肿瘤个体化治疗与检测

1、精准医学在中国 科技部：2015年3月11日首次召开中国精准医学专家 战略会议；2016年3月发布国家重点研发计划重点专 项年度项目申报指南，精准医疗被列入国家重点研 发计划，未来五年将受到重点扶持。精准医疗代表 了当前医学发展的最高水平，我国已将精准医疗作 为国家战略进行推进。 卫生计生委科技部召开关于精准医学专家研讨会卫生计生委科技部召开关于精准医学专家研讨会 2015年4月15， 30余位专家 中国科学院、总后卫生部 和国家自然科学基金委员 会等部门的领导 共同研讨精准医学研究计划的实施原则、目标及重 点内容，谋划我国医学发展战略 美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加 药物基

2、因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42 个。 此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标 记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入 疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物 的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。 7月31日，国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员 会，在广泛征求意见的基础上，制订了药物代谢酶和药 物作用靶点基因检测技术指南（试行），肿瘤靶向治疗 药物个体化医学检测指南见肿瘤个体化治疗的检测技术 指南 西妥昔单抗与帕尼单抗西妥昔单抗与帕尼单抗 疗效预测疗效预测 临床研究处在的临床研究处在的EGFR类靶向药物：类靶向药物：H447、MDX210（双能双能EGFR

3、抗体，嵌合抗体，嵌合CD64抗体）。目前由超过抗体）。目前由超过20种种EGFR抗体药抗体药 物正在研发中；小分子靶向治疗药物物正在研发中；小分子靶向治疗药物:吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于吉非替尼、埃罗替尼和依马替尼分别作用于EGFR和和c-KIT受体。受体。 肿瘤靶向性治疗药物作用机制肿瘤靶向性治疗药物作用机制 10 药物简介 西妥昔单抗（商品名：爱必妥）与帕尼单 抗（商品名：维克替比）都是针对表皮生 长因子受体（EGFR）信号途径的生物大分 子药物。 西妥昔单抗是鼠源性嵌合型抗体 2004年2月，美国FDA批准用于晚期结直肠癌 的治疗。 帕尼单抗是人源化抗体 2005年获得美国F

4、DA批准， 用于治疗化疗失败后转移性结直肠癌。 EGFR信号传导通路 EGFR表皮生长因子受体 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜蛋白 12 KRAS和BRAF突变 当KRAS和BRAF基因发生突变后，其编码生成的蛋白产物无需接受上游信号蛋白 的活化便始终处于激活状态，从而启动下游细胞信号转导途径，引起细胞增值。 J Clin Onoclogy 26(3):1374-9, 2008 A.A.无进展生存期无进展生存期B.B.总体生存期总体生存期 西妥昔治疗组间疗效比较西妥昔治疗组间疗效比较 KRAS基因突变患者不建议使用西妥昔单抗基因突变患者不建议使用西妥昔单抗/帕尼单抗帕尼单抗 v KRAS基因突

5、变的患者，使用西妥昔单抗疗效降低基因突变的患者，使用西妥昔单抗疗效降低/无效无效 14 N Engl J Med 359;17 October 23, 2008 A:Mutation KRAS B:Wild-type KRAS Overall Survival(%) Months after RandomizationMonths after Randomization Overall Survival(%) 西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较西妥昔治疗与对照支持疗法疗效比较 KRAS基因突变患者不建议使用西妥昔单抗基因突变患者不建议使用西妥昔单抗/帕尼单抗帕尼单抗 v 西妥昔单抗，仅在西妥昔单

6、抗，仅在KRAS基因野生型患者中改善总生存率基因野生型患者中改善总生存率 15 p基因突变位点，发生在12，13，61号密码子上 pKRAS基因突变96%发生在12、13号密码子上 p最主要形式：12号密码子G12A-甘氨酸突变成天门冬氨酸 GGT GGC GT 12号密码子 13号密码子 G/c/t/a G/c/t/aT G/c/t/a G/c/t/aC GT 12号密码子 13号密码子 KRAS基因突变的种类基因突变的种类 39% 61% WT Mutation Insufficient material 0% KRAS基因突变的比率分析基因突变的比率分析 17 BRAF基因突变患者不建议

7、使用西妥昔单抗/帕尼单抗 BRAF基因突变的患者，使用西妥昔单抗/帕 尼单抗无效 在乳头状甲状腺癌中，研究发现帕尼单抗或西 妥昔单抗对携有BRAF突变的KRAS野生型患者无 效，而治疗有效的患者均未发生BRAF突变。 Peter L.J.de Keizer et al.Cancer,2010;70(21):8526-8536. BRAF 野生型(n=143) BRAF 突变型(n=153) 西妥昔单抗与帕尼单抗 疗效预测总结 基因型检测项目如下表： 药物药物项目名称项目名称基因型基因型预测内容预测内容指示关系指示关系送检标本送检标本 西妥昔单抗 帕尼单抗 KRAS多态性 (12、13、61号外

8、显子) 不突变 疗效 可用 组织 /穿刺样本 突变不可用 BRAF多态性 不突变 疗效 可用 组织 /穿刺样本 突变不可用 药物涉及基因检测：药物涉及基因检测：2个基因，个基因，4个位点个位点 吉非替尼与厄洛替尼吉非替尼与厄洛替尼 疗效预测疗效预测 药物介绍 吉非替尼(Gefitinib，商品名：易瑞沙)和厄洛替尼(Erlotinib，商 品名：特罗凯)均属口服小分子靶向抗肿瘤药物，是表皮生长因 子受体(EGFR)酪氨酸激酶的特异性抑制剂。 吉非替尼，2003年被FDA批准用于治疗晚期非小细胞肺癌 厄洛替尼，2004年被FDA批准用于晚期局限性或转移性NSCLC病人的二 线或三线治疗 HN N

9、 N O O Cl F N O 易瑞沙 特罗凯 N HN N O O O O 吉非替尼与厄洛替尼作用机制 R K R ErlotinibGefitinib Ligand EGFR EGF Ligand RR K 酪氨酸激酶磷酸化被抑制酪氨酸激酶磷酸化被抑制 抑制肿瘤细胞生长、转移和血管生成，促凋亡抑制肿瘤细胞生长、转移和血管生成，促凋亡 v EGFR的基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关的基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关 22 Lynch TJ, et al. N Engl J Med. 2004;350(21):2129-2139 v EGFR基因突变主要发生在酪氨酸激酶域基

10、因突变主要发生在酪氨酸激酶域 n 85%96%的突变发生在第19(缺失突变)号外显子和第21号 (L858R-亮氨酸精氨酸)外显子的突变，少部分发生在20号外显子， 极少部分发生在18号外显子 n 与EGFR-TKI反应活性相关 EGFR基因突变基因突变 23 EXON 18EXON 19EXON 20EXON 21EXON 22 EXON 23 EXON 24 G719X 3% Del E746-750 23% Del E746-751 ins S 13% Del E746-753 ins S 14% L858R 39% L861Q 1% S768I 1% Exon20 ins 5% T79

11、0M 1% EGFR基因突变总比率基因突变总比率 19外显子突变占外显子突变占50%，21外显子突变占外显子突变占40%，20号外显子占号外显子占7%， 18号外显子突变只占号外显子突变只占3%。 24 B.B.总生存时间总生存时间 Han et al. J Clin Oncology 23(11),2006 EGFR基因突变患者可用吉非替尼基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼 A.A.无进展生存时间无进展生存时间 v EGFR基因突变基因突变NSCLC患者对吉非替尼患者对吉非替尼/厄洛替尼疗效更好厄洛替尼疗效更好 n 该试验中检测EGFR突变(19号外显子Glu746-Ala750 缺

12、失;21号外显 子Leu858Arg) 突变型突变型 野生型野生型 突变型突变型 野生型野生型 25 突变者突变者1年和年和18个月存活率者为个月存活率者为90%和和80%，而野生型分别为，而野生型分别为60%和和40% Survival(%) Mutation Wild-type EGFR基因突变患者可用吉非替尼基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼 v EGFR基因突变患者，使用吉非替尼疗效好基因突变患者，使用吉非替尼疗效好 在有在有EGFR敏感基因突变敏感基因突变NSCLC腺癌患者亚组中，吉非替尼的进展风腺癌患者亚组中，吉非替尼的进展风 险较化疗显著降低险较化疗显著降低52%。 Mo

13、k TS, et al. N Engl J Med. 2009;361(10):947-957 EGFR基因突变患者可用吉非替尼基因突变患者可用吉非替尼/厄洛替尼厄洛替尼 v EGFR基因突变，可预测吉非替尼一线用药的疗效基因突变，可预测吉非替尼一线用药的疗效 Gefitinib(n=132) Carboplatin/paclitaxel(n=129) P0.001 Gefitinib(n=91) Carboplatin/paclitaxel(n=85) P0.001 52% 吉非替尼组吉非替尼组(n=132) 卡铂组卡铂组=129) P0.001 吉非替尼组吉非替尼组(n=91) 卡铂组卡铂

14、组(n=85) P0.001 52% 27 KRAS突变 v 当当KRAS基因发生突变基因发生突变 后，其编码生成的蛋白后，其编码生成的蛋白 产物无需接受上游信号产物无需接受上游信号 蛋白的活化便始终处于蛋白的活化便始终处于 激活状态，从而启动下激活状态，从而启动下 游细胞信号转导途径，游细胞信号转导途径， 引起细胞增值。引起细胞增值。 v KRAS基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关基因突变与吉非替尼和厄洛替尼的疗效密切相关 Kras基因突变与EGFR-TKIs Gregory J.Riely L et al,Proc Am Thorac Soc Vol 6.p 201-205,200

15、9 研究表明，研究表明，Kras基因突变的非小细胞肺癌患者，使用基因突变的非小细胞肺癌患者，使用EGFR-TKIs 治疗的疗效不佳。治疗的疗效不佳。 KRAS基因突变患者不能使用吉非替尼/厄洛替尼 v 在新推出的在新推出的2010年第年第2版也指出版也指出KRAS基因突变状态是基因突变状态是 肺癌患者生存的预后指标之一，也是肺癌患者生存的预后指标之一，也是EGFR酪氨酸激酶抑酪氨酸激酶抑 制剂疗效的预测指标。制剂疗效的预测指标。 2009年NCCN非小细胞肺癌临床实践指 南指出：如患者明确存在KRAS突变， 应考虑厄洛替尼以外的治疗方法。 吉非替尼与厄洛替尼 疗效预测总结 吉非替尼/厄洛替尼检

16、测项目如下表： 药物药物项目名称项目名称基因型基因型预测内容预测内容指示关系指示关系送检标本送检标本 吉非替尼 厄洛替尼 EGFR多态性 (18、19、20、21号外显子) 不突变 疗效 不可用 组织 /穿刺样本 突变可用 KRAS多态性 (12、13、61号外显子) 不突变 疗效 可用 组织 /穿刺样本 突变不可用 铂类 ERCC1 mRNA表达检测 ERCC1表达水平与铂类药物的疗效呈负相关， ERCC1 mRNA表达水平低的非小细胞肺癌患者 在接受铂类与吉西他滨联合化疗方案或以铂类为 主的化疗后疗效更好，总生存期显著延长。 NCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南（2010）将 ERCC1 m

17、RNA表达水平作为预测铂类药物疗效 的生物标记物， ERCC1 mRNA呈高表达水平的 患者耐药，低表达水平者敏感。 Journal of Clinical Oncology, Vol 19, No 23 (December 1), 2001: pp 4298-4304 Shirota 等采用等采用RT-PC R 法检测了含奥沙利铂法检测了含奥沙利铂 方案化疗的晚期结直肠方案化疗的晚期结直肠 癌组织中癌组织中 ERCC1-mRNA 的表达，的表达， 发现：发现： 低表达患者的低表达患者的OS 为为10. 2个月，而高表达患者个月，而高表达患者O S 为为1.9个月个月( P 0 001) 。

18、一项基于表达水平设计给药方案的多中心随机期临床试验中受试者 （期NSCLC）被随机分为试验组和对照组，试验组ERCC1低表达患者给 予多西紫杉醇顺铂，高表达患者给予多西紫杉醇吉西他滨，对照组则全部给 予多西紫杉醇顺铂。结果试验组的反应率明显高于对照组；平均肿瘤无进展生 存期试验组高于对照组其中，低表达组为6.7月，高表达组为4.8月。 中位生存期低表达组为10.4月，高表达组为9.5月。年生存率 低表达组为，高表达组为。 ，（）： 5-FU/卡培他滨 MSI微卫星不稳定性检测 针对II 期和III期结肠癌患者进行的大样本随机临 床研究发现，MSI-H患者较MSS或MSI-L患者的 预后更好，但

19、MSI-H患者不能从氟尿嘧啶辅助治 疗中获益，而MSS和MSI-L患者可从氟尿嘧啶辅 助治疗中获益。 NCCN结直肠癌诊治指南2010年起推荐检测 MMR，并建议dMMR者不接受含氟尿嘧啶的辅助 化疗方案。 吉西他滨 RRM1 mRNA表达检测 临床研究发现，RRM1 mRNA表达水平与吉西他 滨的疗效呈负相关，在晚期非小细胞肺癌患者， 肿瘤组织中RRM1mRNA表达水平与中位数生存 期相关， RRM1低表达者的中位生存期显著延长 。 NCCN非小细胞肺癌的临床治疗指南（2011）将 RRM1 mRNA表达水平作为吉西他滨疗效预测的 生物标记物，RRM1 mRNA表达水平低的患者选 用吉西他滨

20、为主的化疗方案疗效较好。 蒽环类化疗药物 TOP2A基因异常检测 TOP2A基因异常的乳腺癌患者预后差，无复发生 存期缩短。蒽环类药物是乳腺癌等多种肿瘤常用 的化疗药物，TOP2A基因异常患者对含蒽环类药 物的治疗方案更为敏感。 TOP2A高表达患者使用依托泊苷效果较好，低表 达患者对依托泊苷耐药。 昨天和今天昨天和今天 一种模式用于所有一种模式用于所有 患者患者 部分患者无效部分患者无效 反复尝试，直至死亡反复尝试，直至死亡 明天和明天和后天后天 个体化治疗个体化治疗 最适合的初次化疗最适合的初次化疗 优化治疗方案优化治疗方案 提高反应率提高反应率 降低毒副降低毒副 展望展望 ？ 更多的生物标记物的发更多的生物标记物的发 现现 关关 注注 通过我们的共同努力，让肿通过我们的共同努力，让肿 瘤治疗更近一步！瘤治疗更近一步！ 引领精准医疗及个体化用药潮流先锋 感谢大家 美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加 药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42 个。 此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标 记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入 疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产