从病机制谈PD神经保护策略课件

1、从发病机制谈PD神经保护策略1 从发病机制谈从发病机制谈PD神经保护策略神经保护策略 从发病机制谈PD神经保护策略2 内内 容容 从发病机制谈PD神经保护策略3 PD的病因和发病机制的病因和发病机制 Hindle JV. Age and Ageing 2010;39:156-161 从发病机制谈PD神经保护策略4 帕金森病的病理改变帕金森病的病理改变 中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失、黑质色素变淡；黑质神经元减少中脑黑质致密部、蓝斑神经元色素脱失、黑质色素变淡；黑质神经元减少50%50%时产生临床表现；时产生临床表现； 嗜伊红包涵体嗜伊红包涵体路易小体路易小体 (主要成分为主要成分为-突触核

2、蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等突触核蛋白、泛素、蛋白酶体成分、热休克蛋白等)；常；常 分布于分布于黑质和蓝斑区黑质和蓝斑区，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处，此外还可见于基底节、皮质、脑干、脊髓甚至交感神经节、心神经丛等处 胶质细胞增生胶质细胞增生 从发病机制谈PD神经保护策略5 前运动障碍期：前运动障碍期： 运动障碍期：运动障碍期： 运动精神障碍期：运动精神障碍期： Braak病理分期及与临床症状关系病理分期及与临床症状关系 NEUROLOGY 2007;68:948952 从发病机制谈PD神经保护策略6 内内 容容 从发病机制谈PD神经保护策略7 引

3、发的思考引发的思考-更有效的更有效的PD治疗药物治疗药物 兼 顾 从发病机制谈PD神经保护策略8 兼顾症状及神经保护治疗，兼顾症状及神经保护治疗， 更有效延缓更有效延缓PD进展进展 时间时间 功能功能 阻止阻止/减缓进展减缓进展 修复修复/再生再生 缓解症状缓解症状 疾病进展疾病进展 从发病机制谈PD神经保护策略9 权威指南：权威指南：PD治疗推荐治疗推荐 中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组 Chin J Neurol 2009(42): 352-355 从发病机制谈PD神经保护策略10 什么是神经保护？什么是神经保护？ 可以延缓、预防、阻断神经元丢失或功能障 碍，达到改善病人功能和

4、生活质量的药物 可以明确地干预神经变性疾病的发生机制或 病理过程 阻断神经元死亡，从而延缓、修饰或阻止疾 病的进展 从发病机制谈PD神经保护策略11 谁适合神经保护性治疗？谁适合神经保护性治疗？ 高危人群高危人群 （或临床前病人）（或临床前病人） 可疑患者可疑患者 早期尚未治疗的患者早期尚未治疗的患者 接受抗接受抗PD药物治疗的患者药物治疗的患者 从发病机制谈PD神经保护策略12 内内 容容 从发病机制谈PD神经保护策略13 u抗胆碱能药抗胆碱能药 uDRDR激动剂激动剂 u金刚烷胺金刚烷胺 uMAO-BMAO-B抑制剂抑制剂 u复方左旋多巴复方左旋多巴 uCOMTCOMT抑制剂抑制剂 多巴胺

5、代谢及药物治疗多巴胺代谢及药物治疗 左旋左旋 多巴多巴 左旋多巴左旋多巴 DDC 多巴胺多巴胺 SV MAO-A 金刚烷胺金刚烷胺 DAT DR 多巴胺多巴胺 COMT MAO-B MAO-B抑制剂抑制剂 部分部分COMT抑制剂抑制剂 DR激动剂激动剂 高香草酸高香草酸 （HAT） D2 D1 COMT DDC 多巴胺多巴胺 3-0-MD COMT抑制剂抑制剂 复方左旋多巴复方左旋多巴 血脑屏障 Moussa BH Youdium and Peter FR.Neurology 2004; 63(s2):S32-35 从发病机制谈PD神经保护策略14 14 Olanow CW, et al. A

6、nn Neurol 2008;64(suppl):S101-110 包括：MAO-B抑制剂、辅酶Q10、受体激动剂和左旋多巴。 临床具有保护性疗效的药物临床具有保护性疗效的药物 从发病机制谈PD神经保护策略15 司来吉兰的多重神经保护机制司来吉兰的多重神经保护机制 Olanow CW, et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. Takahata K, et. J Neural Transm,2006;113(2):151-8 Ebadi M, et al. J Neurosci Res,2002;67(3):285-9 Mytilineou C,

7、et al.J Neurochem,1997;68(1):33-9 Braga CA, et al.J Mol Biol,2011;405(1):254-73 Magyar K, et al. Neurotoxicology,2004;25:233-42 Goverdhan P, et al. Int J Alzheimers Dis,2012; 974013 从发病机制谈PD神经保护策略16 K Takahata et al J Neural Transm(2006)113: 151-158 司来吉兰的抗氧化作用司来吉兰的抗氧化作用 25周小鼠，用司来吉兰或生理盐水周小鼠，用司来吉兰或生理盐

8、水2 mg/kg皮下注射皮下注射3周。观察司来吉兰对过氧化氢酶周。观察司来吉兰对过氧化氢酶 （CAT）和）和SOD2活性的影响。活性的影响。 纹状体氧化氢酶CAT和SOD2活性显著高于对照组，表明司来吉兰的 抗氧化作用显著 *P0.05*P0.05 从发病机制谈PD神经保护策略17 Kalman M,et al. Neuro Toxicology 2004；25：233-242 凋亡指数=凋亡细胞占对照组细胞数的百分比；D：司来吉兰 低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用低浓度司来吉兰具有抗凋亡作用 A2058A2058人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不同浓度的人黑色素瘤细胞，去血清诱导凋亡，加入不

9、同浓度的selsel，观察，观察selsel对凋亡的影响对凋亡的影响 Mol/L 从发病机制谈PD神经保护策略18 司来吉兰延迟司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段聚集成核阶段 A30P(140M) 37孵育，搅拌（孵育，搅拌（185rpm），予以如上四种处理，），予以如上四种处理，用硫磺素染色研究蛋用硫磺素染色研究蛋 白聚集情况。白聚集情况。司来吉兰延迟司来吉兰延迟-syn聚集成核阶段聚集成核阶段 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. 5%seeds（小纤维片段） 无sel 200 M sel+5%seeds （小纤维片段） 200 M sel 司来吉兰（

10、200M)抑制syn的聚集，并且推迟成核阶段至第5天 从发病机制谈PD神经保护策略19 司来吉兰降低凝集蛋白毒性司来吉兰降低凝集蛋白毒性 E14小鼠中脑神经细胞培养液中加小鼠中脑神经细胞培养液中加10M凝集蛋白，不加（左侧）或加（右侧）凝集蛋白，不加（左侧）或加（右侧）200 M司来吉兰司来吉兰 绿-抗微管蛋白III抗体；红：突触素抗体；蓝：DAPI染色 Braga C.A, et al. JMB 2011;405:254-73. 从发病机制谈PD神经保护策略20 司来吉兰显著增加神经突长度司来吉兰显著增加神经突长度 E14 Wister 小鼠中脑原代神经元，用不同浓度的司来吉兰和小鼠中脑原代

11、神经元，用不同浓度的司来吉兰和BDNF处理，观察对神经处理，观察对神经 突总长度和平均长度的影响突总长度和平均长度的影响 Kontkanen O, et al. Brain Res. 1999;829(1-2):190-2. 司来吉兰显著增加神经突总长度和平均长度 *P0.01,$P0.05 vs.对照；#P0.01vs.BDNF 神经突总长度神经突总长度/ （对照组的百分比，（对照组的百分比，%） 神经突平均长度神经突平均长度/ （对照组的百分比，（对照组的百分比，%） 从发病机制谈PD神经保护策略21 司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性司来吉兰抑制毒性物质的神经毒性 毒性物质毒性物质神经元选择

12、性神经元选择性 MPTP多巴胺能 6-OHDA多巴胺能 -咔啉多巴胺能 DSP-4肾上腺素能 5,6-二羟色胺血清素能 AF64A拟胆碱能 司来吉兰预先给药：司来吉兰预先给药： 保护保护多多巴胺能神经元巴胺能神经元免受免受MPTP，6-OHDA或或-咔啉咔啉毒性；毒性； 保护保护肾上腺素能神经元肾上腺素能神经元免受免受DSP-4毒性；毒性； 保护保护血清素能神经元血清素能神经元免受免受5,6-二羟色胺毒性；二羟色胺毒性； 保护保护拟胆碱能神经元拟胆碱能神经元免受免受AF64A毒性。毒性。 Ebadi M, et al. J Neurosci Res 2002 ;67(3):285-9. 从发病

13、机制谈PD神经保护策略22 A AB B C C Goverdhan P et al. Int J Alzheimers Dis. 2012;2012:974013. Epub 2012 Mar 22 雄性Swiss小鼠，20-25g，分别予以： 赋形剂（图A，对照组) 东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图B，疾病组） Sel (0.49mg/kg) p.o. +东莨菪碱(1.4 mg/kg) i.p.（图C，sel组） 连续9天。 司来吉兰减少神经细胞变性司来吉兰减少神经细胞变性 组织病理结果显示：疾病组变性细胞显著多于其他组， 司来吉兰组接近正常对照组 从发病机制谈PD神经保护策略

14、23 联用，减少路易小体形成，联用，减少路易小体形成， 延缓黑质神经元死亡延缓黑质神经元死亡 选取脑库中原发性晚期选取脑库中原发性晚期PD患者右侧中脑患者右侧中脑（上丘脑和红核水平上丘脑和红核水平）病理切片，分为左旋多巴病理切片，分为左旋多巴 组和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间及组和左旋多巴联合司来吉兰组，两组在年龄、病程、左旋多巴治疗时间及末末次次CURS评分评分 无显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中路易小体数的差异。无显著差异；比较两组间黑质内侧区神经元数和单个神经元中路易小体数的差异。 司来吉兰联合左旋多巴可减少路易小体形成，延缓黑质神经元死

15、亡。 Rinne JO, et al. Neurology 1991;41(6):859-61. 从发病机制谈PD神经保护策略24 诊断后即用，延迟左旋多巴治疗诊断后即用，延迟左旋多巴治疗 咪多吡组需加用左旋多巴中位时间为12.7个月（对照组为8.6个月） Plhagen S,et al. Neurology. 1998 Aug;51(2):520-5 随机、双盲、安慰剂对照研究随机、双盲、安慰剂对照研究 入组157例新诊断帕金森患者，随机给予咪多吡10mg/d或安慰剂单药治疗，随后在治疗过 程中按临床需要加用左旋多巴，直至患者需要加入其他抗帕金森药物治疗。比较两组累积 不加药的比率。 8.6

16、12.7 从发病机制谈PD神经保护策略25 诊断后即用诊断后即用 ，左旋多巴剂用量显著减少，左旋多巴剂用量显著减少 随机、双盲、安慰剂平行对照研究随机、双盲、安慰剂平行对照研究 入选入选52例例PD患者，随机给予咪多吡患者，随机给予咪多吡10mg/d，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程，或安慰剂治疗，两组均在随后治疗过程 中按临床需要加用左旋多巴中按临床需要加用左旋多巴。 Myllyl VV, et al. Acta Neurol Scand. 1997;95(4):211-8 1mg 咪多吡 =10mg 左旋多巴 从发病机制谈PD神经保护策略26 早加用咪多吡早加用咪多吡 ，H-Y分级进展更

17、慢分级进展更慢 开放性、对照研究开放性、对照研究 入组入组691例左旋多巴治疗例左旋多巴治疗PD患者，治疗组在患者，治疗组在5年加用司来吉兰平均年加用司来吉兰平均5.29mg/d，对照组，对照组 在在10年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。年后加用，比较早期加用司来吉兰和延迟用药组间疗效的差异。 Mizuno Y et al. Clin Neuropharm.2010;33(1):1-4. 从发病机制谈PD神经保护策略27 用药用药超超3年，显著降低年，显著降低H17(3):194-7. 从发病机制谈PD神经保护策略28 多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂 动物实验发现受体激

18、动剂可能有神经保护作用动物实验发现受体激动剂可能有神经保护作用: 通过通过PI3K/AKT通道，阻止细胞凋亡通道，阻止细胞凋亡1 减轻氧化应激的毒性减轻氧化应激的毒性2 1.Iisa M, et al. Brain Res1999;838:51-59 2.Parkinson Study Group.JAMA 2000;284:19311938. 从发病机制谈PD神经保护策略29 29 CALM-PD 研究研究 多中心的随机、双盲、对照研究，分为多中心的随机、双盲、对照研究，分为Pramipexole, 0.5 mg tid（N=151)和和 Carbidopa/L-Dopa, 25/100 m

19、g tid组组(N=150),从第从第11周开始至周开始至23.5个月，对出现功能个月，对出现功能 障碍或者功能障碍不能控制的患者添加障碍或者功能障碍不能控制的患者添加L-Dopa，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。，比较两种治疗疗效和运动并发症发生。 Parkinson Study Group.JAMA 2000;18;284(15):1931-8. UPDRS评分和生活质量评分，L-Dopa明显优于Pramipexole 生活质量评分生活质量评分UPDRS评分评分 Pramipexole L-Dopa P0.001 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 平均平均 0204

20、06080100 周周 Pramipexole L-Dopa 2 1 0 -1 自基线的平均变化自基线的平均变化 10265278102 周周 P=0.006 从发病机制谈PD神经保护策略30 30 Parkinson Study Group.JAMA 2000；18;284(15):1931-8. CALM-PD 研究研究-运动并发症运动并发症 L-Dopa组发生运动并发症的患者比例均高于Pramipexole组 发生首次运动并发症的患发生首次运动并发症的患 者比例（者比例（%） 发生发生“开开-关关”现象的患者现象的患者 比例（比例（%） 发生异动症的患者比例发生异动症的患者比例 （%）

21、HR:0.45 (0.30-0.66) P0.001 HR: 0.57 (0.37-0.88) P=0.01 HR: 0.33 (0.18-0.60) P0.001 从发病机制谈PD神经保护策略31 31 L-dopa治疗组临床症状改治疗组临床症状改 善效果更好；善效果更好； 运动并发症受体激动剂比运动并发症受体激动剂比 L-dopa低；低； DAT结果减少比结果减少比L-dopa小。小。 无空白对照组，很难确认无空白对照组，很难确认 是较大的差距是由于是较大的差距是由于L- dopa的毒性作用还是的毒性作用还是 Pramipexole的保护作用？的保护作用？ Parkinson Study

22、Group. JAMA 2000；18;284(15):1931-8. CALM-PD 研究研究 -CIT吸收减少改变的百分率（%） 从发病机制谈PD神经保护策略32 32 Olanow CW et al. Neurology. 2009;72(Suppl 4):S1-S136. L-dopa转化成多巴胺过程中产生转化成多巴胺过程中产生 过氧化物和氧自由基过氧化物和氧自由基 L-dopa对多巴能神经元具有细胞毒性，尤其是高剂量的L-dopa 从发病机制谈PD神经保护策略33 ELLDOPA STUDY-UPDRS 随机双盲安慰剂对照研究，随机双盲安慰剂对照研究，361位早期位早期PD患者，分别

23、予以复方左旋多巴，其中左旋多患者，分别予以复方左旋多巴，其中左旋多 巴的日剂量分别为巴的日剂量分别为150mg，300mg和和600mg干预干预40w，之后，之后2w的洗脱期。的洗脱期。 33 Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 左旋多巴对UPDRS具有长期改善效应，且能持续2w的时间 7.87.8 1.91.9 -1.4-1.4 基线基线周周停用研究药物停用研究药物 总分的变化（单位）总分的变化（单位） 从发病机制谈PD神经保护策略34 34 l使用使用L-dopaL-dopa，DATDAT结结 合减少合减少 lL-dopaL-dopa是否干扰是否干扰DATDAT 的结合，具有神经保的结合，具有神经保 护还是神经细胞毒性护还是神经细胞毒性 结论尚难确定。结论尚难确定。 Fahn S, et al. N Engl J Med 2004; 351:2498-2508 ELLD