内科学教学课件：再生障碍性贫血

1、2021-7-141 再生障碍性贫血再生障碍性贫血 2021-7-142 讲授主要内容 AA的定义 病因 发病机制 临床表现 实验室检查 诊断标准 鉴别诊断 治疗 2021-7-143 定义 v再生障碍性贫血 aplastic anemia - AA v以造血干细胞或造血微环境损伤， v获得性骨髓造血功能衰竭，表现为骨髓造血 功能低下,外周血全血细胞减少为特征的疾病。 v临床以贫血、出血、感染为主要表现,免疫抑 制治疗有效. 2021-7-144 获得性骨髓造血功能衰竭症 骨髓造血功能低下、全血细胞减少 贫血、出血、感染 免疫抑制剂治疗有效 重型再障（severe aplastic anemi

2、a,SAA） 分为 非重型再障（non-severe aplastic anemia,NSAA） 或称温和型AA（moderate aplastic anemia, MAA） 2021-7-145 病因 v1.病毒感染: 特别是肝炎病毒(HAAA)、 v微小病毒B19 (human parvovirus B19)等. v2.化学因素 : 氯霉素磺胺类抗肿瘤药物及苯 v3.放射线 v4.免疫异常 2021-7-146 传统学说理论认为 v在一定的背景下，AA作为一组后天暴露于某些致病 因子，后获得的异质性综合征，通过三种机制发病。 v 近年发病机制认为 vAA的发病机制主要是免疫异常。 v1。T

3、细胞功能异常亢进，通过细胞毒性T细胞直接 杀伤。 v2。或淋巴因子介导的造血干细胞过渡凋亡，引起 的骨髓衰竭。 2021-7-147 AA传统学说理论 (三种学说三种学说) vAA是一种后天暴露与某些致病因素后，获得的、 异质性“综合症”。 v有三种发病机制: 种子 v1.种子学说(干细胞缺陷) . v2.土壤学说(造血微环境) 土壤 虫子 v3.虫子学说(免疫紊乱) 2021-7-148 现代理论现代理论 v1.免疫损伤 造血微环境 真正的再障 v 造血干细胞量（凋亡） v2.造血干细胞质的异常的AA，实质是与再障 相似的PNH MDS Fanconi贫血 。 2021-7-149 发病机制

4、 v一一.造血干细胞缺陷造血干细胞缺陷 v二二.造血微环境异常造血微环境异常 v三三.免疫异常免疫异常 v四四.遗传倾向遗传倾向 2021-7-1410 发病机制 v 一一.造血干细胞缺陷造血干细胞缺陷 v一一.量的异常量的异常 CD34+的细胞明显减少的细胞明显减少 v二二.质的异常质的异常 1。造血干细胞集落形成能力明显下降，。造血干细胞集落形成能力明显下降， v 2。体外对造血生长因子反应差，。体外对造血生长因子反应差， v 3。免疫抑制治疗后恢复造血不完整。部。免疫抑制治疗后恢复造血不完整。部 v 分向干细胞质异常性的分向干细胞质异常性的PNH、MDS及及 白血病转化。白血病转化。 2

5、021-7-1411 v 二二.造血微环境异常造血微环境异常 v1.骨髓脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏骨髓脂肪化，静脉窦壁水肿、出血、毛细血管坏 死。死。 v2.基质细胞体外培养生长差，分泌的调控因子不同基质细胞体外培养生长差，分泌的调控因子不同 于正常人，基质细胞受损的于正常人，基质细胞受损的AA造血干细胞移植不造血干细胞移植不 易成功。易成功。 2021-7-1412 三三.免疫异常免疫异常 异常免疫反应，损伤造血干异常免疫反应，损伤造血干 细胞，细胞，T T细胞介导的骨髓免疫损伤细胞介导的骨髓免疫损伤 v1.外周及骨髓淋巴细胞比例增高，外周及骨髓淋巴细胞比例增高，T细胞亚群失衡细

6、胞亚群失衡 v CD4/CD8，CD25+T细胞和细胞和 r&TCR+ T细胞比例增细胞比例增 高高 v2. T细胞分泌的造血负调控因子明显增多（细胞分泌的造血负调控因子明显增多（IL-2,IFN- ,TNF)， v Th1细胞 、CD8T抑制细胞 CD25T细胞、TCRT细胞 IL2、IFN 、TNF v髓系细胞凋亡亢进，免疫治疗有效髓系细胞凋亡亢进，免疫治疗有效 v骨髓移植失败，而造血功能重建骨髓移植失败，而造血功能重建 v血清培养，能抑制正常干细胞增长 2021-7-1413 v四四.遗传倾向遗传倾向 具有具有HLA-II抗原的患者对免疫抑制治疗的反抗原的患者对免疫抑制治疗的反 应较好（

7、应较好（ATG ，ALG，CSA） 2021-7-1414 临床表现 v一贫血 v二感染 v三出血 快速进展的贫血 感染、发热 广泛出血 ，颅内出血危 险 2021-7-1415 分型 v重型再障SAA v非重型再障NSAA 2021-7-1416 再障的分型再障的分型 v1. 急性再障AAA（重型再障SAA） SAA-I、SAA-II(86年后) v2. 慢性再障CAA v （非重型再障NSAA、轻型再障） v 重型再障（severe aplastic anemia,SAA） 分为 非重型再障（non-severe aplastic anemia,NSAA） 极重型再障VSAA 2021-7

8、-1417 病因分类 v先天性再障 1.（遗传性）范可尼贫血fanconi、 2.家族性增生低下性贫血EstrenDameshek贫 血、 3.胰腺功能不全性再障Schwachman-diamon综 合症。 v后天性再障（获得性） 继发性和原发性 2021-7-1418 实验室检查 血象 骨髓象 v三发病机制的检查CD4/CD8 减低，减低，Th1:/Th2 增增 高，高，CD8+T抑制细胞、抑制细胞、CD25+T细胞和细胞和 r&TCR+ T细胞比例增高，细胞比例增高， v 造血负调控因子明显增多（造血负调控因子明显增多（IL-2,IFN- Y,TNF)， v 染色体核型正常，染色体核型正常

9、，骨髓铁染色提示储备铁增多，骨髓铁染色提示储备铁增多， v ALP强阳性。强阳性。HA检查阴性。检查阴性。 2021-7-1419 再障的诊断标准 v1.全血细胞减少，网织红细胞0.01，绝对值减少，淋 v 巴细胞比例增高。 v2.一般无肝、脾肿大 v3.骨髓至少一个部位增生减低（正常50%)或 v 重度减低(正常25%)（如增生活跃，须有巨 v 核细胞明显减少），骨髓小粒空虚，小粒非造血细胞增 v 多（有条件者作骨髓活检等检查，显示造血 v 组织减少，脂肪组织增多）。 v4.能除外引起全血细胞减少的其他疾病。如阵 v 发性睡眠性血红蛋白尿症，骨髓增生异常综 v 合症中的难治性贫血，急性造血功

10、能停滞， v 骨髓纤维化，急性白血病，恶性组织细胞病、 v 范可尼贫血、Evans综合症、免疫相关性全 v 血细胞减少等。 v5.一般抗贫血药物治疗无效。 2021-7-1420 诊断标准 全血细胞减少，网织红细胞绝对值 一般无肝、脾肿大 骨髓多部位增生，骨髓活检造血组织 除外引起全血细胞减少的疾病 2021-7-1421 急性再障的诊断标准急性再障的诊断标准 v1.临床表现临床表现 发病急，贫血呈进行性加剧，常伴 v 有严重的感染和出血（内脏出血）。 v2.血象血象 除血红蛋白下降较快外，须具备下列诸 v 项中的的两项 v（1） 网织红细胞1，绝对值 15x109L。 v（2） 白细胞明显减

11、少，中性粒细胞绝对值 0.5x109 v L. 如0.2x109 /L即为极重型再障. v (3） 血小板20 x109/L。 v3.骨髓象骨髓象 v （1）多部位增生减低，三系造血细胞明显减少，非 v 造血细胞增多。如增生活跃，有淋巴细胞增多。 v（2）骨髓小粒中非造血细胞及脂肪细胞增多。 2021-7-1422 SAA多部位增生重度减低，巨核细胞缺乏 淋巴细胞、非造血细胞比例 骨髓活检：造血组织均匀减少 造血组织25，脂肪细胞75（正常11） 2021-7-1423 慢性再障的诊断标准 v1.临床表现临床表现 发病缓慢，贫血、感染、出血均较 v 轻。 v2.血象血象 血红蛋白下降较慢，网织

12、红细胞、白细 v 胞、中性粒细胞及血小板值较急性再障 v 为高。 v3.骨髓象（骨髓象（1）三系或两系减少，至少一个部位 增生不良，如增生良好，红系中常有晚 幼红比例升高（碳核），巨核细胞明显 减少。（2）骨髓小粒中非造血细胞及 脂肪细胞增加。 v4.病程中如病情恶化，临床、血象及骨髓象与 急性再障相似，达到SAA-I标准，则称重型再障II型 (SAA-II)。 2021-7-1424 SAASAA血象：红细胞形态大致正常，血象：红细胞形态大致正常， 白细胞仅见一个淋巴细胞。白细胞仅见一个淋巴细胞。 血小板极少血小板极少 NSAANSAA血象：红细胞形态大致正常，血象：红细胞形态大致正常， 可

13、见淋巴细胞、中性粒细胞可见淋巴细胞、中性粒细胞 和血小板和血小板 2021-7-1425 NSAANSAA骨髓象：有核细胞增生骨髓象：有核细胞增生 减低减低 SAASAA骨髓象：有核细胞增生骨髓象：有核细胞增生 重度减低重度减低 2021-7-1426 SAASAA骨髓象骨髓象: :骨髓造血岛呈空网骨髓造血岛呈空网 状，仅见成纤维细胞（状，仅见成纤维细胞（1 1）、）、 淋巴细胞和大量网状纤维，未淋巴细胞和大量网状纤维，未 见造血细胞见造血细胞 NSAANSAA骨髓象骨髓象: :淋巴细胞较多，可淋巴细胞较多，可 见中性晚幼粒细胞。杆状核和见中性晚幼粒细胞。杆状核和 分叶核粒细胞，晚幼红细胞核分

14、叶核粒细胞，晚幼红细胞核 高度致密，浓缩呈高度致密，浓缩呈“炭核炭核”样样 2021-7-1427 骨髓活检 正常骨髓组织再障骨髓组织 （脂肪组织填充） 2021-7-1428 外周三系减少，淋巴细胞比例 升高 2021-7-1429 鉴别诊断 v1.阵发性睡眠性血红蛋白尿症， v2.骨髓增生异常综合症 v3.恶性组织细胞病 v4.急性造血功能停滞， v5.骨髓纤维化， v6.急性白血病 v7.营养性巨幼细胞贫血 v8.脾亢 v9.范可尼贫血 v10.自身抗体介导的全血细胞减少 2021-7-1430 发作性睡眠后血红蛋白尿 血Ham试验阳性，尿含铁血黄素试验（Rous）阳性 蛇毒因子溶血试验

15、阳性 微量补体溶血敏感试验（MCLST）阳性 骨髓或外周血CD55、CD59细胞 阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH） 2021-7-1431 再障再障PNH综合征综合征 v定义定义 凡再障转化为PNH，或PNH转化为再障， 或兼有两病特征者，均属再障PNH综合 征。 v分型分型 1.再障伴有再障伴有PNH特征特征 临床及实验室检查均以再 障为主，但伴有PNH的有关检验结果阳性。 2. PNH伴有再障特征伴有再障特征 临床及实验室检查均以PNH 为主，但伴有一个或一个以上部位骨髓增 生低下，巨核细胞减少，网织红细胞不增 高等再障表现者。 3.PNH再障再障 。原有肯定的PNH，已转为明确的再 障，

16、原PNH的表现已不明显。 4.再障再障PNH 。 原有肯定的再障，现以转化为确定的 PNH ，再障的表现已不明显 2021-7-1432 骨髓增生异常综合征（MDS） (一)临床表现：不明原因的进行性贫血和或伴有出血、感染。部分患 者 有 肝 、 脾 、 淋 巴 结 肿 大 ， 肿 大 程 度 多 不 显 著 。 (二)实验室检查： 1.外周血象：一系、二系或全血细胞减少，偶可有白细胞增多。血涂 片 可 见 幼 稚 细 胞 、 巨 大 红 细 胞 、 小 巨 核 细 胞 或 其 他 病 态 细 胞 。 2.骨髓象：增生大多明显活跃，少数呈增生低下。至少有二系病态造 血 ： 如 粒 、 红 细

17、胞 类 巨 幼 样 变 、 小 巨 核 细 胞 增 多 等 。 3.骨髓活检：多与骨髓象相似，有时可发现幼稚前体细胞异常定位。 （ALIP现象） 4.细胞遗传学检查：染色体异常者约半数以上，常见的有5q-， -7,+8等。 5 . 造 血 祖 细 胞 培 养 ： 集 簇 增 多 、 集 落 减 少 2021-7-1433 诊断MDS后再按骨髓及外周血中原始细胞多少进行分型： 1.难治性贫血(Refractory anemia, RA) 2.环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) 3.原始细胞增多的难治性贫血(R

18、A with excess of blasts, RAEB) 4.转变中的原始细胞增多的难治性贫血(RAEB in fransformation, RAEBT) 5.慢性粒单核细胞白血病(chronic myelomonocytic leukemia, CMML) MDS的分型标准 2021-7-1434 WHO 2000年 MDS分类 1.难治性贫血(Refractory anemia, RA) 2.环形铁粒幼细胞增多的难治性贫血(Refractory anemia with ring sideroblast, RAS) 3.原始细胞增多的难治性贫血(RA with excess of bl

19、asts, RAEB) 4.5q-综合征 5.难治性血细胞减少伴有多系增生异常（refractory cytopenia with multilineage dysplasia，RCMD） 6.MDS不能分类 2021-7-1435 MDS病态造血 Pelger-Het畸形 环形中性杆状核粒细胞 双核晚幼红细胞 2021-7-1436 巨核系病态造血 淋巴样小巨核细胞 2021-7-1437 RAS骨髓象 2021-7-1438 再障的治疗 v轻型（慢再）再障的治疗 v重型 2021-7-1439 治治 疗疗 1支持治疗 预防感染 防止出血:输注血小板制剂 纠正贫血:成份输血 2对症治疗 控制

20、感染 护肝药物 2021-7-1440 ALGATG:马 ALG 1015mg/kg5天 兔 ATG 35mg/kg 5天 环孢素A：35mg/kg/d 注意肝、肾损害 其他：甲泼尼龙 3.3.免疫抑制治疗 2021-7-1441 雄激素治疗 康力龙 2mg tid 安雄 40mg tid 造血生长因子 GMCSF、GCSF、EPO 4.4.促造血治疗 2021-7-1442 5.造血干细胞移植 1。40岁以下 2。无感染及其他并发症 3。有合适供体 4。SAA患者 可考虑造血干细胞移植 2021-7-1443 再障的治疗 v重症再障重症再障 v抗胸腺/淋巴细胞球蛋白ATG /ALG v马AL

21、G 10-15mg/Kgd,x5d. v兔ATG3-5mg/Kg d,x5d 2021-7-1444 再障疗效标准再障疗效标准 v1.基本治愈基本治愈 贫血和出血症状消失，血红蛋白男 性达120gL，女达100gL，白细胞达 4.0 x109L，血小板达80 x109L，随访 一年以上未复发。 v2.缓解缓解 贫血和出血症状消失，血红蛋白男性达 120gL ，女达100gL，白细胞达 3.5x109L左右，血小板也有一定程度 增加，随访3个月，病情稳定或继续进 步。 v3.明显进步明显进步 贫血和出血症状明显好转，不输血， 血红蛋白较治疗前1个月内常见值增长 30gL以上，并能维持3个月。 v4.无效无效 经充分的治疗后，症状、血象未达明显 进步。 2021-7-1445 重型再障的治疗策略 重型再障 年轻患者 老年患者 相合同胞供体 有 相合同胞供体 干细胞移植 没有 强化免疫抑制治疗 治疗反应 没有有 相合无关 干细胞移植 2021-7-1446 获得性再障的最新治疗策略是依据患者获得性再障的最新治疗策略是依据患者年龄年龄制定的。制定的。 随着患者年龄的增长，随着患者年龄的增长，免疫抑制治疗免疫抑制治疗比骨髓移植有更高比骨髓移植有更高 的存活率。的存活率。 然而，甚至非常强的免疫抑制治疗可能对清除自身免疫然而，甚