康复医疗交流课件：抑郁障碍研究及治疗最新进展

1、抑郁障碍研究及治疗最抑郁障碍研究及治疗最 新进展新进展 抑郁抑郁让灿烂的生命之花猝然凋落让灿烂的生命之花猝然凋落 “这种病往往袭击那些 最有抱负，最有创意， 工作最认真的人。” 美国心理 学家史培勒 抑郁影响每个人 20032003年世界精神卫生日（年世界精神卫生日（1010月月1010日）的主题是：日）的主题是： 精神健康从了解开始精神健康从了解开始抑郁影响每个人抑郁影响每个人 美国最近完成的全美流行病学调查：人群抑郁症美国最近完成的全美流行病学调查：人群抑郁症 的终生患病率为的终生患病率为16.2%16.2%，年患病率为，年患病率为6.6%6.6%（JAMA JAMA 20032003，2

2、89289：30953095） 抑郁障碍造成的社会疾病负担已居各类精神障碍抑郁障碍造成的社会疾病负担已居各类精神障碍 的首位的首位 抑郁障碍临床表现复杂多样抑郁障碍临床表现复杂多样 抑郁障碍是可防可治的疾病抑郁障碍是可防可治的疾病 抑抑 郁郁 消极意念消极意念 情绪低落情绪低落 自罪感自罪感/ 能力减退感能力减退感 睡眠改变睡眠改变 注意力不集中注意力不集中 体重变化体重变化 乏力乏力 坐立不定或坐立不定或 行动迟缓行动迟缓 兴趣缺失兴趣缺失 DSM-IV. Washington, DC: APA; 1994. 抑郁主要症状抑郁主要症状 重度抑郁症（重度抑郁症（MDD）可能包含了一组疾病，）可

3、能包含了一组疾病， 在病因学和病理学上均有异质性。在病因学和病理学上均有异质性。 根据症状群分析根据症状群分析MDD的关键症状包括：的关键症状包括： 1。抑郁情绪为。抑郁情绪为MDD的核心症状。的核心症状。 2。快感缺乏，兴趣丧失，反应性下降，亦为。快感缺乏，兴趣丧失，反应性下降，亦为MDD的核心症状。的核心症状。 3。学习和记忆力受损。学习和记忆力受损。 4。植物神经系统体征。植物神经系统体征。 5。生物节律受损。生物节律受损。 6。认知执行功能受损。认知执行功能受损。 7。精神运动性改变。精神运动性改变。 8。应激敏感性增强。应激敏感性增强。 重度抑郁症的可遗传的生物学标记重度抑郁症的可遗

4、传的生物学标记 1。快动眼睡眠。快动眼睡眠REM睡眠潜伏期缩短，睡眠潜伏期缩短，REM睡眠频率睡眠频率 增高。增高。 2。脑功能和结构异常。脑功能和结构异常。 3。5HT，NE，DA，HPA轴轴CRH功能失调。功能失调。 4。细胞内信号传递异常。细胞内信号传递异常。 综合医院的抑郁障碍综合医院的抑郁障碍 37.1%37.1%的抑郁障碍病人首诊于综合医院的内科或其的抑郁障碍病人首诊于综合医院的内科或其 它科。它科。 最多的躯体不适诉说依次为：胸闷最多的躯体不适诉说依次为：胸闷(58.1%)(58.1%)、心慌、心慌 (54.8%)(54.8%)、肢体乏力、肢体乏力(45.4%)(45.4%)、头

5、昏、头昏(38.7%)(38.7%)、尿频、尿频 (38.7%)(38.7%)、头痛、头痛(35.5%)(35.5%)、胸痛、胸痛(32.3%)(32.3%)。 易引起抑郁障碍的常见躯体疾病易引起抑郁障碍的常见躯体疾病 躯体疾病躯体疾病抑郁障碍抑郁障碍 发生率发生率 躯体疾病躯体疾病抑郁障碍抑郁障碍 发生率发生率 肾功能衰竭5%-22%产后哺乳期15%-25% 慢性疼痛12%-30%爱滋病（AIDS ） 20%-35% 糖尿病10%-20%肺气肿20%-40% 脑血管意外10%-25%阿尔茨海默病30%-35% 甲状腺功能异常10%-30%冠心病20%-60% 神经系统疾病中的抑郁障碍问题神经

6、系统疾病中的抑郁障碍问题 脑血管意外脑血管意外(CVA)15%-60% 右半球、额叶 癫痫癫痫15%-40% 额叶、自杀危险是普通热群的4-5倍 脑肿瘤脑肿瘤52%-78% 尤以额叶颞叶部位多见 脑外伤脑外伤18%-66% 帕金森病帕金森病20%-60% 多发性硬化多发性硬化6%-63%自杀危险是普通人群的14倍 调节单胺神经递质（如调节单胺神经递质（如5-5-HTHT、NENE、DADA等）水平及受等）水平及受 体功能体功能 能保护海马，并改善海马的功能能保护海马，并改善海马的功能, ,增加海马树突的增加海马树突的 数目和长度数目和长度, ,恢复神经可塑性（恢复神经可塑性（Neuroplas

7、ticity)Neuroplasticity) 能恢复抑郁症患者能恢复抑郁症患者HPAHPA轴的功能，轴的功能，调节对应激的神调节对应激的神 经内分泌反应经内分泌反应 抗抑郁药的作用机制抗抑郁药的作用机制 Schildkraut. Am J Psychiatry. 1965. 1960 s 抑郁障碍的发病机理-单胺假说 2020世纪世纪6060年代提出年代提出 抑郁是大脑单胺缺乏的结果抑郁是大脑单胺缺乏的结果 能增加单胺水平的药物具有抗抑郁特性能增加单胺水平的药物具有抗抑郁特性 在单胺假说的基础上，在单胺假说的基础上，2020世纪世纪8080年代产生了年代产生了 5-5-羟色胺再摄取抑制剂羟色

8、胺再摄取抑制剂(SSRIs).(SSRIs). 1980 s 单胺假说单胺假说 抗抑郁剂能很快提高单胺水平，而临床疗抗抑郁剂能很快提高单胺水平，而临床疗 效却通常在效却通常在10-1410-14天后才体现出来天后才体现出来 抑郁的病因学要比仅仅改变突触间隙的 单胺水平要更加复杂得多 单胺假说单胺假说 神经可塑性神经可塑性-Neuroplasticity 当今抑郁病理生理学研究的热点话题当今抑郁病理生理学研究的热点话题 是大脑应对周围环境的改变过程中保持适当应是大脑应对周围环境的改变过程中保持适当应 答状态的能力。答状态的能力。 Neuroplasticity is the ability of

9、 the brain to mount the appropriate adaptative response in the response to environmental changes. 2000 s 神经系统可神经系统可塑性是指各种因素和条件经塑性是指各种因素和条件经 过一定的时间过一定的时间作用作用后所引起的神经系统结构后所引起的神经系统结构 与功能的变化。与功能的变化。 成熟的神经系统具有：成熟的神经系统具有： 产生新的突起能力；产生新的突起能力； 形成新的突触联系的能力。形成新的突触联系的能力。 上述能力构成上述能力构成神经系统神经系统可可塑性的物质基础塑性的物质基础 神经系统

10、可神经系统可塑性的表现塑性的表现 一、结构的可一、结构的可塑性（树突长度分枝类型、棘密塑性（树突长度分枝类型、棘密 度、突触数目、突触大小、神经胶质度、突触数目、突触大小、神经胶质cellcell大小大小 、数量、脑代谢变化等）、数量、脑代谢变化等） 1 1、胎胚发育阶段神经网络形成；、胎胚发育阶段神经网络形成； 2 2、后天发育阶段功能依赖性神经环路的突触形成；、后天发育阶段功能依赖性神经环路的突触形成； 3 3、损伤与老化中神经元和突触结构的代偿性改变。、损伤与老化中神经元和突触结构的代偿性改变。 二、神经系统功能的可二、神经系统功能的可塑性塑性 长时程增强（长时程增强（long term

11、 potentiation LTPlong term potentiation LTP） 是一种突触部位传递效能增强现象。可能是学是一种突触部位传递效能增强现象。可能是学 习记忆的神经基础习记忆的神经基础。 Pr.Paul Greengard: : 20002000年诺贝尔医学奖获得者年诺贝尔医学奖获得者 正在研究正在研究: :达体朗改善海马神达体朗改善海马神 经可塑性的作用机理经可塑性的作用机理 20032003年年9 9月月ECNPECNP大会发表以上大会发表以上 研究前期结果，认为达体朗的研究前期结果，认为达体朗的 这一特点非常独特这一特点非常独特 抑郁症病理生理学新假说神经可塑性 目前

12、国际学术界研究的热点课题 神经可塑性的相关内容作神经可塑性的相关内容作 为国际学术会议的热点为国际学术会议的热点 2004年3月在北京召 开的CINP亚太会议 2004年6月在巴黎举 行的CINP国际大会 抑郁症神经可塑性障碍假说抑郁症神经可塑性障碍假说 慢性应激，抑郁慢性应激，抑郁 5-HT，谷氨酸，皮质激素，神谷氨酸，皮质激素，神 经营养因子，免疫因子经营养因子，免疫因子 树突萎缩，脑组织水分丢树突萎缩，脑组织水分丢 失，失， 脑室扩大，神经发生减少，神经元凋亡脑室扩大，神经发生减少，神经元凋亡 海马体积海马体积 缩小缩小 抗抑郁治疗抗抑郁治疗 海马体积恢复海马体积恢复 抑郁状态下脑结构与

13、功能改变抑郁状态下脑结构与功能改变 一、前额叶皮质：一、前额叶皮质：1、体积、体积； 2、神经元的大小与密度、神经元的大小与密度； 3、神经元介质密度、神经元介质密度； 4、脑血流及糖代谢变化。、脑血流及糖代谢变化。 二、杏仁核：二、杏仁核： 1、杏仁核体积、杏仁核体积或升高；或升高； 2、神经胶质密度、神经胶质密度； 3、脑血流及糖代谢变化。、脑血流及糖代谢变化。 三、海马三、海马 1、体积、体积； 2、神经元大小、神经元大小； 新生神经新生神经 细胞数目减少，原有神经细胞凋亡增加。细胞数目减少，原有神经细胞凋亡增加。 杏仁核杏仁核 Amygdala 海马海马 Hippocampus 前额叶

14、皮质前额叶皮质 Prefrontal cortex Ref:24th CINP, Paris/June.21-25/2004 抑郁状态下海马及相关结构抑郁状态下海马及相关结构 神经可塑性的改变神经可塑性的改变: : Frodl et al. Am J Psych. 2002; McKittrick et al. Synapse. 2000; Duman R. CNS Spectrum, 2002. 2000 s 抑郁 神经发生减少神经发生减少 神经细胞神经细胞 萎缩萎缩 海马体积减小海马体积减小 抑郁状态下脑部结构神经可塑性发生改变抑郁状态下脑部结构神经可塑性发生改变 a) dominant

15、monkeys b) subordinate monkeys Sapolsky 1992 大鼠海马神经原在为期3周的重复应激前 (A) 后 (B) 的变化 抑郁状态下的神经细胞萎缩 BA Watanabe et al Brain Res 1992;588:341-5 应激应激和抗抑郁药对海马神经元的作用和抗抑郁药对海马神经元的作用 Sheline YI et al. J Neurosci. 1999. 抑郁患者海马体积的减小抑郁患者海马体积的减小 R2 = 0.34 1600 2000 2400 2800 01000200030004000 抑郁时间，以天计算 左侧海马 体积 (mm3) 神经

16、发生减少 Taupin P, Gage FH. J of Neurosci Res. 2002; 69: 745-749. 抑郁症动物模型研究发现抑郁症动物模型研究发现 实验动物存在脑神经细胞增殖的不足实验动物存在脑神经细胞增殖的不足 海马体积缩小的主要原因海马体积缩小的主要原因 新生神经细胞数目减少新生神经细胞数目减少 原有神经细胞凋亡增加原有神经细胞凋亡增加 Magarinos et al. Eur J Pharmacol. 1999. 达体朗预防海马的细胞萎缩 * 0 400 800 1200 1600 对照 总树突长度 (m) * : p 0.05 未治疗 达体朗治疗 抑郁 顶树突的分

17、枝数 对照 20 15 10 5 0 应激应激 + 氟西汀 应激 + 达体朗 顶树突的长度顶树突的长度 m 应激应激应激应激 + 氟西汀氟西汀 对照对照l应激应激+ 达体朗达体朗 1500 1000 500 0 * * * * * P 0.05 * P 0.01 versus control 应激+达体朗 Watanabe Y, Gould EA, Daniel DC, et al. Eur J Pharmacol. 1992:157-162. 应激 Czh et al. PNAS. 2001. 达体朗逆转海马体积减小达体朗逆转海马体积减小 对照 (mm3) 0 10 20 30 40 50

18、* 左侧海马体积 * : p 0.05 未治疗 达体朗治疗 抑郁 Czh et al. PNAS. 2001. 达体朗恢复海马的神经发生达体朗恢复海马的神经发生 BrdU 阳性细胞数目 * 对照未治疗 达体朗治疗 0 1000 2000 3000 4000 5000 6000 * : p 0.05 抑郁 达体朗通过 预防神经细胞萎缩 逆转海马体积减小 恢复神经发生 恢复发生改变的神经可塑性 MADRS评分没有差异 达体朗-出色的抗抑郁疗效 n=381 Lo H, Saiz-Ruiz J, Costa e Silva JA, et al. J Affect Dis. 1999;56:109-11

19、8. 达体朗 氟西汀 MADRS评分 0 5 10 15 20 25 30 35 D0D end 32.131.9 15.715.8 为期六周的双盲研究为期六周的双盲研究 达体朗-出色的抗抑郁及抗焦虑疗效 n=327 Lepine JP, Altamura C, Ansseau M, et al. Hum Psychopharmacol. 2001;16:219-227. MADRS评分没有显著差异出色的抗抑郁疗效 HAM-A评分没有显著差异兼顾抗焦虑作用 0 5 10 15 20 25 30 35 D0D end 31.4 31.5 13.3 13.5 MADRS评分 帕罗西汀 达体朗 HA

20、M-A评分评分 0 5 10 15 20 25 D0D end 24.1 24.5 11,6 11,8 为期六周的双盲研究为期六周的双盲研究 达体朗-出色的抗抑郁疗效 Szdczky E, Fredi J. Neuropsychopharmacologia Hungarica. 2000;II/4:171-177. 入组时，超过入组时，超过50%的患者是住院病人（即相对较重的病人）的患者是住院病人（即相对较重的病人） n=207 0 5 10 15 20 25 30 35 D0D end 舍曲林 达体朗 MADRS总分总分 33.3 34 14.6 14.5 MADRS评分没有差异 为期六周的

21、双盲研究为期六周的双盲研究 噻奈普汀与氟西汀治疗抑郁症 疗效与安全性的多中心研究 2004年6月中华神经科杂志第37卷第3期 第243-246页 周东丰、孙学礼等，噻奈普汀与氟西汀治疗抑郁症疗效与安全性的多中心开放研究。中华神经科杂志，2004;37(3):243-246 达体朗 -国内最新研究：抗抑郁疗效优于氟西汀 周东丰、孙学礼等，噻奈普汀与氟西汀治疗抑郁症疗效与安全性的多中心开放研究。中华神经科杂志，2004;37(3):243-246 26.7 17.8 11.3 7.2 25.6 18.8 13.4 10.0 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 第0周第

22、二周第四周第六周 达体朗 (n=144) 氟西汀 (n=120) HAMD 评分 P0.01 P0.001 P0.001 最新研究 达体朗 -国内最新研究：具备出色的抗焦虑作用 周东丰、孙学礼等，噻奈普汀与氟西汀治疗抑郁症疗效与安全性的多中心开放研究。中华神经科杂志，2004;37(3):243-246 21.6 13.8 8.6 5.9 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 第0周第二周第四周第六周 达体朗 (n=144) HAM-A 评分 P0.01 最新研究 达体朗-抗抑郁兼顾抗焦虑作用 与苯二氮卓类药物的抗焦虑作用相当 HARS总分 准备接受治疗人群(n=150) 达

23、体朗 阿普唑仑 N=152 天 MADRSMADRS总分总分 治疗前治疗前治疗治疗1515天天一个月一个月六个月六个月三个月三个月 平均年龄 79岁 米安舍林米安舍林 达体朗达体朗 时间时间 达体朗-有效治疗老年期抑郁 达体朗 -改善与抑郁/焦虑相关的躯体症状 H.Loo et al., British J. of Psychiatry,1992;160(suppl 15):61-65 CHESS 84 评分 0.0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0 7.0 8.0 睡眠障碍 记忆力和注意力障碍 心肺功能主诉 肌肉疼痛 胃肠道主诉 口干 神经功能异常 恶心呕吐 治疗前 治疗1个月

24、 治疗6个月 n=473 达体朗 37.5mg/日 * * * * * * * * * * * * * * P0.01 * P0.05 达体朗有效治疗酒瘾性抑郁 n=133 53% 酒精依赖 47%酒精滥用 Loo H, Malka R, Defrance R et al. Tianeptine and amitriptyline. Neuropsychobiology. 1988; 19:79-85 达体朗达体朗 n=162n=162帕罗西汀帕罗西汀n=165n=165 口干口干 头痛头痛 头晕头晕 恶心恶心 0.6% 6.0% 1% 7.0% 3.0% 8.0% 5.0% 15.0% 2。

25、 Lepine JP, Altamura C, Ansseau M, et al. Hum Psychopharmacol. 2001;16:219-227. 达体朗 - 更高的安全性和依从性 P=0.02 达体朗达体朗 n= 87 氟西汀氟西汀n = 91 不良反应总计不良反应总计* 3 %10 % * P=0.03 1。 Faltus F, Novotny V, et al: Tianeptine for the treatment of major depressive episode: a double blind study v/s fluoxetine, Eur. Psych,20

26、00;15(suppl 2):419s Chapuy P, Cuny G, Delomier Y, et al. Presse Med. 1991;20:1844- 1852. 没有显著的心电图改变没有显著的心电图改变 没有显著的血压改变没有显著的血压改变 没有显著的体重改变没有显著的体重改变 NSNS NSNS NSNS 心电图心电图 血压血压 (mm Hg) 体重体重 (kg) 140 110 80 70 60 50 M0M6M12 N=140 同样适用于伴发心功能不全， 高血压等躯体疾病的抑郁患者 达体朗达体朗 -国内最新研究：国内最新研究： 不良反应发生率明显低于氟西汀不良反应发生率明显低于氟西汀 周东丰、孙学礼等，噻奈普汀与氟西汀治疗抑郁症疗效与安全性的多中心开放研究。中华神经科杂志，2004;37(3):243-246 13.9 11.1 4.9 8.3 7.6 2.1 0.7 0.0 24.4 25.8 23.3 19.2 18.3 9.2 5.0 4.2 0.0 5.0 10.0 15.0 20.0 25.0 30.0 口干 失眠 食欲减退 恶心呕吐 便秘 兴奋激越 体重减少 静坐不能 达体朗 (n=144) 氟西