抗菌药物作用及作用机制

1、Ribosomes PABA THFA mRNA 磺胺类磺胺类 甲氧苄啶甲氧苄啶 抗代谢药抗代谢药 喹诺酮类喹诺酮类 利福平利福平 核酸合成核酸合成 或功能抑或功能抑 制剂制剂 四环素四环素 氨基糖苷类氨基糖苷类 大环内酯类大环内酯类 氯霉素氯霉素 蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂 b b-内酰胺类内酰胺类 万古霉素万古霉素 胞壁合成抑制剂胞壁合成抑制剂 氨基糖苷类氨基糖苷类 Aminoglycosides N-methyl-L- glucosamine Streptose HO HN NH O OH HO CH2N NH O CH3 CHO OH O O HNOH OH CH2OH CH3 St

2、reptidine 链霉胍链霉胍 Streptobiosamine 链霉二糖胺链霉二糖胺 53 30S subunit 50S subunit Nascent peptide chain mRNA Normal bacterial cell Aminoglycoside-treated bacterial cell 35 Drug(block of initiation complex) Drug(miscoded peptide chain) Drug(block of translocation) v链霉素链霉素 streptomycin 杀菌杀菌: 结核杆菌、链球菌等结核杆菌、链球菌等G

3、+菌和菌和G-杆菌杆菌 鼠疫和兔热病的首选药鼠疫和兔热病的首选药 粪链球菌或草绿色链球菌粪链球菌或草绿色链球菌-细菌性心内膜细菌性心内膜 炎（与炎（与penicillin或或vancomycin合用）合用） 二线抗结核药物二线抗结核药物 急性布鲁氏病（与四环素（急性布鲁氏病（与四环素（tetracycline） 合用）合用） 【药理作用【药理作用】 【药理作用【药理作用】 v庆大霉素庆大霉素 gentamicin 活性较强，抗菌谱较广活性较强，抗菌谱较广 G-需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆需氧菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆 菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌菌属、沙门氏菌和铜绿假单胞菌 （Pse

4、udomonas aeruginosa） G+菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和菌如白喉杆菌、炭疽杆菌、放线菌和 葡萄球菌葡萄球菌 布鲁氏菌和布鲁氏菌和G-球菌等球菌等 对链球菌和厌氧菌无效。对链球菌和厌氧菌无效。 v耳肾毒性耳肾毒性 用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老用量大、时间长、合用耳或肾毒药物、年老 或肾功能不全者或肾功能不全者-易产生毒性。易产生毒性。 耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害耳毒性：听力受损（耳蜗损害）和前庭损害 不可逆；蓄积性不可逆；蓄积性 听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降，听力受损早期表现为耳鸣、高频听力下降， 最终失聪。前庭损害表现有眩晕、共济失调最终失聪

5、。前庭损害表现有眩晕、共济失调 和平衡障碍和平衡障碍 neomycin、amikacin和和kanamycin-最易最易 发生耳毒性，发生耳毒性，streptomycin和和gentamicin- 最易发生前庭功能障碍。最易发生前庭功能障碍。 【不良反应【不良反应】 v 肾毒性：肾小管损害，可逆肾毒性：肾小管损害，可逆 neomycin、tobramycin、gentamicin、 kanamycin和和netilmycin最易发生肾毒性最易发生肾毒性 【不良反应【不良反应】 v神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用神经毒性：罕见、后果严重，箭毒样作用 导致呼吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明导致呼

6、吸肌麻痹用葡萄糖酸钙或新斯的明 可逆转这种反应可逆转这种反应 vStreptomycin：变态反应，皮疹、发热，：变态反应，皮疹、发热， 重者休克、死亡重者休克、死亡 v 细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运细菌细胞膜通透性改变，或缺乏主动转运 的载体或主动转运所需的能力。的载体或主动转运所需的能力。 【耐药机制【耐药机制】 v 细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变细菌缺乏核糖体受体或受体蛋白结构改变 v 细菌细菌-产生药酶产生药酶-氨基糖苷类乙酰氨基糖苷类乙酰 化、磷酰化、腺苷酰化化、磷酰化、腺苷酰化-灭活灭活 O O R1 OH R1 OH C2H5 O R1 O R1 O R1 O R1

7、 R2 O O OH N(R1)2 R1 R1 OR1 R1 HO Erythromycin R1= CH3, R2=H Clarithromycin R1, R2 = CH3 大环内酯类大环内酯类 Macrolides v特异性的和细菌特异性的和细菌50S 核糖体亚单位结合核糖体亚单位结合 抑制蛋白链的延长抑制蛋白链的延长 【作用机制【作用机制】 v结合部位与氯霉素和结合部位与氯霉素和 克林霉素相似克林霉素相似 四环素类四环素类 Tetracyclines 抑菌药，抑菌药，30S30S亚基结合抑制蛋白质合成亚基结合抑制蛋白质合成 【不良反应和注意事项【不良反应和注意事项】 v肝毒性：损害肝功

8、能或造成肝坏死肝毒性：损害肝功能或造成肝坏死 v二重感染：敏感菌二重感染：敏感菌-耐药菌耐药菌 v骨和牙：生长期的牙齿和骨骼骨和牙：生长期的牙齿和骨骼-孕妇孕妇 或或6 6岁以下儿童岁以下儿童 v胃肠道反应：早期胃肠道反应：早期-药物的直接刺药物的直接刺 激，后期激，后期-肠道菌群的影响肠道菌群的影响 氯霉素氯霉素 Chloramphenicol 甲砜霉素甲砜霉素 Thiamphenicol 与与50s亚单位可逆性结合亚单位可逆性结合 主要适应症：主要适应症： v伤寒和副伤寒伤寒和副伤寒 v不能用青霉素治疗的脑膜炎不能用青霉素治疗的脑膜炎 v立克次体感染：替换四环素类立克次体感染：替换四环素类

9、-孕妇孕妇 v耐耐vancomycin而对氯霉素敏感的肠球而对氯霉素敏感的肠球 菌感染菌感染 v细菌性结膜炎细菌性结膜炎-局部用药局部用药 【不良反应和注意事项【不良反应和注意事项】 v骨髓抑制：全血细胞减少症骨髓抑制：全血细胞减少症 v新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足新生儿毒性：葡萄糖醛酸不足 灰婴综合症灰婴综合症 v药物相互作用：抑制肝微粒体酶药物相互作用：抑制肝微粒体酶 毒性、细菌耐药，一般不用毒性、细菌耐药，一般不用 Site of action DrugsTarget cell wallpenicillinstranspeptidase peptidoglycan cephalospori

10、nstranspeptidase vancomycinacyl-D-alanyl-D-alanine teicoplaninacyl-D-alanyl-D-alanine ribosomechloramphenicol peptidyl transferase of 50S subunit clindamycin50S ribosomal subunit transpeptidation macrolides50S ribosomal subunit tetracyclinesribosomal A-site aminoglycosides initiation complex and tra

11、nslation fusidic acidelongation factor G nucleic acidquinolonesDNA gyrase metronidazoleDNA strands rifampicinRNA polymerase folic acidsulfonamidespteroic acid synthetase synthesistrimethoprimdihydrofolate reductase Altered Targets Decreased Accumulation Enzymatic Inactivation of Drug Permeability De

12、creased Efflux Increased 氨基糖甙类氨基糖甙类 氯霉素类氯霉素类 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 B-B-内酰胺类内酰胺类 大环内酯类大环内酯类 磺胺类磺胺类 四环素类四环素类 甲氧苄啶类甲氧苄啶类 Ribosomes PABA THFA mRNA 磺胺类磺胺类 甲氧苄啶甲氧苄啶 抗代谢药抗代谢药 喹诺酮类喹诺酮类 利福平利福平 核酸合成核酸合成 或功能抑或功能抑 制剂制剂 四环素四环素 氨基糖苷类氨基糖苷类 大环内酯类大环内酯类 氯霉素氯霉素 蛋白合成抑制剂蛋白合成抑制剂 b b-内酰胺类内酰胺类 万古霉素万古霉素 胞壁合成抑制剂胞壁合成抑制剂 结核的再度弥散结核的再度弥散 销

13、声匿迹的白色幽灵销声匿迹的白色幽灵结核又卷土重来结核又卷土重来 结核分枝杆菌结核分枝杆菌 Mycobacterium tuberculosis “十痨九死十痨九死” v 肺结核肺结核 v 淋巴腺结核淋巴腺结核 v 肾结核肾结核 v 骨结核骨结核 v 结核性脑膜炎结核性脑膜炎 目前全球总疫情：目前全球总疫情： v 20亿人口感染了结核菌亿人口感染了结核菌 v 现症结核病人现症结核病人2000万万 v 每年新发病人数每年新发病人数1000万万 v 每年还有每年还有300万人死于结核病万人死于结核病导致导致30万儿万儿 童死亡童死亡 v 至少有至少有23以上处于发生多种以上处于发生多种MDR危险中危

14、险中 q WHO报道：传染病中首要杀手报道：传染病中首要杀手 1949年年 城市人口城市人口15岁结核感染率高达岁结核感染率高达85 以上，结核总体患病率以上，结核总体患病率1.750% 我国结核病流行病学抽样调查：我国结核病流行病学抽样调查： v患病率为患病率为3.67 v有传染性肺结核患病率高达有传染性肺结核患病率高达1.6 我国现状：我国现状： v 结核菌感染者近结核菌感染者近3.3亿亿 v 活动性肺结核病人：约活动性肺结核病人：约590 万人万人 v 结核病传染源：约结核病传染源：约200万人万人 v 结核病死亡：结核病死亡：15- 25万人万人 v 全球全球22个结核病高负担国家之一

15、，排行第二，个结核病高负担国家之一，排行第二， 仅次于印度仅次于印度 v 疫情呈蔓延趋势疫情呈蔓延趋势 v 至少有万例新病人至少有万例新病人/每年每年 v 传染性病人超过万例传染性病人超过万例 v MDR所占比例高达所占比例高达2841 结核病再度流行的主要原因：结核病再度流行的主要原因： v 艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升艾滋病的传播促进了结核病在全球的回升 v 多药抗药性多药抗药性(multiple drug resistance)结核结核 杆菌感染，使治疗效果大大降低杆菌感染，使治疗效果大大降低 v 抗结核治疗的延误或不充分抗结核治疗的延误或不充分 q 耐药性耐药性 耐药（耐药（D

16、R）、多剂耐药（）、多剂耐药（MDR）结核杆菌）结核杆菌 q 美国疾病控制中心统计：美国疾病控制中心统计： v 1991年：至少有年：至少有14的结核病人对抗生素耐药的结核病人对抗生素耐药 v 纽约发现的纽约发现的W型结核杆菌型结核杆菌一种新传染病病源一种新传染病病源 免疫力正常的患者死亡率在免疫力正常的患者死亡率在4060左右左右 免疫功能障碍的人群死亡率达到免疫功能障碍的人群死亡率达到80 q MDR结核患者长期保持传染性结核患者长期保持传染性 1994年年WHO及国际防痨肺病联合会及国际防痨肺病联合会抗结核抗结核 药物耐药性监测（历时药物耐药性监测（历时3年）年） v 35个国家的监测发

17、现双耐个国家的监测发现双耐HR 同时对异烟肼和利福平耐药的同时对异烟肼和利福平耐药的MDR结核杆结核杆 菌占菌占214 属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等 人为因素人为因素继发性多药耐药继发性多药耐药 v 艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素艾滋病病毒是结核病最为强烈的易患因素常常 人的人的30倍倍 v 全球三分之一艾滋病的死亡全球三分之一艾滋病的死亡合并结核病合并结核病 v 艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所艾滋病和艾滋病病毒合并结核病者约占全球所 有艾滋病的有艾滋病的40 v 我国已有多例艾滋病和艾滋病病毒合并结核病我国已有多例艾滋病和艾滋病

18、病毒合并结核病 的病例报道的病例报道 v 艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散艾滋病和艾滋病病毒的进一步传播与扩散 v 我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战我国的结核病控制工作将面临更为严峻的挑战 常用的抗结核病药常用的抗结核病药 q 第一线抗结核病药第一线抗结核病药: 异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和链霉素 v 疗效好、毒性较小疗效好、毒性较小 q 第二线抗结核病药：第二线抗结核病药： 对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素、利福喷丁、 利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和阿米卡星利福定、左氧氟沙星、环丙沙星和

19、阿米卡星 v 疗效较差、毒性较大疗效较差、毒性较大主用于对一线抗结核主用于对一线抗结核 病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作病药产生抗药性或不能耐受的患者，或复治时作 为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用为替代药使用，或与其他抗结核病药配伍应用 v抗结核杆菌作用强大抗结核杆菌作用强大 v对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用对生长旺盛的结核杆菌有杀菌作用 v易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核易于渗入吞噬细胞内，对胞内的结核 杆菌也有很强的抗菌作用杆菌也有很强的抗菌作用 v明显优于链霉素明显优于链霉素 异烟肼异烟肼 isoniazid 【抗菌作用及作用机制【抗菌作用及作用机制】 作用机制：特异性

20、、尚未完全阐明作用机制：特异性、尚未完全阐明 可能机制：抑制分枝菌酸可能机制：抑制分枝菌酸(mycolic acid)的生物合的生物合 成，分枝杆菌所独有成，分枝杆菌所独有胞壁的重要组成成分，胞壁的重要组成成分， 异烟肼（前药异烟肼（前药prodrug） v被分枝杆菌过氧化氢被分枝杆菌过氧化氢-过氧化物酶过氧化物酶 (mycobacterial catalase-peroxidase ，KatG)激激 活活 v激活型的异烟肼与酰基载体蛋白激活型的异烟肼与酰基载体蛋白(acyl carrier protein ，AcpM)和和-酮酰基载体蛋白合成酶酮酰基载体蛋白合成酶 (beta-ketoacy

21、l carrier protein synthetase ， KasA)形成共价复合物形成共价复合物 v阻断分枝菌酸合成阻断分枝菌酸合成抗菌抗菌 v结核杆菌易产生抗药性结核杆菌易产生抗药性同时致病力也降低同时致病力也降低 v停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性停药一段时间后多可恢复对药物的敏感性 v与其他抗结核病药无交叉抗药性与其他抗结核病药无交叉抗药性(除外在结构除外在结构 上与上与isoniazid有关的乙硫异烟胺有关的乙硫异烟胺) q抗药性产生的机制抗药性产生的机制 v可能与可能与isoniazid不能渗入细菌体内不能渗入细菌体内 v分枝杆菌的细胞中影响分枝杆菌的细胞中影响mycolic

22、 acid生物合成生物合成 的的inhA基因发生错义突变基因发生错义突变(missense mutation) 利福平利福平(rifampin) 地中海链丝菌地中海链丝菌(Streptomyces mediterranei) 产生的利福霉素产生的利福霉素(rifamycin )的半合成品的半合成品 【抗菌作用【抗菌作用】 v抗结核杆菌作用强大抗结核杆菌作用强大 v加强链霉素和加强链霉素和isoniazid的抗菌活性的抗菌活性 v对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用对繁殖期和静止期的结核杆菌均有作用 v迅速产生抗药性迅速产生抗药性 v抗药的细菌其毒力也减弱抗药的细菌其毒力也减弱 v无交叉抗药性无交叉抗药性 Supercoiled DNA DNA Gyrase Pteridine + p-Aminobenzoic acid Dihydrofolate reductase Dihydropteroate synthetase Purines Pyrimidines Dihydropteroic acid Tetrahydrofolic acid Dihydrofolic acid Relaxed DNA - Ni