重型肝炎的诊断和治疗

1、 国内对病情严重预后不良国内对病情严重预后不良 的病毒性肝炎均称为重型肝炎的病毒性肝炎均称为重型肝炎 u 急性重型肝炎急性重型肝炎 u 亚急性重型肝炎亚急性重型肝炎 u 慢性重型肝炎慢性重型肝炎 l多种肝炎病毒多种肝炎病毒 如如:甲、乙、丙、丁、戊甲、乙、丙、丁、戊 l巨细胞病毒巨细胞病毒 EB病毒病毒 疱疹病毒、腺疱疹病毒、腺 病毒、登革热病毒等病毒、登革热病毒等 l因国家、地区、年龄因国家、地区、年龄 发病季节、性别发病季节、性别 等因素而异等因素而异 全国重型肝炎全国重型肝炎“七五七五”攻关组攻关组 l发病机理与免疫关系发病机理与免疫关系 l体液免疫体液免疫 l细胞免疫细胞免疫 l其它其

2、它(网状内皮细胞、细胞因子网状内皮细胞、细胞因子) l肝细胞坏死是导致肝功能衰竭的主要原因肝细胞坏死是导致肝功能衰竭的主要原因 l凋亡是肝细胞坏死最重要的先决条件凋亡是肝细胞坏死最重要的先决条件 l肝细胞凋亡与肝细胞死亡密切相关肝细胞凋亡与肝细胞死亡密切相关 l细胞因子网络平衡失调细胞因子网络平衡失调 l氧自由基的产生，使肝细胞膜脂质过氧自由基的产生，使肝细胞膜脂质过 氧化氧化 l肝细胞膜内外离子浓度及平衡失调肝细胞膜内外离子浓度及平衡失调 （钙离子失衡导致内质网氧化应激）（钙离子失衡导致内质网氧化应激） l线粒体功能障碍线粒体功能障碍 l极度乏力、严重消化道症状、腹胀或腹水极度乏力、严重消化

3、道症状、腹胀或腹水extr l黄疸进行性加深黄疸进行性加深(SB)171mol/L或或每天每天上升上升17 mol/L l明显明显出出血倾向血倾向PTa40% l肝性脑病肝性脑病 急性起病急性起病2周内出现伴有周内出现伴有 肝性脑病的肝衰竭。肝性脑病的肝衰竭。 有或无肝病史，起病在有或无肝病史，起病在 224周出现肝衰竭症状周出现肝衰竭症状 在慢性肝病、肝硬化基础上，肝在慢性肝病、肝硬化基础上，肝 功能进行性减退。功能进行性减退。 l根据病情可分为早、中根据病情可分为早、中、晚三期晚三期 p早期：符合肝衰竭的基本条件早期：符合肝衰竭的基本条件(SB、 出血倾向、症状出血倾向、症状), 未出现肝

4、未出现肝 性脑病和腹水性脑病和腹水 p中期：符合肝衰竭的基本条件中期：符合肝衰竭的基本条件, 有轻度有轻度 。肝性脑病、 肝性脑病、 有腹水有腹水, ,有出血倾向有出血倾向 20%PTa 20%PTa30%30% p晚期：晚期：符合肝衰竭的基本条件符合肝衰竭的基本条件, 有有 以上肝性脑病，以上肝性脑病， 脑水肿脑水肿, ,有多脏有多脏 器功能紊乱或多脏器衰竭。器功能紊乱或多脏器衰竭。 如：肝肾综合征，严重自如：肝肾综合征，严重自 发性出血、严重感染，难发性出血、严重感染，难 以纠正的电解质紊乱以纠正的电解质紊乱 内科综合治疗内科综合治疗 人工肝支持系统人工肝支持系统 肝移植肝移植 25例存活

5、的重型肝炎患者例存活的重型肝炎患者(1例急例急 性重型肝炎性重型肝炎24例亚急性重型肝炎例亚急性重型肝炎) 在出院前接受第二次肝活检，结在出院前接受第二次肝活检，结 果表明绝大部分患者的治疗效果果表明绝大部分患者的治疗效果 是好的，重型肝炎的治疗有效。是好的，重型肝炎的治疗有效。 l1974年为80% l1975年为65% l1980年为55% l全国重型肝炎攻关组七五期间收治 的453例存活257例，死亡196例，病 死率43.27% l早期诊断、早期治疗早期诊断、早期治疗 l常规应用预防性措施，包括对肝细胞进常规应用预防性措施，包括对肝细胞进 一步坏死，促进肝细胞再生的治疗一步坏死，促进肝

6、细胞再生的治疗 l强调在专门监护病房中密切观察，发现强调在专门监护病房中密切观察，发现 问题及时处理问题及时处理 l一般疗法及护理一般疗法及护理 l未昏迷者在重型肝炎时以低蛋白、低脂、未昏迷者在重型肝炎时以低蛋白、低脂、 碳水化合物及多种维生素为主。碳水化合物及多种维生素为主。 l有腹水、脑水肿及浮肿者，以低盐有腹水、脑水肿及浮肿者，以低盐(1g/天天) l静脉输注葡萄糖，维持水电解质平衡。静脉输注葡萄糖，维持水电解质平衡。 l抗病毒治疗病毒治疗 l特异性抗病毒治疗、共识特异性抗病毒治疗、共识 l干扰素干扰素 l磷甲酸钠磷甲酸钠(foscarnet) l拉米夫啶拉米夫啶 通过抑制逆转录酶和多聚

7、酶通过抑制逆转录酶和多聚酶 干扰干扰DNA合成，抑制乙型肝合成，抑制乙型肝 炎病毒炎病毒(HBV)和人免疫缺陷和人免疫缺陷 病毒病毒(HIV)疗效。疗效。 l单纯疱疹病毒引起单纯疱疹病毒引起 p可用阿昔洛韦可用阿昔洛韦(8-10mg/kg )。每天。每天3次静次静 脉滴注。脉滴注。 l免疫调控的合理应用免疫调控的合理应用 l免疫抑制剂：激素免疫抑制剂：激素 n胸腺素胸腺素(上海瑞金医院感染科上海瑞金医院感染科) u共共27例，其中亚急性重型肝炎例，其中亚急性重型肝炎9例例(早期早期2例，中期例，中期3例、例、 晚期晚期4例例)； 慢性重型肝炎慢性重型肝炎18例例(早期早期4例，中期例，中期7例

8、、晚例、晚 期期7例例) u胸腺素胸腺素 1.6mg QD 皮下注射共皮下注射共12天天 u3例未完成疗程即死亡。例未完成疗程即死亡。 u4例治疗结束后例治疗结束后3个月死亡，病死率个月死亡，病死率25.9%。 u4年随访，目前存活年随访，目前存活15例，肝功能正常，例，肝功能正常，8例例HBeAg消消 失，抗失，抗HBe出现，出现，9例例HBV-DNA转阴。转阴。 l临床应用结果表明临床应用结果表明 u攻关组：攻关组：274例重型肝炎，例重型肝炎，HGF120mg +10%GS250ml, QD1个月，治疗组病个月，治疗组病 死率死率38.37%；对照组病死率；对照组病死率51.96% (P

9、0.05) 谷氨酸钾钠的认识谷氨酸钾钠的认识 q已有已有40多年的历史多年的历史 q暂时性降低血氨暂时性降低血氨 q不能改善脑组织内的氨浓度不能改善脑组织内的氨浓度 q可引起代谢性碱中毒可引起代谢性碱中毒 鸟氨酸直接促进尿素循环，促进氨甲酰鸟氨酸直接促进尿素循环，促进氨甲酰 磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改磷酸合成酶的合成及谷氨酰胺合成，改 善支善支/芳比值，降低血氨，降低脑水肿。芳比值，降低血氨，降低脑水肿。 q 乳梨醇乳梨醇 （lactitol）（）（ -半乳糖半乳糖 -山梨醇苷）：山梨醇苷）： 0.5-0.75g/kg/日日 分次口服分次口服 酸化肠道、轻泻的作用、降低血氨、酸化肠道、

10、轻泻的作用、降低血氨、 减少内毒素血症减少内毒素血症 脱水剂脱水剂 -25%山梨醇（山梨醇（Sorbitol） -20%甘露醇（甘露醇（Mannitol） -每次每次250ml快速加压静滴于快速加压静滴于20-30min滴滴 完，每完，每4-6小时小时1次次 v减少肠道内毒素的吸收减少肠道内毒素的吸收 l乳果糖、乳梨醇乳果糖、乳梨醇 -降低肠道降低肠道PH、降低血氨降低血氨 -抑制革兰阴性菌生长，减少内毒素产生抑制革兰阴性菌生长，减少内毒素产生 -轻泻可排出肠道内腐败物质轻泻可排出肠道内腐败物质 v减少肠道内毒素的吸收减少肠道内毒素的吸收 l微生态制剂微生态制剂 -纠正菌群失调纠正菌群失调 -

11、减少内毒素产生减少内毒素产生 l肠道内营养肠道内营养 -保护肠粘膜正常结构和屏障功能保护肠粘膜正常结构和屏障功能 v提高机体的免疫功能提高机体的免疫功能 l胸腺素胸腺素1 l增强巨噬细胞、中性白细胞活性增强巨噬细胞、中性白细胞活性 l抑制内毒素引起的细胞因子级链反应抑制内毒素引起的细胞因子级链反应 l降低内毒素血症降低内毒素血症 l降低降低TNF、IL-6 v抗生素应用抗生素应用 l抗感染抗感染 l导致内毒素释放导致内毒素释放 v抗生素释放内毒素的能力分为高中低三群抗生素释放内毒素的能力分为高中低三群 l内酰胺类内酰胺类 l喹诺酮类喹诺酮类 l氨基糖甙类氨基糖甙类 l抗内毒素作用抗内毒素作用

12、l对肾脏有毒性对肾脏有毒性 l未能直接用于人体抗内毒素的治疗未能直接用于人体抗内毒素的治疗 l多粘菌素多粘菌素与与Dextran70 连接连接 l可减轻毒性，而保留其内毒素中和能力可减轻毒性，而保留其内毒素中和能力 l须进一步验证须进一步验证 内毒素抗体的临床应用和疗效、内毒素抗体的临床应用和疗效、 安全性有待进一步探讨安全性有待进一步探讨 可溶性可溶性CD14和和LPS结合位点的单结合位点的单 克隆抗体，目前正在研究中。克隆抗体，目前正在研究中。 v血浆置换（血浆置换（PE） l白蛋白与白蛋白与LPS亲合性高，可部分清除患者血浆亲合性高，可部分清除患者血浆 的游离内毒素的游离内毒素 v连续血

13、液净化连续血液净化 l可去除血循环中的细胞因子可去除血循环中的细胞因子 lPE+CHDF(连续性血液滤过透析连续性血液滤过透析)治疗治疗ALF肝肝 性脑病的存活率可达性脑病的存活率可达55%。 I 型型 II型型 心脏指数心脏指数 正常或降低正常或降低 升高升高 血压血压 正常或降低正常或降低 降低（下降降低（下降4kpa） 周围血管阻力周围血管阻力 正常或升高正常或升高 降低降低 下降容量下降容量 降低降低 正常正常 尿钠含量尿钠含量 10mmol/L 10mmol/L 动静脉氧差动静脉氧差 正常正常 减少减少 发病数发病数 少见少见 多见多见 其他表现其他表现 有难治性腹水，肝静有难治性腹

14、水，肝静 肝性脑病肝性脑病 脉锲嵌压升高，下腔脉锲嵌压升高，下腔 肝脏损害的进一步肝脏损害的进一步 静脉与右房如静脉与右房如 压力递度压力递度 诱因出血、手术等诱因出血、手术等, 增加增加 表表2 9例肝肾综合征患者特利加压素（例肝肾综合征患者特利加压素（terlioressin）或安慰剂组对血液动力学、肾功能或安慰剂组对血液动力学、肾功能 和激素的作用和激素的作用 对照组对照组 安慰剂组安慰剂组 特别加压素特别加压素 基础动脉压基础动脉压(mmHg) 804 833 765 安慰剂或特利加压素治疗安慰剂或特利加压素治疗 后后60分钟的动脉压分钟的动脉压(mmHg) 795 885* 基础心率

15、基础心率(心率心率/分分) 803 852 823 安慰剂或特别加压素治疗安慰剂或特别加压素治疗 后后60分钟的心率分钟的心率 852 783 肌酐清除率（肌酐清除率（ml/分分) 152 163 274* 尿钠排泄（尿钠排泄（mmol/24h） 0.60.1 0.60.1 9.37.2 尿量（尿量（ml/24h） 62867 57256 81176* 血浆浓度（血浆浓度（pg/ml） 肾素肾素 23166 20270 11238* 醛固酮醛固酮 135233 1227378 1098413* 心钠素心钠素 0.30.3 1.20.6* 动脉压和心率测定值是每天晚上动脉压和心率测定值是每天晚上

16、8时时 *:与基线和安慰剂比较，与基线和安慰剂比较，P0.05； *:与对照组和安慰剂比较，与对照组和安慰剂比较，P0.05； *：与对照组比较，与对照组比较，P0.05 l细菌感染细菌感染 v选用无肝肾毒性的抗生素选用无肝肾毒性的抗生素 v氧哌嗪青霉素氧哌嗪青霉素 vfortum l厌氧菌感染厌氧菌感染 v灭滴灵灭滴灵 v甲硝达唑甲硝达唑500mg bid 静滴静滴 前列腺素前列腺素E1（prostagland E1 PGE1） 200 g加入加入GS250500ml缓慢滴注，缓慢滴注， 1015日为一疗程日为一疗程 平平 均均 动动 脉脉 压压 (mmhg) 80(48 113) 89(4

17、0-118) 心心 率率 （ 次次 /分分 ） 96(53-170) 98(57-170)* 心心 指指 数数 4.8(2.4-14.0) 5.4(2.9-15.0)* 转转 动动 容容 量量 指指 数数 (ml/m2) 50(28-150) 55(31-153) 左左 心心 室室 转转 动动 工工 作作 指指 数数 48(19-139) 55(17-160)* 全全 身身 血血 管管 阻阻 力力 指指 数数 1318(434-2611) 1090(453-2507)* 脑脑 血血 管管 阻阻 力力 指指 数数 130(6-361) 138(11-529) 右右 动动 脉脉 压压 力力 (mm

18、hg) 10(2-18) 10(0-19) 肺肺 毛毛 细细 管管 锲锲 压压 (mmhg) 13(8-22) 13(6-23) *:P0.05,*:P0.01,*:P0.001 基础值基础值治疗后治疗后 before after arterial pressure 80( 48113) 89( 40-118) Heart rate 96( 53- 170) 98( 57-170)* Cardiac index 4.8( 2.4-14.0) 5.4(2.9-15.0)* Running volum index 50( 28-150) 55(37-153) Left ventrical work

19、 index 48(19-139) 55(17-160)* Body blood vessel drag index 1318(434-2611) 1090( 453-2507)* Brain blood vessel drag index 130(6-361) 138(11-529) Right artery pressure 10(2-18) 10(0-19) PCWP 13(8-22) 13(6-23) P0.5* p0.01* p0.001* 组别组别 综综 综综 FLC HGF PGE1 中西医结合组中西医结合组 血浆置换术血浆置换术 例数例数 185 65 88 58 24 25

20、16 死亡数死亡数 96 32 29 19 8 8 8 病死率病死率 （）（） 51.9 49.2 32.9 32.8 33.3 32.0 50.0 q抗病毒治疗抗病毒治疗 拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，对预防肝移植拉米呋啶和乙肝免疫球蛋白，对预防肝移植 后乙肝复发的作用。后乙肝复发的作用。 对对60例，乙肝移植。（平均随访例，乙肝移植。（平均随访15个月）个月） v未治疗的，乙肝复发未治疗的，乙肝复发13.4%(8例例) v应用治疗的，无应用治疗的，无1例复发。例复发。 q失代偿期肝硬化，终末期乙肝患者，有病失代偿期肝硬化，终末期乙肝患者，有病 毒明显复制毒明显复制 拉米啶的治疗（合理应用）拉米

21、啶的治疗（合理应用） 抗病毒药抗病毒药 不能逆转肝脏结构。不能逆转肝脏结构。 可提高近期生存率，不能改变结局。可提高近期生存率，不能改变结局。 如出现如出现YMDD变异，使病情可能恶化。变异，使病情可能恶化。 出现疾病进展出现疾病进展 的比例的比例 疾病进展的时间疾病进展的时间 (月月) 安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001 拉米夫定拉米夫定 安慰剂安慰剂 P=0.001 The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15 拉米夫定拉米夫定 P=0.023 出现疾病进展出现疾病进展 的比例的比例 疾病进展的时间疾病

22、进展的时间 (月月) 安慰剂安慰剂 安慰剂安慰剂 (n=215)ITT 人群人群 拉米夫定拉米夫定 (n=436)p=0.001 The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15 安慰剂安慰剂 (n=215) 拉米夫定拉米夫定 (n=436) 诊断诊断HCC的比例的比例 诊断时间（月）诊断时间（月） 拉米夫定拉米夫定 安慰剂安慰剂 P=0.047 不包括第一年的不包括第一年的5个病例个病例: HR=0.47; P=0.052 The New Engl.Jour. of Med.2004;351:15 lSchiff E,1999年第年第9版版 lSherlock S,

23、2002年年11版。版。 l不主张在重型肝炎或慢乙肝加重时单用皮质激不主张在重型肝炎或慢乙肝加重时单用皮质激 素。素。 l国内也有不同意见，但严格说来缺乏多中心随国内也有不同意见，但严格说来缺乏多中心随 机双盲对照研究。机双盲对照研究。 目前我国重型肝炎的概况目前我国重型肝炎的概况 目前，我国急性和亚急性重型肝炎较少见，而慢目前，我国急性和亚急性重型肝炎较少见，而慢 性重型肝炎多见，临床上慢性重型肝炎以腹水多见而性重型肝炎多见，临床上慢性重型肝炎以腹水多见而 肝性脑病少见，血浆、白蛋白减少更明显，须补充大肝性脑病少见，血浆、白蛋白减少更明显，须补充大 量的白蛋白或新鲜血浆。要注意利尿剂的应用，

24、一般量的白蛋白或新鲜血浆。要注意利尿剂的应用，一般 多为储钾的利尿剂与排钾的利尿剂合用（如安替舒通多为储钾的利尿剂与排钾的利尿剂合用（如安替舒通 和速尿联合用药），同时要注意低血钾与腹腔感染的和速尿联合用药），同时要注意低血钾与腹腔感染的 发生。在慢性重型肝炎时一般不用胰高血糖素胰岛发生。在慢性重型肝炎时一般不用胰高血糖素胰岛 素治疗，因为胰高血糖素有增加食道静脉曲张的可能，素治疗，因为胰高血糖素有增加食道静脉曲张的可能， 肾上腺素皮质激素在慢性重型肝炎时不用的。肾上腺素皮质激素在慢性重型肝炎时不用的。 有或无肝病史，起病在有或无肝病史，起病在 224周出现肝衰竭症状周出现肝衰竭症状 p中期：符合肝衰竭的基本条件中期：符合肝衰竭的基本条件, 有轻度有轻度 。肝性脑病、 肝性脑病、 有腹水有腹水, ,有出血倾向有出血倾向 20%PTa 20%PTa30%30% l临床应用结果表明临床应用结果表明 u攻关组：攻关组：274例重型肝炎，例重型肝炎，HGF120mg +10%GS250ml, QD1个月，治疗组病个月，治疗组病 死率死率38.37%；对照组病死率；对照组病死率51.96% (P0.05) v减少肠道内毒素的吸收减少肠道内毒素的吸收 l乳果糖、乳梨醇乳果糖、乳梨醇 -降低