药理学抗帕金森药和治疗阿尔茨海默病

1、第一节第一节 抗帕金森病药抗帕金森病药 o帕金森病帕金森病(Parkinsons disease, PD）又又 称震颤麻痹称震颤麻痹（paralysis agitans） o主要发生病变主要发生病变锥体外系锥体外系黒质黒质-纹状体通纹状体通 路路功能障碍。功能障碍。 机制 o 黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到黑质中的多巴胺能神经元发出上行纤维到 达纹状体，并释放达纹状体，并释放DADA；同时纹状体内存；同时纹状体内存 在在AChACh能神经元释放能神经元释放AChACh。正常时二者。正常时二者 处于平衡，共同调节运动神经功能。处于平衡，共同调节运动神经功能。 o PDPD病患者黑质病变，病

2、患者黑质病变，DADA合成释放减少，合成释放减少， 使使AChACh能神经功能相对增强，因此出现能神经功能相对增强，因此出现 肌张力增高的症状。肌张力增高的症状。 治疗治疗PD的药物分类的药物分类 p中枢胆碱受体阻断药：苯海索中枢胆碱受体阻断药：苯海索 p中枢多巴胺能神经增强药中枢多巴胺能神经增强药 n左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、左旋多巴、卡比多巴、司来吉兰、恩恩 他卡朋、溴他卡朋、溴隐亭、金刚烷胺隐亭、金刚烷胺 【体内过程体内过程】 n 吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统 而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢 的量不

3、到的量不到1%。 n 代谢：代谢：99%在外周经在外周经脱羧酶脱羧酶脱羧后换化为脱羧后换化为 DA，不能进入中枢，也是引起不良反应的，不能进入中枢，也是引起不良反应的 主要原因。主要原因。 n 若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴）若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴） 合用，可增效并减少不良反应，还可减少合用，可增效并减少不良反应，还可减少 左旋多巴的用量。左旋多巴的用量。 【药理作用及药理作用及作用机制作用机制】 左旋多巴为左旋多巴为DA的前体药，本无药理活性的前体药，本无药理活性 n在脑内转化为在脑内转化为DA后补充了纹状体中后补充了纹状体中DA的不的不 足足 n提高中枢提高中枢DA神经功能

4、，抑制胆碱能神经功神经功能，抑制胆碱能神经功 能，产生抗震颤麻痹的作用。能，产生抗震颤麻痹的作用。 【药理作用及药理作用及作用机制作用机制】 1、治疗、治疗PD n 广泛用于各型广泛用于各型PD，吩噻嗪类抗精神病药所，吩噻嗪类抗精神病药所 致帕金森综合症无效。特点：致帕金森综合症无效。特点： n 显效慢，显效慢，2-3周开始起效，周开始起效，1-6个月后疗效个月后疗效 最强，最初疗效与疗程有关最强，最初疗效与疗程有关 n 年轻、轻症者疗效好年轻、轻症者疗效好 n 对肌肉僵直及运动困难疗效较好，对肌肉震对肌肉僵直及运动困难疗效较好，对肌肉震 颤症状疗效差，对痴呆症状无效。颤症状疗效差，对痴呆症状

5、无效。 n肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、 酪胺升高，在神经细胞内经酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生羟化酶作用生 成成苯乙醇胺苯乙醇胺和和羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺（鱆胺（鱆胺) )属于伪递质，属于伪递质， 加重患者意识障碍。加重患者意识障碍。 nL-DA在脑内可转化为去甲肾上腺素，取代在脑内可转化为去甲肾上腺素，取代 伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为 清醒。清醒。 2 2、肝性脑病、肝性脑病 【早期不良反应早期不良反应】 多是由于多是由于L-DOPA在外周生成在外周生成DA所致。所致。 o胃肠道反应胃

6、肠道反应厌食、恶心、呕吐、腹部不适。厌食、恶心、呕吐、腹部不适。 o心血管反应心血管反应30%可出现可出现体位性低血压体位性低血压少少 数病人可致心律失常（数病人可致心律失常（DA兴奋心脏兴奋心脏1受体所受体所 致）。致）。 【长期不良反应长期不良反应】 o 不自主异常运动不自主异常运动，如咬牙、吐舌、点头、做怪，如咬牙、吐舌、点头、做怪 相及舞蹈样动作，发生率约相及舞蹈样动作，发生率约4080%，多在长期，多在长期 用药后出现。用药后出现。 o 开开-关现象：用药超过关现象：用药超过3年，年，开时活动可正常，开时活动可正常， 关时转为全身性或肌强直性运动不能（关时转为全身性或肌强直性运动不能

7、（PD症状症状 加重），二者交替出现，与加重），二者交替出现，与DA储存能力下降有储存能力下降有 关。可合用卡比多巴、司来吉兰。关。可合用卡比多巴、司来吉兰。 o 精神障碍精神障碍 ：出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。出现失眠焦虑乃至幻觉妄想抑郁。 【药物相互作用药物相互作用】 以下药物不能同左旋多巴合用。以下药物不能同左旋多巴合用。 n维生素维生素B6：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左 旋多巴在外周转化为旋多巴在外周转化为DA，增加副作用。，增加副作用。 n抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起 药源性药源性PD，又能阻断中枢多

8、巴胺受体，能降，又能阻断中枢多巴胺受体，能降 低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。 n利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。 1、脱羧酶抑制药、脱羧酶抑制药 卡比多巴卡比多巴 和和 苄丝肼苄丝肼 不易通过血脑屏障，抑制外周脱羧酶。单独应不易通过血脑屏障，抑制外周脱羧酶。单独应 用对用对PD无治疗作用，主要与左旋多巴制成复方制无治疗作用，主要与左旋多巴制成复方制 剂使用。例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。剂使用。例如：复方卡比多巴，多巴丝肼。 n 合用的优点：提高左旋多巴疗效（增效）合用的优点：提高左旋多巴疗效（增

9、效）, 减少左旋多巴用量（减少左旋多巴用量（7080%） ；减少；减少 外周副作用；外周副作用； 金刚烷胺金刚烷胺 最初为最初为抗病毒药。后发现有抗抗病毒药。后发现有抗PD作用作用。 机制：促进黑质机制：促进黑质纹状体纹状体DA神经末稍释放神经末稍释放 DA。抑制。抑制DA再摄取再摄取 直接激动直接激动DA受体较弱受体较弱 的中枢抗胆碱作用。总体表现为多巴胺受体激动药的中枢抗胆碱作用。总体表现为多巴胺受体激动药 的作用。的作用。 特点：对特点：对PD的肌肉强直、震颤、运动障碍缓解的肌肉强直、震颤、运动障碍缓解 作用强，但不及左旋多巴。作用强，但不及左旋多巴。 促多巴胺能神经递质释放药促多巴胺能

10、神经递质释放药 苯海索（安坦）苯海索（安坦） 机制：中枢抗胆碱作用强，主要用于抗精神机制：中枢抗胆碱作用强，主要用于抗精神 病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。病药引起的锥体外系症状（帕金森综合症）。 特点：不能使用左旋多巴的病人可用。特点：不能使用左旋多巴的病人可用。 抗震颤效果好抗震颤效果好抗精神病药引起的锥体外系抗精神病药引起的锥体外系 综合征有效。综合征有效。也有部分外周抗胆碱作用，为也有部分外周抗胆碱作用，为 阿托品的阿托品的1/31/10，故副作用与阿托品相，故副作用与阿托品相 同。同。 中枢抗胆碱药中枢抗胆碱药 第二节第二节 治疗阿尔茨海默病药治疗阿尔茨海默病药 o 老年痴呆

11、症老年痴呆症 原发性痴呆原发性痴呆 （Alzheimers disease, AD) 血管性痴呆血管性痴呆 表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。表现为：记忆力、判断力、抽象思维能力渐进性丧失。 发病机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。发病机制：脑组织萎缩、海马和前脑基底部神经元缺失。 病理变化：细胞外病理变化：细胞外 - -淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。淀粉样蛋白沉积和神经元内纤维缠结。 早期：学习记忆早期：学习记忆 思维能力思维能力 中期：中期： 躯体感觉躯体感觉 语言和理解力语言和理解力 晚期：晚期： 广泛退化广泛退化 发病的进程发病的进程 发病的机理发病的机理

12、o解剖基础：海马组织结构的萎缩解剖基础：海马组织结构的萎缩 o功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障功能基础：胆碱能神经的兴奋传递障 碍、碍、乙酰胆碱递质缺乏乙酰胆碱递质缺乏 常用的治疗阿尔茨海默病药常用的治疗阿尔茨海默病药 o增加中枢胆碱能神经功能增加中枢胆碱能神经功能 n胆碱酯酶抑制药胆碱酯酶抑制药 nM受体激动药受体激动药 n促进脑代谢的药物促进脑代谢的药物 胆碱酯酶抑制药 他克林（他克林（tacrine) 体内过程体内过程口服注射均可，脂溶性高，分布广，半衰口服注射均可，脂溶性高，分布广，半衰 期短，肝脏灭活期短，肝脏灭活 药理作用药理作用可逆性抑制剂，增加可逆性抑制剂，增加ACh含量发挥激

13、动胆含量发挥激动胆 碱受体作用，对真性（中枢）和假性（血浆）胆碱酯酶碱受体作用，对真性（中枢）和假性（血浆）胆碱酯酶 均有抑制。也可直接激动胆碱受体，对均有抑制。也可直接激动胆碱受体，对M比对比对N亲和力亲和力 高，促进高，促进Ach释放。还能增加脑内释放。还能增加脑内NMDA、5-HT等神等神 经递质的浓度。目前最有效的治疗经递质的浓度。目前最有效的治疗AD药物，能提高认药物，能提高认 知和自理能力。知和自理能力。 不良反应不良反应肝毒性。胃肠道反应。肝毒性。胃肠道反应。 胆碱酯酶抑制药 多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil ) n 第二代可逆性酶抑制剂，半衰期长第二代可逆性酶抑制剂，半衰

14、期长70h，对，对 假性胆碱酯酶无效，对中枢选择性高，用于假性胆碱酯酶无效，对中枢选择性高，用于 轻中度病人，改善认知功能，用量小，毒性轻中度病人，改善认知功能，用量小，毒性 低，相对价廉。不良反应较轻。（利斯的明，低，相对价廉。不良反应较轻。（利斯的明， 加兰他敏）加兰他敏） 石杉碱甲（石杉碱甲（huperzine A ,哈伯因）哈伯因） n 生物利用度高，强效可逆性抑制剂，还有拟生物利用度高，强效可逆性抑制剂，还有拟 胆碱活性，改善记忆功能和认知能力。老年胆碱活性，改善记忆功能和认知能力。老年 记忆减退也可使用。记忆减退也可使用。 M胆碱受体激动药 占诺美林占诺美林 n 目前已知选择性最高

15、的目前已知选择性最高的M1受体受体 激动剂，对皮质和纹状体选择性激动剂，对皮质和纹状体选择性 高。明显改善认知功能和行为能高。明显改善认知功能和行为能 力。口服容易引起胃肠道反应和力。口服容易引起胃肠道反应和 心血管问题。心血管问题。 促进脑代谢的药物 o 阿尔茨海默病患者局部存在葡萄糖利用下降 和异常氧代谢 o 常用药物：尼麦角林、吡拉西坦、尼莫地 平 【体内过程体内过程】 n 吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统吸收：口服后主要在小肠经主动转运系统 而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢而迅速吸收，食物可影响吸收。进入中枢 的量不到的量不到1%。 n 代谢：代谢：99%在外周经在外周经脱羧酶

16、脱羧酶脱羧后换化为脱羧后换化为 DA，不能进入中枢，也是引起不良反应的，不能进入中枢，也是引起不良反应的 主要原因。主要原因。 n 若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴）若与外周多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴） 合用，可增效并减少不良反应，还可减少合用，可增效并减少不良反应，还可减少 左旋多巴的用量。左旋多巴的用量。 n肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、肝昏迷病人，由于肝功能障碍，血中苯乙胺、 酪胺升高，在神经细胞内经酪胺升高，在神经细胞内经-羟化酶作用生羟化酶作用生 成成苯乙醇胺苯乙醇胺和和羟苯乙醇胺羟苯乙醇胺（鱆胺（鱆胺) )属于伪递质，属于伪递质， 加重患者意识障碍。加重患者意识障碍。

17、nL-DA在脑内可转化为去甲肾上腺素，取代在脑内可转化为去甲肾上腺素，取代 伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为伪递质，恢复正常神经功能，病人逐渐转为 清醒。清醒。 2 2、肝性脑病、肝性脑病 【药物相互作用药物相互作用】 以下药物不能同左旋多巴合用。以下药物不能同左旋多巴合用。 n维生素维生素B6：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左：是多巴脱羧酶的辅酶，可增强左 旋多巴在外周转化为旋多巴在外周转化为DA，增加副作用。，增加副作用。 n抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起抗精神病药：（吩噻嗪类和丁酰苯类）能引起 药源性药源性PD，又能阻断中枢多巴胺受体，能降，又能阻断中枢多巴胺受体，能降 低左

18、旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。低左旋多巴的疗效，并引起锥体外系综合征。 n利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。利血平：耗竭中枢多巴胺，使左旋多巴减效。 胆碱酯酶抑制药 他克林（他克林（tacrine) 体内过程体内过程口服注射均可，脂溶性高，分布广，半衰口服注射均可，脂溶性高，分布广，半衰 期短，肝脏灭活期短，肝脏灭活 药理作用药理作用可逆性抑制剂，增加可逆性抑制剂，增加ACh含量发挥激动胆含量发挥激动胆 碱受体作用，对真性（中枢）和假性（血浆）胆碱酯酶碱受体作用，对真性（中枢）和假性（血浆）胆碱酯酶 均有抑制。也可直接激动胆碱受体，对均有抑制。也可直接激动胆碱受体，对M比对比对N亲和力亲和力 高，促进高，促进Ach释放。还能增加脑内释放。还能增加脑内NMDA、5-HT等神等神 经递质的浓度。目前最有效的治疗经递质的浓度。目前最有效的治疗AD药物，能提高认药物，能提高认 知和自理能力。知和自理能力。 不良反应不良反应肝毒性。胃肠道反应。肝毒性。胃肠道反应。 胆碱酯酶抑制药 多奈哌齐（多奈哌齐（donepezil ) n 第二代可逆性