 4 HAP患者的住院时间是所有患 者平均住院时间的3倍 住院时间(天) 抗菌药物管理办法进一步限制了抗生素的使用 5 加强抗菌药物购用管理加强抗菌药物购用管理 严格控制抗菌药物购用品规

3、数量严格控制抗菌药物购用品规数量，三级医院抗菌药物品 种原则上不超过50种，二级医院抗菌药物品种原则上不 超过35种，同一通用名称注射剂型和口服剂型各不超过 2种，处方组成类同的复方制剂1-2种 抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内抗菌药物使用率和使用强度控制在合理范围内 医疗机构住院患者抗菌药物使用率不超过60%，门诊患 者抗菌药物处方比例不超过20%，抗菌药物使用强度力 争控制在40DDD(限定日剂量限定日剂量 )以下以下 2011年全国抗菌药物临床应用专项整治活动方案 面对“耐药+抗菌药物管理”双重压力，如何更好的应用现有 抗菌药物，提高临床疗效，已成为临床关注的焦点 提高抗菌药物在

4、肺组织中的浓度是获得更好 临床疗效的关键 6 Kalil AC et al. Crit Care Med 2010; 38:18021808 选用治疗肺部感染的抗菌药物，不仅 要考虑药物的抗菌活性，同时也需要 考虑药物在肺组织中的浓度 临床疗效临床疗效 抗菌药物在肺组织中的浓度 有助于预测其治疗肺部感染 的临床疗效 肺组织肺组织 浓度浓度 内容提要 一、肺部感染概况 二、沐舒坦独特的肺部作用机制 沐舒坦与抗菌药物联合具有协同作用 8 调节浆液粘液 比例 增加纤毛摆动 抗生素协同 作用 促进肺表面活 性物质生成 抗炎和抗氧化作用 沐舒坦独特的肺保护机制 l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度

5、l 增强纤毛摆动，促进痰液排出 l 与抗生素协同 l 抗炎、抗氧化 l 增加表面活性物质 Hohlfeld J, et al. Eur Respir J 1997;10:482491. Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363. Winsel K. Pneumologie 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742. 中性粘蛋白 支气管 粘液腺 酸性粘蛋白 沐舒坦呼吸道粘液的 粘度降低 沐舒坦调节浆液与粘液 的分泌 促进促进 排痰排

6、痰 沐舒坦沐舒坦 裂解痰液中酸性粘多糖纤维； 选择性抑制气道上皮细胞对Na+的吸收，使气道表面的水含量增加； 增加支气管粘膜分泌中性粘多糖，加强了对水分的结合，从而降低痰粘度。 增加溶胶层的深度 , 恢复纤毛的活动空间及物理支持 J Pharm Pharmacol. 2001;43:841. 中国急救医学.2001;21:59. 135710 天数天数 3 2 1 0 平均痰液粘稠度平均痰液粘稠度 ( 评分评分 ) 沐沐 舒舒 坦坦 安安 慰慰 剂剂 沐舒坦降低痰液的粘稠度 Respiration 1987;51(Suppl.1):37, 沐舒坦独特的肺保护机制 l 调节浆液粘液的分泌，降低痰

7、液的粘稠度 l 增强纤毛摆动，促进痰液排出 l 与抗生素协同 l 抗炎、抗氧化 l 增加表面活性物质 Hohlfeld J, et al. Eur Respir J 1997;10:482491. Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363. Winsel K. Pneumologie 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742. 纤毛功能 1、纤毛摆动频率：大 约每分钟1000次。 2、黏液移动速度：每 分钟2厘米。 3、一个纤毛上

8、皮细胞 有 250 条纤毛， 4、纤毛运动有一定的 方向性，并呈波浪式 滚动。 气道自洁系统立体观 沐舒坦显著改善黏液纤毛传输 功能 一项在急性支气管炎豚鼠模型进行的动物实验，观察药物对黏液纤毛传 输(MCT)功能的影响 Jpn J Pharmacol. 2000;83:191. 慢支病人气道放射性标 记物（ 99mTc）对照 实验提示，沐舒坦使纤 毛摆动频率明显提高， 廓清速率明显增加。 沐舒坦增强纤毛活动摆动 Eur J Respir Dis . 1987; 71(suppl153): 145. 沐舒坦独特的肺保护机制 l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度 l 增强纤毛摆动，促进痰液排

9、出 l 与抗生素协同 l 抗炎、抗氧化 l 增加表面活性物质 Hohlfeld J, et al. Eur Respir J 1997;10:482491. Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363. Winsel K. Pneumologie 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742. 18 增加抗菌药物的临床疗效 作用一：沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度 作用二：沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜 沐舒坦与抗生素具有协同作用

10、沐舒坦与抗生素具有协同作用 19 u作用一：沐舒坦增加抗菌药物在肺组织中的浓度 u作用二：沐舒坦可促进抗菌药物透过细菌生物膜 沐舒坦有利于抗菌药物向肺内渗透 20 沐舒坦是一种粘液溶解剂，可 以改变肺泡膜的结构和功能， 使肺泡膜变薄，肺泡毛细血管 扩张，血流速度加快，有利于 抗菌药物向肺泡内渗透 张蔚东等.新医学.1998;29(10):522-523 沐舒坦对慢性呼吸道疾病患者沐舒坦对慢性呼吸道疾病患者 抗生素生物利用度的影响抗生素生物利用度的影响 双盲对照试验双盲对照试验 Fraschini et al （意大利）（意大利） Current Therapeutic Research 198

11、8 研究方法研究方法 Current Therapeutic Research 1988 60例COPD 患者，随机分为三组，每组20例 第I组： 阿莫西林500mgTid+沐舒坦30mgTid或阿莫西林+安慰剂； 第II组： 红霉素500mgTid+沐舒坦30mgTid或红霉素+安慰剂； 第III组： 头孢呋辛500mgTid+沐舒坦30mgTid或头孢呋辛+安慰剂。 于治疗后第1天和第7天测定血清中（服药后1小时及8小时） 及支气管内分泌物（服药后4小时及8小时）抗生素浓度。 血清中抗菌素的浓度不变血清中抗菌素的浓度不变 血清中阿莫西林浓度 第一天第七天mcg/ml 8 4 0 1h8h1

12、h8h 7 6 5 3 2 1 F. FRASCHINI, F. SCAGLIONE, G. SCARPAZZA, et al. Effects of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases. Current Therapeutic Ressearch, 1998, 13(4). 血清中的红霉素浓度 第一天第七天 mcg/m l 3 2 0 1h8h1h8h 1 沐舒坦组安慰剂组 第一天第七天 mcg/ml 8 4 0 7 6 5

13、3 2 1 血清中的头孢呋辛浓度 1h8h1h8h 支气管分泌物中抗菌素的浓度显著提高支气管分泌物中抗菌素的浓度显著提高 支气管分泌物中阿莫西林浓度 *p0.01 与安慰剂比较 第一天第七天 mcg/ml 1 0.5 0 4h8h4h8h * * F. FRASCHINI, F. SCAGLIONE, G. SCARPAZZA, et al. Effects of a mucolytic agent on the bioavailability of antibiotics in patients with chronic respiratory diseases. Current Thera

14、peutic Ressearch, 1998, 13(4). 第一天第七天 3 2 0 4h 8h 4h8h 1 * * * * *p0.05 与安慰剂比较 支气管分泌物中的红霉素浓度 沐舒坦组 安慰剂组 第一天第七天 mcg/ ml 2 0 1 * * * 4h 8h 4h8h 支气管分泌物中的头孢呋辛浓度 沐舒坦组对比安慰剂组，抗生素浓度在支气管分泌物中增加的百分率沐舒坦组对比安慰剂组，抗生素浓度在支气管分泌物中增加的百分率 Current Therapeutic Research 1988 沐舒坦增加多种抗生素在肺部的浓度沐舒坦增加多种抗生素在肺部的浓度 第一天第一天 第七天第七天 4

15、4小时小时8 8小时小时4 4小时小时8 8小时小时 阿莫西林阿莫西林45.1%45.1%64.8%64.8%34.2%34.2%23.1%23.1% 红霉素红霉素23.6%23.6%30.0%30.0%28.4%28.4%25.9%25.9% 头孢呋辛头孢呋辛54.8%54.8%47.2%47.2%65.5%65.5%53.8%53.8% Fabrice Paganin(法国) 沐舒坦沐舒坦 对对COPDCOPD病人肺组织病人肺组织 氧氟沙星浓度的影响氧氟沙星浓度的影响 BIOPHARMACEUTICS 4(3):190-192 2.杨华等.中国抗生素杂志.2007;32(4):221-22

16、4 3.Davey ME et al.Mol. Biotechnol. 2000;64:847-867 SEM BBF生活周期 1期（可逆性黏附期） -细菌可逆性黏附于条件膜表面 2期（不可逆性黏附期）-细菌不可逆性黏附，鞭毛活动减少 3期（成熟期） -生物膜结构形成 4期（成熟期） -复杂结构形成 5期（播散期） -细菌播散 生物膜耐药机制 JL del Pozo. CLINICAL PHARMACOLOGY 4(3):190-192 2.李芳等.第三军医大学学报.2008;30(1):60-64 建立铜绿假单胞菌生物膜模型，采用沐舒坦作用24h后在电镜下观察沐舒坦对生物膜形态结构的影响 生

17、物膜厚度(m) P0.05 生理盐水对照组 沐舒坦组 沐舒坦有效增强抗菌药物对生物膜内细菌的抗菌活性 39 沐舒坦能破坏铜绿假单胞菌的生物膜，从而能减少生物膜内活菌数量 沐舒坦与环丙沙星具有协同作用，且随着沐舒坦浓度升高，协同作用增强， 生物膜内活菌数量进一步减少，环丙沙星的杀菌活性增强 李芳等.第三军医大学学报.2008;30(1):60-64 建立铜绿假单胞菌生物膜模型，采用多功能酶标仪检测生物膜内的活菌荧光强度 生理盐水对照组 沐舒坦组 沐舒坦有效促进抗菌药物透过生物膜 40 杨华等.中国抗生素杂志.2007;32(4):221-224 细菌产生的生物膜可使细菌抵抗宿主免疫系统和抗菌药物

18、的杀伤作 用，从而对抗菌药物产生高度耐药性 沐舒坦显著增加环丙沙星透过生物膜的浓度 透过生物膜的环丙沙星浓度(cg/ml) P0.05 P0.05 P0.05 环丙沙星浓度 建立铜绿假单胞菌生物膜模型，用高效液相色谱(HPLC) 方法测定环丙沙星透过 生物膜的量，并测定氨溴索作用后环丙沙星透过细菌生物膜的量 41 沐舒坦与抗菌药物联合具有协同作用沐舒坦与抗菌药物联合具有协同作用 沐舒坦增加抗菌药物(阿莫西林、头孢克肟、头孢呋辛、氨苄西林/ 舒巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、红霉素、氧氟沙星)在肺组织中的浓度 沐舒坦可破坏生物膜结构，促进抗菌药物透过生物膜，增强抗菌药 物的抗菌活性 增加抗菌药物治疗肺部

19、感染的临床疗效 沐舒坦与抗菌药物联合， 显著缓解患者感染症状及体征 42 患者百分比(%) 段玲等.中国医疗前沿.2009;4(15):61-62 与对照组相比，加用沐舒坦治疗的患者感染症状及体征消退的比例显著 增加(P0.05) 220 例老年肺部感染患者随机分为治疗组和对照组，对照组给予常规抗 感染、纠正低氧血症、止咳、祛痰治疗，治疗组除上述治疗外加用沐舒 坦(30-60mg bid 静滴)，评估两组患者的治疗结果 沐舒坦与抗菌药物联合，显著提高临床疗效 43 研究N(例)研究对象 临床有效率 P值 治疗组(加用沐舒坦)对照组 蔡长清等 2005年1 114小儿肺炎86%77%P0.05

20、马利军等. 2003年2 106老年肺炎87.04%78.80%P0.05 刘美华等. 2003年3 123 新生儿重 症肺炎 71.0%44.2%P0.01 郑祝龄 2007年4 120小儿肺炎95%83%P0.05 1.蔡长清等.中国抗生素杂志.2005;30(8):509-511 2.马立军等.中国新药杂志.2003;12(1):61-63 3.刘美华等.现代诊断与治疗. 2003;14(1):49-50 4.郑祝龄.现代中西医结合杂志.2007;16(5):615 多项研究显示，沐舒坦与抗菌药物联合可显著提高患者临床有效率 沐舒坦与抗菌药物联合，减少抗菌治疗时间 44 沐舒坦与抗菌药物

21、联合治疗老年肺部感染，患者抗菌治疗时间缩短4天 P0.05 时间(天) 段玲等.中国医疗前沿.2009;4(15):61-62 220 例老年肺部感染患者随机分为治疗组和对照组，对照组给予常规抗 感染、纠正低氧血症、止咳、祛痰治疗，治疗组除上述治疗外加用沐舒 坦(30-60mg bid 静滴)，评估两组患者的治疗结果 沐舒坦+抗生素提前消除肺部 感染 *80 60 0 安慰剂+抗生素沐舒坦+抗生素 治疗后胸片评分改善率（%） 70 50 Int J Clin Pharm Res 2011; 6: 369. 40 30 20 10 恢复正常 好转 未改善 抗生素包括阿莫西林，氨苄青霉素和红霉素，

22、两组抗生素分布情况无统计学差异， p0.05 *p0.01 沐舒坦与抗菌药物联合，显著提高细菌清除率 46 蔡长清等.中国抗生素杂志.2005;30(8):509-511 114例肺炎患儿随机分为两组，治疗组加用沐舒坦(1.2-1.5 mg/kgd bid iv) ，其余治疗与对照组相同，治疗10-14天，评估两 组的临床疗效 沐舒坦与抗菌药物联合治疗肺炎患儿，患者细菌清除率明显上升 P0.05 细菌清除率(%) 沐舒坦独特的肺保护机制 l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度 l 增强纤毛摆动，促进痰液排出 l 与抗生素协同 l 抗炎、抗氧化 l 增加表面活性物质 Hohlfeld J, e

23、t al. Eur Respir J 1997;10:482491. Wauer RR, et al. Eur J Pediatr 1992;151:357-363. Winsel K. Pneumologie 1992;46(9); 461-475 German Fraschini F, et al. Curr Ther Res 1988;43:734-742. 沐舒坦降低肺组织出血、水肿、渗出、粒细胞浸润 生理盐水生理盐水 沐舒坦沐舒坦90mg/kg 地塞米松地塞米松 5mg/kg Intensive Care Med.2004;30:133. 沐舒坦抑制免疫调节的细胞因子合成 Infla

24、mm res. 1999; 48: 86. 0 0 1010 2020 3030 4040 5050 6060 0 00.10.11 110105050100100 药物 (M) iL-13 (pg/106 基线) 乙酰半胱氨酸乙酰半胱氨酸氨溴索氨溴索 沐舒坦抑制组胺的释放和白三烯合成 Inflamm res. 1999; 48: 86. 沐舒坦有效抑制炎症介质IL-12, 调节 IL-12与IL-10的比例 提高IL-12/10比例，促进Th-1的反应 Respiration 2000;67:662. 沐舒坦减轻呼吸道的炎症和病理损害 程度 SD雄性大鼠16只，随机分为COPD模型组和沐舒坦

25、干预组 沐舒坦：腹腔注射，35mg/kg,第2-13天15-28天注射 沐舒坦提高COPD大鼠气道中TFF3mRNA的表达 陶玉坚，中华结核和呼吸杂志2006年3月第29卷第3期209 沐舒坦对放射性肺损伤的肺保护 雄性小鼠,240只 随机分为三组:空白对照组(C)单纯照射组(SI)照射加组沐舒坦组(SI+A) 沐舒坦50mg/kg/d, 口服 照射总剂量为50 G,分无次 照射后1-9个月取肺组织 n结果：三组中以结果：三组中以 SI组最重，组最重，SI+A组胶原纤维细胞明显减少组胶原纤维细胞明显减少 乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页 沐舒坦对放射性肺损伤的

26、肺保 护 沐舒坦可以明显减少肺组织中的羟脯胺酸 和血浆TGF-1的浓度，预防肺纤维化 乔文波，中国放射医学与防护杂志2006年4月第26卷第2期137页 沐舒坦对慢性阻塞性肺疾病大鼠模型气道重 塑的干预研究 目的 应用COPD大鼠模型， 检测支气管肺组织羟脯氨酸含量以及TGFB1的表达， 观察沐舒坦对COPD气道重塑的干预作用。 方法 32例雄性大鼠,观察期为40天 对照组: 腹腔注射生理盐水1ml,qd 模型组: 1天和第21天气管内注入脂多糖各200微克，其余被动吸烟， 熏烟前05 h腹腔注射生理盐水1 ml，qd 沐舒坦组：腹腔注入沐舒坦40mg/kg，qd 测定肺组织匀浆中羟脯氨酸、

27、TGFB1 组织切片观察肺泡炎及肺纤维化程度 王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页 肺羟脯氨酸与气道重塑和气流阻塞的关系 肺羟脯氨酸含量 与支气管肺组织 TGF-1mRNA表达的相关性 小支气管壁厚度与 TGF-1mRNA表达的相关性 王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页 肺组织羟脯氨酸及肺组织羟脯氨酸及TGF-B1 水平水平 注：与对照组比较。*P005，*PO01；与模型组比较#PO01 组别鼠数支气管肺羟脯氨酸含量 对照组对照组81.630.26 模型组模型组122.260.17* 沐舒坦组沐舒坦组121.830.15*# 组别鼠数TGF-B1 m

28、RNA 对照组对照组80.1630.029 模型组模型组120.3780.095* 沐舒坦组沐舒坦组120.3160.049*# 注:TGF-Bl，转化生长因子B1;与对照组比较*PO01;与模型组比较#PO05 王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页 沐舒坦有效减轻气道重塑和气流阻塞的形成 健康组, TGF-1mRNA表达, 弱阳性 沐舒坦组, TGF-1mRNA 在气道上皮 肺小动脉 巨噬细胞的表达, 强阳性 模型组, TGF-1mRNA 表达, 强阳性 阴性对照组, 无表达, 王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页 结论 沐舒坦使支气管肺组织羟脯氨酸含

29、量的减 少，从而减少胶原蛋白的合成，支气管壁 变薄和气流阻塞的减轻。 沐舒坦通过减轻炎症反应，减少潜活TGF- B1的活化，减少细胞外基质的合成和平滑 肌细胞的增殖。 王镜銮,国际呼吸杂志2008年第28卷第21期1300页 沐舒坦的总体抗炎效应 介质沐舒坦的效应 白细胞三烯白细胞三烯B4 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） cys-LT 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） 白介素白介素(IL)-1 表达和分泌（在体外研究中）表达和分泌（在体外研究中） 白介素白介素(IL)-2 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） 白介素白介素(IL)-4 释放（在体外研究中）释放（在体外研究

30、中） 白介素白介素(IL)-6 释放和浓度（在体外释放和浓度（在体外/体内研究中）体内研究中） 白介素白介素(IL)-8 释放和浓度（在体外释放和浓度（在体外/体内研究中）体内研究中） 白介素白介素(IL)-12 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） 白介素白介素(IL)-13 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） 干扰素干扰素- 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子- 分泌（在体外研究中）分泌（在体外研究中） 组胺组胺 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） 磷脂酶磷脂酶A 释放释放,IC50=200-500mol/l （在体外研究中）（在体外研究中）

31、 血小板聚集血小板聚集 释放（在体外研究中）释放（在体外研究中） 吞噬细胞吞噬细胞抑制抑制 Eur J Med Res. 2008; 13: 557. 沐舒坦的总体抗氧化效应 Respiratory Med. 1998;92:609. 作用浓度或剂量状态 1、直接抗氧化活性、直接抗氧化活性 OH清除剂清除剂10-310-1M体内体内 HOCL清除剂清除剂2.57.510-5M体内体内 2、脂质抗氧化：抑制由以下物质介导的脂质过、脂质抗氧化：抑制由以下物质介导的脂质过 氧化作用氧化作用 OH 2.510-4510-3M 体内体内 H2O2i.p. 370mg/kg离体离体 温度，温度，50i.p. 370mg/kg离体离体 内毒素（内毒素（LPS）i.p. 370mg/kg体内体内 多柔比星多柔比星i.p. 170mg/kg体内体内 3、抑制人类吞噬细胞、抑制人类吞噬细胞 趋化现象趋化现象10-5M体内体内 自然的移动自然的移动9.63.810-5M体内体内 化合光化合光1.910-4M体内体内 IL-1和和TNF释放释放2.410-52.410-4M体内体内 调节胞内调节胞内Ca+10-4M体内体内 沐舒坦独特的肺保护机制 l 调节浆液粘液的分泌，降低痰液的粘稠度 l 增强纤毛摆动，